УДК 616.323-007.61

Е.М. ПОКРОВСКАЯ^1, 2, С.В. ХАЛИУЛЛИНА^2, 3, В.Н. КРАСНОЖЕН^1, 2, Э.Ф. МАННАНОВА^1, 2

 ¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Казанский (Приволжский) Федеральный университет, г. Казань

³Казанский государственный медицинский университет, г. Казань

Контактная информация

Покровская Елена Михайловна — д.м.н., врач-оториноларинголог, профессор кафедры хирургии, акушерства и гинекологии

Адрес: 420023, г. Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7-917-263-90-96, e—mail: epokrunia@inbox.ru

 В статье представлены результаты исследований по применению инозина пранобекса у детей с гипертрофией глоточных миндалин 3 степени для профилактики развития рецидивов гипертофии глоточной миндалины и компенсаторной гипертрофии небных миндалин в послеоперационном периоде. Обследованы 355 детей в возрасте от 3 до 7 лет с диагнозом: гипертрофия глоточной миндалины 3 степени. Лабораторные методы обследования включали выявление в смыве со слизистой носоглотки ДНК лимфотропных герпесвирусов (EBV, CMV, HHV-6) методом ПЦР. В результате проведенных исследований выявлено, что включение инозина пранобекса в состав комплексного лечения детей с хроническим аденоидитом с верифицированной герпесвирусной инфекцией клинически эффективно и способствует снижению риска развития рецидива гипертрофии глоточной миндалины и компенсаторной гипертрофии небных миндалин.

Ключевые слова: аденоидит, гипертрофия миндалин, герпесвирусы, дети.

 Сокращения:

ГВ — герпесвирусы

ГМ — глоточная миндалина

EBV — вирус Эпштейна — Барра

CMV — цитомегаловирус

HHV-6 — вирус герпеса человека 6 типа

  

E.M. POKROVSKAYA^1, 2, S.V. KHALIULLINA³, V.N. KRASNOZHEN^1, 2, E.F. MANNANOVA^1, 2

 ¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

²Kazan (Volga) Federal University, Kazan

³Kazan State Medical University, Kazan

 Prospects for using immunostimulating agents with nonspecific antiviral activity in the complex treatment of children with chronic adenoiditis

Contact details:

Pokrovskaya Elena Mikhailovna – MD, otolaryngologist, Professor of the Department of Surgery, Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov Str., 420012 Kazan, tel.: +7917-263-90-96, e-mail: epokrunia@inbox.ru

The article presents the results of studies on using inosine pranobex in children with pharyngeal tonsils hypertrophy of the 3^rd degree after surgical intervention to prevent the development of pharyngeal tonsillitis relapses and compensatory hypertrophy of palatine tonsils in the postoperative period. 355 children aged 3 to 7 years old with a diagnosis of pharyngeal tonsil hypertrophy of the 3^rd degree were examined. Laboratory methods of examination included qualitative studies to detect DNA of lymphotropic herpesviruses (EBV, CMV, HHV-6) in flushes from the nasopharyngeal mucosa. As a result of the conducted research, it was revealed that the inclusion of inosine pranobex in the complex treatment of children with chronic adenoiditis with verified herpesvirus infection is clinically effective and helps to reduce the risk of recurrence of pharyngeal tonsil hypertrophy and compensatory palatine tonsil hypertrophy.

Key words: adenoiditis, tonsil hypertrophy, herpesviruses, children.

 

Abbreviations:

ГВ — herpesviruses

ГМ — pharyngeal tonsil

EBV — Epstein-Barr virus

CMV — cytomegalovirus

HHV-6 — human herpes virus 6

Несмотря на неоспоримые преимущества применяемой в последние десятилетия эндоскопической аденотомии, больные хроническим аденоидитом периодически сталкиваются с необходимостью повторного хирургического лечения.

Рассматривая различные факторы риска повторной гипертрофии глоточной миндалины и компенсаторной гипертрофии небных миндалин, ряд авторов объясняет это «гиперреактивностью» лимфоидной ткани глотки у детей до 5 лет [1, 2]. Так, в ретроспективном исследовании, проведенном на 10 948 пациентах, перенесших аденотомию, было обнаружено, что 1,5% детей нуждались в повторной операции по поводу рецидива гипертрофии глоточной миндалины, причем у детей до 5 лет реоперация выполнялась в 2,5 раза чаще [3]. Важно, что в качестве фактора риска возникновения рецидива у детей рассматривается отягощенный аллергологический анамнез [4, 5].

Исследованиями последних лет доказана значимость лимфотропных герпесвирусов в развитии гипертрофии глоточной миндалины у часто болеющих детей [6–8]. Появились работы, демонстрирующие угнетение механизмов апоптоза лимфоцитов лимфотропными герпесвирусами. Следствием этого является выраженная гипертрофия глоточной и небных миндалин, лимфатических узлов и развитие хронического воспалительного процесса в пораженных тканях [9–11]. Этот факт позволяет предположить, что одной из наиболее значимых причин возникновения рецидивов гипертрофии глоточной миндалины и компенсаторной гипертрофии небных миндалин после перенесенных аденотонзиллотомий является персистенция на слизистой и в лимфоидных образованиях носоглотки герпесвирусов. В этой связи весьма актуальной является необходимость поиска новых методов профилактики рецидивов гипертрофии глоточной миндалины, включающих назначение специфической терапии. Среди множества лекарственных средств с противовирусной активностью большой интерес представляет препарат инозин пранобекс, обладающий не только противовирусным, но и иммуномодулирующим действием. Его противовирусный эффект связан с подавлением синтеза вирусных белков [12], а иммунокорригирующая активность — со стимуляцией продукции антител, цитокинов, интерферона, повышением функциональной активности макрофагов, нейтрофилов и естественных киллеров [13–16].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность применения инозина пранобекса в составе комплексного лечения детей с гипертрофией глоточных миндалин 3 степени для профилактики развития рецидивов гипертрофии глоточной миндалины и компенсаторной гипертрофии небных миндалин в послеоперационном периоде.

Материал и методы

На базе медицинского центра «Здоровье семьи» (г. Казань) в период с 2018 по 2022 гг. было проведено открытое сравнительное проспективное исследование, включавшее клинико-лабораторное обследование 355 детей в возрасте от 3 до 7 лет с диагнозом: хронический аденоидит, гипертрофия глоточной миндалины 3 степени — 211 человек; хронический аденоидит, гипертрофия глоточной миндалины 3 степени в сочетании с гипертрофией небных миндалин 2 степени — 55 человек; хронический аденоидит, гипертрофия глоточной миндалины 3 степени, гипертрофия небных миндалин 3 степени — 89 человек. Всем детям была выполнена эндоскопическая поднаркозная аденотомия или аденотонзиллотомия с применением радиохирургии и шейвера. Структура выполненных операций представлена на рис. 1. Средний срок наблюдения за детьми составил 1 год, начиная с момента хирургического вмешательства.

Рисунок 1. Структура оперативных вмешательств

Figure 1. Structure of surgical interventions

Обследование детей проводилось согласно действующим клиническим рекомендациям 2021 г. [17] и включало оценку общего соматического статуса, стандартное исследование ЛОР-органов. Степень гипертрофии глоточной миндалины выявляли путем эндоскопического исследования носоглотки.

Лабораторные методы обследования включали качественное определение в смыве со слизистой носоглотки ДНК лимфотропных герпесвирусов (Эпштейна — Барра вируса, (EBV), цитомегаловируса (CMV), вируса герпеса человека 6 типа (HHV-6)) методом полимеразной цепной реакции на приборе ДТ-96 (НПФ «ДНК-Технология»). Для этого использовали тест-систему «РеалБест» (ЗАО «Вектор-Бест). Взятие материала для обследования детей по поводу инфицирования герпесвирусами осуществляли интраоперационно и со слизистой носоглотки через год после проведенной этиотропной терапии.

Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от вида лечения. Основной группе (102 ребенка) по показаниям было проведено хирургическое вмешательство в сочетании с консервативной этиотропной терапией. У всех детей этой группы была выделена ДНК герпесвирусов (EBV, CMV, HHV-6) при обследовании методом ПЦР. Все 102 ребенка в послеоперационном периоде получили инозин пранобекс в соответствии с инструкцией к препарату (2 курса по 7–10 дней с 8-дневным интервалом в рекомендуемых дозах 50 мг/кг в 3–4 приема).

В группу контроля было включено 253 пациента, которым была выполнена адено- или аденотонзиллотомия без назначения этиотропной терапии, несмотря на положительные результаты определения ДНК EBV, CMV, HHV-6 методом ПЦР у 187 человек.

Результаты проведенного лечения оценивали через год по следующим критериям: наличие или отсутствие рецидива гипертрофии глоточной миндалины или компенсаторной гипертрофии небных миндалин, среднее число острых респираторных заболеваний, анализ динамики показателей вирусологического обследования.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета статистических программ STATISTICA 8. Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения проводили с помощью теста Шапиро — Уилка. Нормальное распределение констатировали при р > 0,05. В ином случае использовали непараметрические методы статистического анализа. При распределении признака, отличного от нормального, из мер центральной тенденции определяли медиану (Ме), из мер рассеяния — межквартильный размах (МКР, значения 25 и 75-го процентилей). Относительные частоты признаков представляли в процентах (%), рядом указывали абсолютные значения, отражающие количество пациентов с наблюдаемым признаком и общее количество пациентов в группе (n/N). При сравнении групп между собой использовали критерии Манна — Уитни и хи-квадрат.

Результаты и обсуждение

ДНК герпесвирусов в смыве из носоглотки была обнаружена у 289 из 355 обследованных (81,4%). Наиболее часто со слизистой глоточной миндалины в моно- и микст-вариациях выделяли ДНК EBV, его верифицировали у 29%, 103/355 в моно-варианте и у 15,5%, 55/355 в сочетании с другими герпесвирусами. Данные приведены в табл. 1.

 Таблица 1. Частота выделения ДНК EBV, CMV, HHV-6 и их сочетаний из носоглотки обследованных детей, N = 355

Table 1. Frequency of isolation of EBV, CMV, HHV-6 DNA and their combinations from the nasopharynx of the children studied, N = 355

Результат ПЦР	ДНК отр.	EBV +	CMV +	HHV-6 +	микст-
абс. знач. (доля в %)	66 (18,6%)	103 (29%)	23(6,5%)	30 (8,4%)	133 (37,5%)

Важно отметить, что среди случаев положительных результатов ПЦР обследования у детей с выраженной гипертрофией небных миндалин преобладали микстовые варианты инфицирования. По-видимому, воздействие нескольких герпесвирусов потенцирует отрицательный эффект воздействия на слизистые и прилегающие к ним лимфоидные ткани, усугубляя в них гипертрофические процессы (рис. 2).

Рисунок 2. Варианты инфицирования герпесвирусами пациентов (представлена структура только случаев положительных результатов молекулярно-генетического обследования, N = 289)

Figure 2. Variants of infection with herpesviruses in patients (only the structure of cases of positive results of molecular genetic testing is shown, N = 289)

Через год после проведенного лечения при проведении фарингоскопии и эндоскопического исследования полости носа и носоглотки были выявлены следующие особенности.

Из 355 детей, подвергнутых оперативному вмешательству, рецидивы гипертрофии глоточной миндалины и компенсаторная гипертрофия небных миндалин были выявлены у 8,2%, 29/355 обследованных: 28 детей из группы контроля (11,1%, 28/253), не получавших этиотропную терапию, и 1 ребенок (0,9%, 1/102) из основной группы, р = 0,002 (рис. 3).

Рисунок 3. Частота рецидивов у детей, оперированных по поводу гипертрофии аденоидной миндалины в зависимости от вида лечения

Figure 3. Frequency of relapses in children operated on for hypertrophy of the adenoid tonsil, depending on the type of treatment

Из 29 человек у 89,7%, 26/29 были выявлены положительные результаты при определении ДНК герпесвирусов. Среди верифицированных возбудителей в вариантах моно- и микст-инфекции доминировал EBV, его обнаружили на слизистой носоглотки у 24 пациентов (82,8%) (табл. 2).

Таблица 2. Частота выделения ДНК EBV, CMV, HHV-6 и их сочетания из носоглотки детей с рецидивами ГГМ и ГНМ, N = 29

Table 2. Frequency of isolation of EBV, CMV, HHV-6 DNA and their combinations from the nasopharynx of the children with recurrent pharyngeal tonsil hypertrophy and palatine tonsil hypertrophy, N = 29

Результат ПЦР	ДНК отр.	EBV +	CMV +	HHV 6 +	микст-
абс.знач. (доля в %)	5 (17,2%)	19 (65,6%)	0	0	5 (17,2%)

Через год после применения курсового лечения инозином пранобексом у всех пациентов, его получавших, оценивали частоту случаев выделения ДНК лимфотропных герпесвирусов в смыве из носоглотки (табл. 3). Результаты обследования показали, что частота выявления маркеров активности герпесвирусов в основной группе после лечения составила 23,5% (24/102).

Таблица 3. Частота выделения ДНК герпесвирусов (EBV, CMV, HHV-6) у пациентов, получавших этиотропную терапию, N = 102

Table 3. Frequency of isolation of herpesvirus (EBV, CMV, HHV-6) DNA in patients receiving etiotropic therapy, N = 102

Результат ПЦР	ДНК «-» после лечения	ДНК«+» после лечения
абс. знач. (доля в %)	78 (76,5%)	24 (23,5%)

Кроме того, оценивали динамику среднего числа острых респираторных заболеваний до и через год после проведенного лечения (табл. 4).

Таблица 4. Динамика среднего количества перенесенных острых респираторных заболеваний до и после проведенного лечения

Table 4. Dynamics of the average number of acute respiratory diseases before and after treatment

Группа	Количество перенесенных ОРЗ в год		р*
	До лечения	После лечения
1 (n=102)	Ме 5 (МКР 5–6)	Ме 2 (МКР 2–3)	< 0,001
2(n=253)	Ме 5 (МКР 5–6)	Ме 3 (МКР 2–4)	< 0,001

Примечание: * — уровень статистической значимости различий.

Note: *— level of statistical significance of changes

Сравнение количества перенесенных острых респираторных заболеваний показало, что до начала лечения пациенты обеих групп имели примерно равную частоту острых респираторных заболеваний (ОРЗ) в течение предыдущего года. При анализе средней частоты эпизодов ОРЗ через год после проведенного лечения (табл. 4) выявлено, что в обеих группах детей после лечения отмечалось статистически значимое снижение этого показателя. Таким образом, проведенный анализ результатов лечения хронического аденоидита показал, что наиболее благоприятные результаты получены в 1 группе.

Выводы

Исходя из полученных данных, можно с уверенностью утверждать, что одной из ведущих причин рецидивов аденоидных вегетаций и гипертрофии небных миндалин после эндоскопической аденотомии / аденотонзиллотомии является персистенция вирусов EBV, CMV, HHV-6, включение препарата инозин пранобекс в состав комплексного лечения детей с хроническим аденоидитом клинически эффективно и способствует снижению риска развития рецидива гипертрофии глоточной миндалины и компенсаторной гипертрофии небных миндалин. Особенно актуальным это становится сейчас, в период пандемии COVID-19, когда реактивация герпесвирусов, связанная с иммунной дисрегуляцией, вызванной SARS-CoV-2, рассматривается как одна из причин развития постковидного синдрома [18]. Очевидно, что таких пациентов будет регистрироваться значительно больше.

Таким образом, перспективным направлением в профилактике рецидивов гипертрофии глоточной и небных миндалин после их хирургического удаления у детей с персистенцией на слизистой носоглотки лимфотропных герпесвирусов является одновременное назначение этиотропной противовирусной и иммуностимулирующей терапии.

Исследование выполнено при финансовой поддержке ФГБОУ ВО Казанский ГМУ МЗ России (Грант № 2/22-1 от 1.08.2022).

 Покровская Е.М.

https://orcid.org/0000-0001-9437-4895

Халиуллина С.В.

https://orcid.org/0000-0001-7763-5512

Красножен В.Н.

https://orcid.org/0000-0002-1564-7726

Маннанова Э.Ф.

https://orcid.org/0000-0002-6085-1275

 Литература

1. Гаршина Е.В. Сравнительный анализ эффективности эндоскопической аденоидэктомии и «стандартной» аденотомии: автореф. дис. … к-та мед. наук. — Новосибирск, 2006. — 20 с.
2. Гаврилик О.С., Кутьева А.С. К вопросу о рецидивах аденоидов // Молодежь, наука, медицина: тезисы 66-й Всероссийской Межвузовской студенческой научной конференции с международным участием. — Тверь, 2020. — С. 41.
3. Duval M.A., Chung J.C., Vaccani J.P. Асase-control study of repeated adenoidectomy in children // JAMA Otolaryngol. Head. Neck. Surg. — 2013. — Vol. 139 (1). — Р. 32–36.
4. Гербер В.Х. Аденоидные разращения у детей раннего возраста — очаг инфекции и сенсибилизации организма: матер. меж. обл. конф. оториноларингологов Сибири и выездн. сессии МНИИ уха, горла и носа. — М., 1970. — С. 130–132.
5. Ивойлов А.Ю. Рецидивирующие аденоиды и аденоидиты у детей: автореф. дис. … канд мед. наук. — М., 1989. — 19 с.
6. Коробкина А.Г. Состояние мукозального и адаптивного иммунитета у часто болеющих детей с маркерами цитомегаловирусной и Эпштейн-Барра вирусной инфекцией и их прогностическая значимость: автореферат дис. …канд. мед. наук. — Екатеринбург, 2009. — 26 с.
7. Козлова С.Н., Коробкина А.Г. Аденоидные вегетации как проблема хронической цитомегаловирусной и Эпштейн-Барра вирусной инфекций и новые технологии в иммунореабилитации часто болеющих детей // International journal on immunorehabilitation. — 2010. — Т. 12, № 2. — С. 211.
8. Покровская Е.М., Халиуллина С.В., Красножен В.Н., Маннанова Э.Ф. Клинико-патогенетическое значение сочетанного инфицирования носоглотки детей золотистым стафилококком и лимфотропными герпесвирусами // Российская ринология. — 2022. — Т. 30, № 4. — С. 243–248.
9. Karlıdağ T., Bulut Y., Keleş E. et al. Presence of herpesviruses in adenoid tissues of children with adenoid hypertrophy and chronic adenoiditis // Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg. — 2012. — Vol. 22 (1). — Р. 32–37.
10. Штыров А.А. Дашкевич А.М., Стегний В.А., Чекан В.Л. Инфицированность латентными вирусами детей с аденотонзиллярной патологией // Оториноларингология. Восточная Европа. — 2012. — № 2. — С. 126–127.
11. Мелехина Е.В., Музыка А.Д., Калугина М.Ю. и др. Современные представления об инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа // Архивъ внутренней медицины. — 2016. — № 1. — С. 13–19.
12. Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В. Герпесвирусные инфекции человека. — СПб.: Спецлит, 2006. — 303 с.
13. Бадальянц Э.Е. Клинико-иммунологическая характеристика респираторных инфекций у часто болеющих детей и эффективность иммунокорригирующей терапии: автореф. дис. … канд. мед. наук. — Ростов-на-Дону, 2009. — 24 с.
14. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Ханова Н.И. и др. Применение изопринозина (инозин пранобекс) для профилактики и лечения респираторных инфекций у детей. — М., 2010. — 19 с.
15. Осидак Л.В., Зарубаев В.В., Образцова Е.В. и др. Изопринозин в терапии ОРВИ у часто болеющих детей // Детские инфекции. — 2008. — № 4. — С. 35–41.
16. Эрман Е.С. Оценка клинико-эпидемической эффективности новых средств для профилактики гриппа и ОРИ другой этиологии у часто болеющих детей: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2009. — 24 с.
17. Клинические рекомендации «Гипертрофия аденоидов. Гипертрофия небных миндалин» (утвержденные МЗ РФ), 2021. — URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/662
18. Zubchenko S., Kril I., Nadizhko O., Matsyura O., Chopyak V. Herpesvirus infections and post-COVID-19 manifestations: a pilot observational study // Rheumatol Int. — 2022. — Vol. 42 (9). — P. 1523–1530. DOI: 10.1007/s00296-022-05146-9

REFERENCES

1. Garshina E.V. Sravnitel’nyy analiz effektivnosti endoskopicheskoy adenoidektomii i “standartnoy” adenotomii: avtoref. dis. … k-ta med. nauk [Comparative analysis of the effectiveness of endoscopic adenoidectomy and «standard» adenotomy. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Novosibirsk, 2006. 20 p.
2. Gavrilik O.S., Kut’eva A.S. K voprosu o retsidivakh adenoidov [On the issue of adenoid relapses]. Molodezh’, nauka, meditsina: tezisy 66-y Vserossiyskoy Mezhvuzovskoy studencheskoy nauchnoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiem. Tver, 2020. P. 41.
3. Duval M.A., Chung J.C., Vaccani J.P. Asase-control study of repeated adenoidectomy in children. JAMA Otolaryngol. Head. Neck. Surg, 2013, vol. 139 (1), rr. 32–36.
4. Gerber V.Kh. Adenoidnye razrashcheniya u detey rannego vozrasta — ochag infektsii i sensibilizatsii organizma: mater. mezh. obl. konf. otorinolaringologov Sibiri i vyezdn. sessii MNII ukha, gorla i nosa [Adenoid growths in young children — the focus of infection and sensitization of the body: mater. inter. region conf. otorhinolaryngologists of Siberia and visiting. session of the MRI of the ear, nose and throat]. Moscow, 1970. Pp. 130–132.
5. Ivoylov A.Yu. Retsidiviruyushchie adenoidy i adenoidity u detey: avtoref. dis. … kand med. nauk [Recurrent adenoids and adenoiditis in children. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 1989. 19 p.
6. Korobkina A.G. Sostoyanie mukozal’nogo i adaptivnogo immuniteta u chasto boleyushchikh detey s markerami tsitomegalovirusnoy i Epshteyn-Barra virusnoy infektsiey i ikh prognosticheskaya znachimost’: avtoreferat dis. …kand. med. nauk [The state of mucosal and adaptive immunity in frequently ill children with markers of cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infection and their prognostic significance. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Ekaterinburg, 2009. 26 p.
7. Kozlova S.N., Korobkina A.G. Adenoid vegetations as a problem of chronic cytomegalovirus and Epstein-Barr virus infections and new technologies in the immunorehabilitation of frequently ill children. International journal on immunorehabilitation, 2010, vol. 12, no. 2, p. 211 (in Russ.).
8. Pokrovskaya E.M., Khaliullina S.V., Krasnozhen V.N., Mannanova E.F. Clinical and pathogenetic significance of combined infection of the nasopharynx of children with Staphylococcus aureus and lymphotropic herpesviruses. Rossiyskaya rinologiya, 2022, vol. 30, no. 4, pp. 243–248 (in Russ.).
9. Karlıdağ T., Bulut Y., Keleş E. et al. Presence of herpesviruses in adenoid tissues of children with adenoid hypertrophy and chronic adenoiditis. Kulak Burun Bogaz Ihtis Derg, 2012, vol. 22 (1), rr. 32–37.
10. Shtyrov A.A. Dashkevich A.M., Stegniy V.A., Chekan V.L. Infection with latent viruses in children with adenotonsillar pathology. Otorinolaringologiya. Vostochnaya Evropa, 2012, no. 2, pp. 126–127 (in Russ.).
11. Melekhina E.V., Muzyka A.D., Kalugina M.Yu. et al. Modern concepts of infection caused by human herpes virus type 6. Arkhiv vnutrenney meditsiny, 2016, no. 1, pp. 13–19 (in Russ.).
12. Isakov V.A., Arkhipova E.I., Isakov D.V. Gerpesvirusnye infektsii cheloveka [Herpesvirus infections in humans]. Saint Petersburg: Spetslit, 2006. 303 p.
13. Badal’yants E.E. Kliniko-immunologicheskaya kharakteristika respiratornykh infektsiy u chasto boleyushchikh detey i effektivnost’ immunokorrigiruyushchey terapii: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical and immunological characteristics of respiratory infections in frequently ill children and the effectiveness of immunocorrective therapy. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Rostov on Don, 2009. 24 p.
14. Bulgakova V.A., Balabolkin I.I., Khanova N.I. et al. Primenenie izoprinozina (inozin pranobeks) dlya profilaktiki i lecheniya respiratornykh infektsiy u detey [The use of isoprinosine (inosine pranobex) for the prevention and treatment of respiratory infections in children]. Moscow, 2010. 19 p.
15. Osidak L.V., Zarubaev V.V., Obraztsova E.V. et al. Isoprinosine in the treatment of acute respiratory viral infections in frequently ill children. Detskie infektsii, 2008, no. 4, pp. 35–41 (in Russ.).
16. Erman E.S. Otsenka kliniko-epidemicheskoy effektivnosti novykh sredstv dlya profilaktiki grippa i ORI drugoy etiologii u chasto boleyushchikh detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Evaluation of the clinical and epidemic efficacy of new drugs for the prevention of influenza and ARI of other etiologies in frequently ill children. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2009. 24 p.
17. Klinicheskie rekomendatsii “Gipertrofiya adenoidov. Gipertrofiya nebnykh mindalin” (utverzhdennye MZ RF), 2021 [Clinical guidelines “Hypertrophy of the adenoids. Hypertrophy of the palatine tonsils «(approved by the Ministry of Health of the Russian Federation), 2021], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/662
18. Zubchenko S., Kril I., Nadizhko O., Matsyura O., Chopyak V. Herpesvirus infections and post-COVID-19 manifestations: a pilot observational study. Rheumatol Int, 2022, vol. 42 (9), pp. 1523–1530. DOI: 10.1007/s00296-022-05146-9