УДК 616-053.32

Е.В. ВОЛЯНЮК¹, А.И. САФИНА¹, Х.М. ВАХИТОВ², А.М. ЗАКИРОВА², Ф.Ф. РИЗВАНОВА³, Е.В. ЯЗДАНИ¹, Э.Л. РАШИТОВА⁴

 ¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

³Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

⁴Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачёва, г. Москва

Контактная информация:

Закирова Альфия Мидхатовна — к.м.н., доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7 (843) 236-06-52, e-mail: azakirova@gmail.com

 Цель исследования — на основе изучения показателей кислородного метаболизма нейтрофилов и эндотоксинемии оценить тяжесть течения неонатальной адаптации поздних недоношенных детей для оптимизации тактики ведения пациентов.

Материал и методы. Обследованы 108 новорожденных детей гестационного возраста 34 0/0–36 0/7, в том числе 72 ребенка с тяжелым течением адаптации (основная группа) и 36 младенцев со среднетяжелым течением адаптации (группа сравнения). В контрольную группу включены 23 условно здоровых доношенных ребенка, рожденных на 39 0/0–41 0/7 неделе гестации. Реактивность антиэндотоксинового иммунитета оценивали методом иммуноферментного анализа по концентрации антител к антигенам гликолипида. Кислородный метаболизм нейтрофилов регистрировали методом люминолзависимой хемилюминесценции в спонтанном и индуцированном вариантах. Статистическая обработка проведена с использованием программы IBM SPSS Statistics-23.

Результаты. Установлено, что концентрация антител к антигенам грамотрицательных бактерий при тяжелом течении адаптации младенцев снижается не только по отношению к группе контроля (p < 0,001), но и к группе сравнения (р < 0,01). При тяжелом течении адаптационного процесса перестраивается метаболический профиль фагоцитов, генерация активных форм кислорода протекает замедленно, что снижает их биоцидный потенциал и усиливает колонизацию грамотрицательной флоры в кишечнике (источника липополисахаридов) и поступление в кровоток повышенной концентрации эндотоксина. Установлен факт положительной корреляции между показателями спонтанной хемилюминесценции с концентрацией антигликолипидных антител (р = +0,43, р < 0,01), что является отражением бактериальной эндогенной стимуляции нейтрофилов в условиях дисбиотических сдвигов в микробиоме кишечника. Анализ показал наличие отрицательной ассоциации максимальной степени между показателями индуцированной хемилюминисценции и антиэндотоксинового иммунитета (р = –0,77, р < 0,001).

Выводы. Интегральная оценка специфического и фагоцитарного звеньев иммунитета отражает состояние адаптационного фона новорожденных 34 0/0–36 0/7 недель гестации, характер течения неонатального периода и расширяет диагностические возможности в оптимизации тактики ведения поздних недоношенных детей.

Ключевые слова: поздние недоношенные дети, специфический антиэндотоксиновый иммунитет, кислородный метаболизм нейтрофилов, адаптация

 

 E.V. VOLYANYUK¹, A.I. SAFINA¹, KH.M. VAKHITOV², A.M. ZAKIROVA², F.F. RIZVANOVA³, E.V. YAZDANI¹, E.L. RASHITOVA⁴

 ¹Kazan State Medical Academy — branch of the Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Kazan

²Kazan State Medical University, Kazan

³Institute of Fundamental Medicine and Biology, Kazan (Volga Region) Federal University, Kazan

⁴National Medical Research Center for Pediatric Hematology, Oncology and Immunology named after Dmitry Rogachev, Moscow

 Neutrophil oxygen metabolism and endotoxinemia indices as universal markers of the adaptation background of late premature infants in the neonatal period

 Contact details:

Zakirova A.M. — PhD (Medicine), Associate Professor, Department of Propaedeutics of Childhood Diseases and Faculty Pediatrics

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 236-06-52, e-mail: azakirova@gmail.com

The purpose — based on the indicators of neutrophil oxygen metabolism and endotoxinemia, to assess the severity of neonatal adaptation in late premature infants in order to optimize patient management tactics.

Material and methods. A total of 108 newborn infants between 34 0/0 and 36 0/7 gestational ages were examined, including 72 infants with severe adaptation (the study group) and 36 infants with moderate adaptation (the comparison group). The control group included 23 generally healthy full-term infants born between 39 0/0 and 41 0/7 weeks of gestation. Anti-endotoxin immune reactivity was assessed using enzyme-linked immunosorbent assay to measure antibody concentrations to glycolipid antigens. Neutrophil oxygen metabolism was measured using luminol-dependent chemiluminescence in both spontaneous and induced modes. Statistical analysis was performed using IBM SPSS Statistics-23.

Results. We found that the concentration of antibodies to gram-negative bacterial antigens in infants with severe adaptation decreased not only relative to the control group (p < 0.001) but also relative to the comparison group (p < 0.01). In cases of severe adaptation, the metabolic profile of phagocytes is disrupted, and active forms of the process occur slowly, which reduces their biocidal generating potential and leads to colonization of gram-negative flora in the intestine (a source of lipopolysaccharides) and the entry of increased concentrations of endotoxin into the bloodstream. A positive correlation was established between spontaneous chemiluminescence indices and the concentration of antiglycolipid antibodies (p = +0.43, p < 0.01), which reflects bacterial endogenous stimulation of neutrophils under dysbiotic shifts in the intestinal microbiome. The analysis showed a maximal negative association between the indicators of induced chemiluminescence and antiendotoxin immunity (p = –0.77, p < 0.001).

Conclusion. An integrated assessment of the specific and phagocytic immunity links reflects the state of the adaptation background of newborns 34 0/0–36 0/7 weeks of gestation, the nature of the course of the neonatal period and expands diagnostic capabilities in optimizing the tactics of managing late premature infants.

Key words: late premature infants, specific antiendotoxin immunity, neutrophil oxygen metabolism, adaptation

 

 В условиях нарастающего экологического неблагополучия внешней среды, меняющегося воздействия комплекса биологических, социальных и психологических факторов на человека снижается резистентность организма, расширяется спектр заболеваний, возрастает роль грамотрицательных патогенов и смешанной микробиоты [1, 2]. С высокой социально-экономической значимостью особую обеспокоенность специалистов здравоохранения вызывает снижение резервов здоровья женщин репродуктивного возраста, возрастание числа преждевременно рожденных детей, подавляющее число среди которых составляют новорожденные 34 0/0–36 0/7 недель гестации (поздние недоношенные дети — ПНД) [3–5]. Несмотря на кажущуюся зрелость, высокие массо-ростовые показатели, эта группа детей подвержена высокому риску заболеваний, инвалидизации и смертности по сравнению с доношенными новорожденными, в связи с этим они заслуживают пристального внимания неонатологов и педиатров [6–8]. Осложненное течение беременности, снижение адаптационных механизмов защиты беременной, накопление токсических продуктов индуцируют патологическое воздействие как на организм матери, так и на организм плода, оказывающее негативное влияние на адаптационный фон ребенка, нередко пролонгированного характера. В этом плане заслуживает внимание публикация ряда исследователей по возрастным группам ребенка от периода новорожденности до позднего среднего возраста и взрослого населения. Они содержат важные эпидемиологические доказательства того, что события раннего детства прогрессируют, создают высокий риск заболеваний во взрослом возрасте, имеют их непосредственную связь [9–11]. В связи с изложенным представляет актуальность исследование процессов, сопровождающих адаптацию к внеутробной жизни недоношенного ребенка в неонатальной периоде. Одно из центральных мест в подобных исследованиях отводится изучению наиболее древнего с эволюционной точки зрения механизма защиты — фагоцитарной резистентности. В условиях дефицита естественного адаптивного иммунитета вопрос о клинико-диагностической значимости функционально-метаболического резерва нейтрофильных гранулоцитов (НГ) в адаптационном фоне новорожденных стабильно занимает одно из ведущих мест в регуляции гомеостаза. Универсальным маркером состояния адаптационного фона организма новорожденного являются исследования кислородного метаболизма гранулоцитов в адаптации младенца [12, 13]. Эффективность реактивности метаболической функции их во многом определяет стабильность иммунного гомеостаза [14, 15]. Для преждевременно рожденных детей характерен дисбаланс процессов колонизации кишечного микробиома кишечного, возрастающая роль грамотрицательной флоры, продуцирующей липополисахарид (ЛПС). Являясь биологически активным соединением, эндотоксин (Э), поступая в кровоток, вызывает ряд иммунологических реакций в организме и индуцирует многие патологические процессы, что негативно отражается на клиническом состоянии человека [16–18]. Нейтрофилы, взаимодействуя с антигенами микробиома кишечника, обеспечивают элиминацию и утилизизацию токсических продуктов из организма ребенка, реализуя биоцидный потенциал, что определяет клиническое состояние и степень тяжести течения неонатальной адаптации. Регистрация функционального состояния и соотношение двух факторов адаптационного фона новорожденных детей, с одной стороны, кислородного метаболизма, естественной антиэндотоксиновой защиты — с другой, может во многом определить тяжесть состояния младенца. С этих позиций интегрированный подход представляется актуальным в клинической практике неонатолога.

Цель исследования — на основе изучения показателей кислородного метаболизма нейтрофилов и эндотоксинемии оценить тяжесть течения неонатальной адаптации поздних недоношенных детей для оптимизации тактики ведения пациентов.

Материал и методы

Исследования были проведены на базе специализированного отделения патологии новорожденных ГДБ № 1 г. Казани. Под наблюдением находились 108 новорожденных детей гестационного возраста 34 0/0–36 0/7 недель. В контрольную группу включены 23 условно здоровых доношенных младенцев, рожденных на сроке 39 0/0–41 0/7 гестации. Клиническая характеристика поздних недоношенных детей (ПНД) основывалась на анамнестических данных, объективном осмотре, результатах лабораторных и инструментальных исследований.

Критерии включения пациентов:

1. Срок гестации 34 0/0–36 0/7 недель.
2. Подписанное законными представителями пациентов добровольное информированное согласие.
3. Допустимое проводимое лечение: лекарственные средства, применяемые для коррекции патологических синдромов.

Критерии исключения:

• Гестационный возраст 32 0/7–33 0/7 (умеренно недоношенные).

Специальные методы исследования включали: определение кислородного метаболизма НГ, маркеров эндотоксинемии.

Показатели кислородного метаболизма НГ изучали методом люминолзависимой хемилюминесценции (ЛЗХЛ) в спонтанном (сЛЗХЛ) и индуцированном (иЛЗХЛ) вариантах. Функциональное зондирование клеток проводили с использованием двух стимуляторов — опсонизированного зимозана (Σ) и пептидогликана S. aureus штамма Cowan. Подобный подход к биоактивности фагоцитов позволял судить о показателях опсонических факторов в сыворотке крови с учетом того, что зимозан был использован в опсонизированном виде, тогда как реакция иЛЗХЛ при стимуляции S. aureus требует реализации непременного участия опсонинов сыворотки крови и указывает на их дефицит. Регистрацию проводили по количеству импульсов на изолинии без стимулятора (сЛЗХЛ) и на высоте пика со стимулятором за одну минуту. Для унификации показателей иЛЗХЛ осуществляли пересчет на 1000 нейтрофилов. Результаты выражали в импульсах-минута (имп/мин).

Напряженность гуморального антиэндотоксинового иммунитета определяли методом иммуноферментного анализа. Исследовали концентрацию антибактериальных антител к гликолипиду (ГЛП), являющемуся структурной единицей эндотоксина (Re-мутанта Salmonella Minnesota), который определяет весь спектр общих биологических свойств Э. Кроме того, исследовали концентрацию антител к ЛПС E. colli 014 к антигенам S. aureus, C. albicans. Результаты выражали в микрограммах белка антител на миллилитр сыворотки крови (мкг/мл). С учетом полученной информации были сформированы 2 группы детей: основная группа — 72 новорожденных с тяжелым течением адаптационного периода, группа сравнения — 36 пациентов со среднетяжелым течением. В контрольную группу вошли 23 условно-здоровых доношенных младенца 39 0/0–41 0/7 недели гестации.

Статистическая обработка полученных результатов исследования проводилась с использованием программы IBM SPSS Statistics 23 при распределении данных по средним арифметическим величинам, средним квадратическим отклонениям — M(SD). Достоверность различий независимых величин рассчитывали по критерию Стъюдента. Различия считались статистически достоверными при p < 0,05. Количественную оценку линейной связи между двумя величинами определяли с использованием ранговой корреляции Спирмена (r_s). Исследования были выполнены с добровольного информированного согласия родителей новорожденного пациента в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения медицинских научных исследований с участием человека» и одобрены Локальным этическим комитетом ФГБУ ВО Казанского ГМУ МЗ РФ.

Результаты

Анализ индивидуальных карт пациентов показал, что все они имели неблагоприятное течение антенатального периода. Наиболее частыми осложнениями беременности матери были: преждевременная отслойка плаценты и угроза прерывания (51,8%), спонтанные роды (31,4%), преэклампсия (18,5%) и ряд других. Осложненное течение беременности и родов индуцировали патологические сдвиги в адаптационном фоне новорожденных и стрессовую реакцию клинического течения неонатальной адаптации. У ПНД наиболее часто диагностировали следующие патологические синдромы: респираторный (48,1%), неврологической дисфункции (35,1%), моторной дисфункции кишечного тракта (31,5%), гипербилирубинемии (49,1%).

Исследования метаболической функции нейтрофилов ПНД выявили значительные и достоверные изменения профиля их реактивности по отношению к контрольной группе. Анализ показателей сЛЗХЛ установил существенные повышения их у всех пациентов (табл. 1).

Таблица 1. Показатели сЛЗХЛ в группах обследованных

Table 1. Indices of spontaneous luminol-dependent chemiluminescence in the studied groups

	Основная группа, n = 72, M(SD)	Группа сравнения, n = 36, M(SD)	Группа контроля, n = 23, M(SD)
сЛЗХЛ, имп/мин	***1315,14 ± 49,7	**1294,21 ± 48,2	625,27 ± 44,08

Примечание: *** р < 0,001 — показатели основной группы по отношению к контролю, ** р < 0,01 — показатели группы сравнения по отношению к контролю.

Note: *** р < 0.001 — main group indices relative to control, ** р < 0.01 — comparison group indices relative to control.

Из приведенных данных следует, что адаптационные процессы младенцев сопровождались интенсивной перестройкой кислородного метаболизма с образованием мощных биооксидантов, что не исключало эндогенную бактериальную стимуляцию фагоцитов. Представленные результаты показателей сЛЗХЛ указывают на микробиологическое неблагополучие, отражающееся на клиническом течении адаптации.

Показатели биоцидности нейтрофилов отражены в табл. 2.

Таблица 2. Показатели иЛЗХЛ в сравниваемых группах при различных способах стимуляции (имп/мин)

Table 2. Indices of induced luminol-dependent chemiluminescence in the compared groups under various stimulation methods (imp/min)

Группы обследованных детей	Основная группа, n = 72, M(SD)	Группа сравнения, n = 36, M(SD)	Группа контроля, n = 23, M(SD)
Опсонизированный зимозан (имп/мин), M(SD)	**161,94 ± 10,81	*176,51 ± 21,15	318,81 ± 26,17
Золотистый стафилококк (имп/мин), M(SD)	***107,88 ± 15,72	*137,91 ± 7,2	280,02 ± 16,49

Примечание: *** р < 0,001, ** р < 0,01, * р < 0,05 — статистически достоверно по сравнению с контрольной группой.

Note: *** р < 0.001, ** р < 0.01, * р < 0.05 — statistically reliable compared to the control group.

Обращала на себя внимание статистически достоверная разница результатов иЛЗХЛ в группах обследованных. Так, при среднетяжелом течении неонатальной адаптации отмечалось снижение их (р = 0,0154) по отношению к контролю (318,81 ± 26,17 имп/мин), а в случаях тяжелого течения было выявлено более существенное снижение (р = 0,0089). Данный факт свидетельствует о слабой мобилизации и низкой способности нейтрофилов к адекватному ответу на стимуляцию опсонизированным зимозаном. Сравнительный анализ выявил четкое различие результатов иЛЗХЛ в зависимости от метода функционального зондирования НГ. Установлено существенное снижение показателей биоцидности нейтрофилов при стимуляции пептидогликаном S. aureus 107,88 ± 15,72 по отношению к зимозану 161,94 ± 10,81 имп/мин (р = 0,0076). Представленные результаты свидетельствуют о дефиците опсонических факторов в сыворотке крови преждевременно рожденных детей.

С клинических позиций представляло большой интерес исследование концентрации специфических гуморальных антител к микробиому кишечного содержимого в зависимости от тяжести течения адаптационного процесса детей. Дифференцированная оценка показателей антиэндотоксинового иммунитета отражена в табл. 3.

Таблица 3. Концентрация антибактериальных антител к антигенам микробиома кишечника (мкг/мл)

Table 3. Concentration of antibacterial antibodies to intestinal microbiome antigens (mcg/ml)

Антигены	Основная группа, n = 72, M(SD)	Группа сравнения, n = 36, M(SD)	Группа контроля, n = 23, M(SD)
ГЛП	***1,2 ± 0,1	**2,1 ± 0,21	4,2 ± 0,6
E. colli	**2,4 ± 0,3	*3,1 ± 0,4	3,45 ± 0,3
S. aureus	3,49 ± 0,3	4,6 ± 0,4	4,1 ± 0,3
C. albicans	**4,49 ± 2,8	*3,65 ± 0,49	3,17 ± 0,2

Примечание: *** р < 0,001, ** р < 0,01, * р < 0,05 — статистически достоверно по сравнению с контрольной группой.

Note: *** р < 0.001, ** р < 0.01, * р < 0.05 — statistically reliable compared to the control group.

При тяжелом течении адаптации концентрация антигликолипидных (аГЛП) антител оказалась почти в 3 раза ниже контрольных величин (р = 0,0009) и ниже показателей детей группы сравнения (р = 0,0075). Существенно более низкие показатели результатов антибактериального иммунитета у детей основной группы были отмечены также по отношению к антигенам E. colli (р = 0,0052). Установлен факт активации антикандидозного иммунитета, концентрация антител к антигенам C. аlbicans у обследованных из основной группы существенно превышала (р = 0,0069) контрольные величины. Адгезия на слизистой оболочке кишечника дрожжеподобных грибов (в нашем исследовании C. аlbicans) по данным литературы является косвенным маркером сдвигов в кишечном микробиоме человека и дефицита нормобиома [19–21].

Установлена положительная корреляция показателя сЛЗХЛ с концентрацией антигликолипидных антител (r_s = +0,43, p = 0,0048), что является отражением бактериальной эндогенной стимуляции НГ. Проведенный анализ показал наличие отрицательной ассоциации максимальной степени между показателями иЛЗХЛ и антиэндотоксинового иммунитета (r_s = –0,77, p = 0,0007).

Обсуждение

Преждевременные роды — одна из ведущих проблем современного акушерства и неонатологии. По данным официальной статистики, в России отмечается ежегодный рост числа недоношенных детей, большинство из которых составляют младенцы 34 0/0–36 0/7 недель гестации. Главной анатомо-физиологической особенностью их является незрелость жизненно важных органов и систем, затрудняющих адаптацию к внешней среде и предрасполагающих к развитию патологических синдромов. Особую тревогу вызывает тот факт, что все наблюдаемые нами ПНД были рождены от матерей с осложненным течением беременности и родов. Наличие этого контингента женщин, иммунокомпрометированных, увеличило риск рождения детей с патологическими процессами. Частота их достигала 100%, в том числе синдромы респираторных нарушений и неврологических дисфункций регистрировались у 48,1 и 35,1% детей соответственно.

В процессе адаптации ПНД большое место занимают иммунологические и метаболические нарушения, неизбежно ведущие к накоплению в организме различных токсинов. Родившийся ребенок не располагает собственным опытом иммунологической борьбы с возбудителями и пользуется лишь адаптивным иммунитетом матери, получая его трансплацентарно и через молоко.

Для новорожденных характерна большая зависимость от факторов «доиммунной защиты», важнейшим эффекторным механизмом которой служит фагоцитоз. В проведенном исследовании в качестве универсальных маркеров адаптации ребенка к внеутробной жизни были использованы показатели кислородного метаболизма нейтрофилов и эндотоксинемии. От их реактивности во многом зависит эффективность гомеостатических ресурсов пациента. Хотя сдвиги реактивного потенциала фагоцитов были зарегистрированы у всех ПНД, более значимо они проявлялись в группе пациентов с осложненным течением неонатальной адаптации. Это касалось как интенсивности генерации активных форм кислорода, так и резервов биоцидности. Существенное повышение результатов сЛЗХЛ регистрировалось у новорожденных основной группы (р = 0,0008) по отношению к контролю и группе сравнения (р = 0,0035). Заслуживают внимания результаты регистрации показателей иЛЗХЛ. Установлен факт существенного снижения метаболической биоцидности нейтрофилов, реализации «респираторного взрыва» в зависимости от степени тяжести адаптационных процессов, прогрессирующее при развитии осложненного течения патологических синдромов. Нами было отмечено, что показатели биоцидности нейтрофилов отличались от метода функционального зондирования. Сравнительный анализ выявил статистически достоверное снижение результатов иЛЗХЛ при стимуляции гранулоцитов пептидогликаном S. aureus по отношению к опсонизированному зимозану (р = 0,0076), что может быть следствием значимого дефицита опсонических факторов сыворотки крови ПНД. В проведенном исследовании представляло практический интерес изучение напряженности антиэндотоксинового иммунитета к антигенам микробиома кишечного содержимого ПНД во взаимосвязи с функционально-метаболической активностью НГ. В качестве универсального индикатора антиэндотоксиновой защиты была проведена регистрация концентрации антител к ЛПС грамотрицательной микробиоты. При тяжелом течении неонатальной адаптации зарегистрированы достоверно более низкие показатели к антигенам гликопротеида (р = 0,0009) и E. сolli (р = 0,0052) на фоне активации напряженного иммунитета к C. аlbicans. Анализ данных результатов указывает на дисбиотические сдвиги колонизации микробиома кишечника ПНД, что создает условия для поступления повышенной концентрации в кровоток Э. Являясь биологически активным соединением, поступление его в системный кровоток индуцирует более глубокие повреждения механизмов адаптационного фона новорожденных со сроком гестации 34 0/0–36 0/7 недель. Установлен факт положительной корреляции между показателями сЛЗХЛ с концентрацией аГЛП антител (r_s = +0,43, р = 0,0048), что является отражением бактериальной эндогенной стимуляции НГ в условиях дисбиотических сдвигов в микробиоме кишечника. Проведенный анализ показал наличие отрицательной ассоциации максимальной степени между показателями иЛЗХЛ и антиэндотоксинового иммунитета (р = –0,77, p = 0,0007).

Выводы

Процессы неонатальной адаптации поздних недоношенных детей сопровождаются дестабилизацией кислородно-метаболических функций нейтрофилов и реактивностью специфического антиэндотоксинового иммунитета. Тестирование показателей иЛЗХЛ и сЛЗХЛ может быть использовано в качестве дополнительного скринингового маркера индикации клинического состояния новорожденных при планировании объема диагностических и лечебных манипуляций младенцам в специализированных отделениях.

 Волянюк Е.В.

https://orcid.org/0000-0003-2342-3092″org/0000-0003-2342-3092

Сафина А.И.

https://orcid.org/0000-0002-3261-1143″org/0000-0002-3261-1143

Вахитов Х.М.

https://orcid. org/0000-0001-9339-2354″org/0000-0001-9339-2354

Закирова А.М.

https://orcid.org/0000-0003-2976-0807

Ризванова Ф.Ф.

https://orcid.org/0000-0001-6320-8034

Яздани Е.В.

https://orcid.org/0000-0003-0644-5142

Рашитова Э.Л.

https://orcid.org/0000-0003-1450-8254

Литература

1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Состояние здоровья детей России, приоритеты его сохранения и укрепления // Казанский медицинский журнал. — 2018. — Т. 99, № — С. 698–705. DOI: 10.17816/KMJ2018-698
2. Wang J., Li Y., Sun H. Lipopolysaccharide. A target for the development of novel drugs being aimed at gram-negative bacteria // Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi. — 2015. — 32 (4). — Р. 910–913.
3. Байбарина E.H. Организационные аспекты повышения доступности и качества помощи женщинам и детям // Доклад онлайн. — URL: https://1med.tv/announce/14175.html
4. Сахарова Е.С., Кешишян Е.С., Алямовская Г.А. Недоношенность как медико-социальная проблема здравоохранения. Ч. I. // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2017. — Т. 62, № — С. 15–19.
5. Волянюк Е.В., Сафина А.И., Филатова М.А., Филатов В.С., Яздани Е.В. Особенности адаптационного периода и характеристика состояния поздних недоношенных в раннем детстве // Практическая медицина. — 2024. — Т. 22, № — С. 88–91. DOI: 10.32000/2072-1757-2024-1-88-91
6. Белоусова Т.В., Андрюшина И.В., Быкадорова О.Л., Гринберг И.Г., Горбатых Т.А. Особенности «поздних» недоношенных детей, родившихся в условиях регионального (областного) перинатального центра // Сибирский научный медицинский журнал. — 2020. — Т. 40, № — С. 124–130. DOI: 10.15372/SSMJ20200117
7. Софронова Л.Н., Федорова Л.А., Кянксеп А.Н., Шеварева Е.А., Ялфимова Е.А. Поздние недоношенные — группа высокого риска ранних и отдаленных осложнений // Педиатрия. — 2018. — Т. 97, № — С. 131–140. DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-1-131-140
8. Смирнова А.В., Борзова Н.Ю., Сотникова Н.Ю., Малышкина А.И., Харламова Н.В. Здоровье детей, рожденных от матерей, перенесших угрозу прерывания беременности // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2019. — Т. 64, № — С. 27–32.
9. Егоренкова Д.Д., Ипполитова М.Ф. Развитие законодательства в области охраны репродуктивного здоровья подростков (аналитический обзор) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2021. — Т. 17, № — С. 5–14. DOI: 10.33029/1816-2134-2021-17-5-14
10. Федеральная служба государственной статистики «Здравоохранение России 2021» Официальное издание. Статистический сборник. — М., 2021.
11. Речкина Е.А. Хроническое обструктивное заболевание легких: путь от ребенка до взрослого // Педиатрия Восточная Европа. — 2019. — Т. 7, № — С. 597–599.
12. Нестерова И.В., Колесников Н.В., Чудилова. Новый взгляд на нейтрофильные гранулоциты, переосмысление старых догм. Ч. 1. // Инфекция и иммунитет. — 2017. — №  — С. 219–230.
13. Долгушин И.И., Мезенцева Е.А., Савочкина А.Ю. и др. Нейтрофил как «многофункциональное устройство» иммунной системы // Инфекция и иммунитет. — 2019. — Т. 9, № — С. 9–38 DOI: 10.15789/2220-7619-2019-1-9-38
14. Андрюков Б.Г., Богданова В.Д., Ляпун И.Н. Фенотипическая гетерогенность нейтрофилов: новые антимикробные характеристики и диагностические технологии // Гематол. и трансфузиол. — 2019. — Т. 64, № — С. 211–221 DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221
15. Лоскутова Е. В., Вахитов Х.М. Перспектива определения уровня стрессовых белков в качестве маркеров нарушения адаптации у новорожденных детей // Практическая медицина. — 2020. — Т. 18, № — С. 79–82.
16. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия: гомеостаз и общая патология. — М.: Наука, 2021. — 184 с.
17. Расческов А.А., Маркелова М.М., Аниховская И.А., Белоглазов В.А., Гордиенко А.И., Мешков М.В. и др. Определение этиологии эндотоксиновой агрессии как перспектива повышения эффективности лечебно-профилактического процесса // Казанский медицинский журнал. — 2022. — № — С. 467–475. DOI https://doi.org/10.17816/KMJ2022-467″2022-467
18. Земсков А.М., Земсков В.М. Настольная книга клинического иммунолога. Теоретические, практические и прикладные аспекты клинической иммунологии на современном этапе. — М.: Триада-Х, 2015. — 104 с.
19. Микробиоценозы и здоровье человека / Под ред. В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева, А.В. Караулова. — М.: Династия, 2015. — 547 с.
20. Гурова М.М., Новикова В.П. Факторы, влияющие на антифугальную резистентность при хронических гастродуоденитах // Проблемы медицинской микологии. — 2010. — Т. 12, № — С. 10–13.
21. Пикуза О.И., Файзуллина Р.А., Закирова А.М., Самороднова Е.А. Адгезия Candida albicans на буккальных эпителиоцитах как индикатор гомеостатического равновесия микробиоты у детей с хроническим гастродуоденитом // Казанский медицинский журнал. — 2022. — № — С. 20–24. DOI https://doi.org/10.17816/KMJ2022-744″10.17816/KMJ2022-744

REFERENCES

1. Baranov A.A., Al′bitskiy V.Yu. The state of health of children in Russia, priorities for its preservation and improvement. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2018,  vol. 99, no. 4,  pp. 698–705 (in Russ.). DOI: 10.17816/KMJ2018-698
2. Wang J., Li Y., Sun H. Lipopolysaccharide. A target for the development of novel drugs being aimed at gram-negative bacteria. Sheng Wu Yi Xue Gong Cheng Xue Za Zhi, 2015,  vol. 32 (4),  rr. 910–913.
3. Baybarina E.H. Organizatsionnyye aspekty povysheniya dostupnosti i kachestva pomoshchi zhenshchinam i detyam. Doklad onlayn [Organizational aspects of improving the availability and quality of care for women and children], available at: https://1med.tv/announce/14175.html
4. Sakharova E.S., Keshishyan E.S., Alyamovskaya G.A. Prematurity as a medical and social problem of healthcare. Part I. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2017,  vol. 62, no. 3,  pp. 15–19 (in Russ.).
5. Volyanyuk E.V., Safina A.I., Filatova M.A., Filatov V.S., Yazdani E.V. Features of the adaptation period and characteristics of the condition of late premature infants in early childhood. Prakticheskaya meditsina, 2024,  vol. 22, no. 1,  pp. 88–91 (in Russ.). DOI: 10.32000/2072-1757-2024-1-88-91
6. Belousova T.V., Andryushina I.V., Bykadorova O.L., Grinberg I.G., Gorbatykh T.A. Characteristics of «late» premature infants born in a regional (oblast) perinatal center. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal, 2020,  vol. 40, no. 1,  pp. 124–130 (in Russ.). DOI: 10.15372/SSMJ20200117
7. Sofronova L.N., Fedorova L.A., Kyanksep A.N., Shevareva E.A., Yalfimova E.A. Late premature infants — a high-risk group for early and late complications. Pediatriya, 2018,  vol. 97, no. 1,  pp. 131–140 (in Russ.). DOI: 10.24110/0031-403X-2018-97-1-131-140
8. Smirnova A.V., Borzova N.Yu., Sotnikova N.Yu., Malyshkina A.I., Kharlamova N.V. Health of children born to mothers who experienced the threat of termination of pregnancy. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2019,  vol. 64, no. 5,  pp. 27–32 (in Russ.).
9. Yegorenkova D.D., Ippolitova M.F. Development of legislation in the field of reproductive health protection of adolescents (analytical review). Reproduktivnoye zdorov′ye detey i podrostkov, 2021,  vol. 17, no. 2,  pp. 5–14 (in Russ.). DOI: 10.33029/1816-2134-2021-17-5-14
10. Federal′naya sluzhba gosudarstvennoy statistiki «Zdravookhraneniye Rossii 2021» Ofitsial′noye izdaniye. Statisticheskiy sbornik [Federal State Statistics Service «Healthcare of Russia 2021» Official publication. Statistical digest]. Moscow, 2021.
11. Rechkina E.A. Chronic obstructive pulmonary disease: the path from child to adult. Pediatriya Vostochnaya Yevropa, 2019,  vol. 7, no. 4,  pp. 597–599 (in Russ.).
12. Nesterova I.V., Kolesnikov N.V., Chudilova. A new look at neutrophil granulocytes, rethinking old dogmas. Part 1.. Infektsiya i immunitet, 2017,  no. 12,  pp. 219–230 (in Russ.).
13. Dolgushin I.I., Mezentseva E.A., Savochkina A.Yu. et al. Neutrophil as a «multifunctional device» of the immune system. Infektsiya i immunitet, 2019, vol. 9, no. 1,  pp. 9–38 (in Russ.). DOI: 10.15789/2220-7619-2019-1-9-38
14. Andryukov B.G., Bogdanova V.D., Lyapun I.N. Phenotypic heterogeneity of neutrophils: new antimicrobial characteristics and diagnostic technologies. Gematol. i transfuziol, 2019,  vol. 64, no. 2,  pp. 211–221 (in Russ.). DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-2-211-221
15. Loskutova E. V., Vakhitov Kh.M. Prospects for Determining the Level of Stress Proteins as Markers of Adaptation Disorders in Newborns. Prakticheskaya meditsina, 2020,  vol. 18, no. 6,  pp. 79–82 (in Russ.).
16. Yakovlev M.Yu. Sistemnaya endotoksinemiya: gomeostaz i obshchaya patologiya [Systemic Endotoxinemia: Homeostasis and General Pathology]. Moscow: Nauka, 2021. 184 p.
17. Rascheskov A.A., Markelova M.M., Anikhovskaya I.A., Beloglazov V.A., Gordiyenko A.I., Meshkov M.V. et al. Determination of the etiology of endotoxin aggression as a prospect for increasing the effectiveness of the treatment and preventive process. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2022,  no. 3,  pp. 467–475 (in Russ.), avaulable at: URL: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/77970, DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-467
18. Zemskov A.M., Zemskov V.M. Nastol′naya kniga klinicheskogo immunologa. Teoreticheskiye, prakticheskiye i prikladnyye aspekty klinicheskoy immunologii na sovremennom etape [Handbook of a clinical immunologist. Theoretical, practical, and applied aspects of clinical immunology at the present stage]. Moscow: Triada-Kh, 2015. 104 p.
19. Mikrobiotsenozy i zdorov′ye cheloveka, pod red. V.A. Aleshkina, S.S. Afanas′yeva, A.V. Karaulova [Microbiocenoses and Human Health, edited by Aleshkin V.A., Afanasyev S.S., Karaulov A.V.]. Moscow: Dinastiya, 2015. 547 p.
20. Gurova M.M., Novikova V.P. Factors influencing antifugal resistance in chronic gastroduodenitis. Problemy meditsinskoy mikologii, 2010, vol. 12, no. 4,  pp. 10–13 (in Russ.).
21. Pikuza O.I., Fayzullina R.A., Zakirova A.M., Samorodnova E.A. Adhesion of Candida albicans on buccal epithelial cells as an indicator of homeostatic balance of the microbiota in children with chronic gastroduodenitis. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2022,  no. 4,  pp. 20–24 (in Russ.), available at: https://kazanmedjournal.ru/kazanmedj/article/view/105210, DOI: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-744