УДК 616.36-008.6

Г.С. ГАЛЯУТДИНОВ, А.А. ДАНИЛИН

 Казанский государственный медицинский университет, г. Казань

 Контактная информация:

Галяутдинов Геншат Саляхутдинович — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-960-048-37-63, e—mail: genschat.galyautdinov@kazangmu.ru

В статье представлен современный взгляд на проблему печеночной энцефалопатии — потенциально обратимого синдрома комплексного нарушения функций головного мозга у больных с прогрессирующей печеночной недостаточностью. Освещены основные элементы классификации, этиологии, эпидемиологии и патогенеза, клиники, диагностики и лечения печеночной энцефалопатии. Распространенность печеночной энцефалопатии возрастает и, согласно прогнозам, станет более актуальной проблемой здравоохранения. Выделяют три типа печеночной энцефалопатии в зависимости от основного заболевания и пять патогенетических теорий патологического состояния (теории «глии», нарушения нейротрансмиссии, желчных кислот, металлов, некроза нейронов). Клиническая картина крайне гетерогенна. Основные методы диагностики — нейропсихические, нейрофизиологические, нейровизуализационные. Лечение направлено на устранение первопричины развития состояния, а также снижение продукции и абсорбции аммиака — специфическая диета, применение лактулозы, рифаксимина, флумазенила.

Ключевые слова: печеночная энцефалопатия, нейротоксичность, цирроз печени, гастроэнтерология.

 

G.S. GALYAUTDINOV, A.A. DANILIN

Kazan State Medical University, Kazan

Hepatic encephalopathy

 Contact details:

Galyautdinov G.S. — MD, Professor of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-960-048-37-63, e-mail: genschat.galyautdinov@kazangmu.ru

The article presents a modern view on hepatic encephalopathy — a potentially reversible syndrome of complex dysfunction of the brain in patients with progressive liver failure. The main aspects of classification, etiology, epidemiology and pathogenesis, clinical presentation, diagnostics and treatment of hepatic encephalopathy are covered. The prevalence of hepatic encephalopathy is increasing and, according to forecasts, will become a more urgent health problem. There are three types of hepatic encephalopathy depending on the underlying disease and five pathogenetic theories of the pathological condition (theories of «glia», neurotransmission disorders, bile acids, metals, and neuronal necrosis). The clinical picture is extremely heterogeneous. The main diagnostic methods are neuropsychiatric, neurophysiological, and neuroimaging. Treatment is aimed at eliminating the underlying cause of the condition, as well as reducing the production and absorption of ammonia: a specific diet, the use of lactulose, rifaximin, flumazenil.

Key words: hepatic encephalopathy, neurotoxicity, liver cirrhosis, gastroenterology.

 

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является частым осложнением и одним из самых тяжелых проявлений заболеваний печени [1]. ПЭ — сложное заболевание, имеющее множество причин, каждая из которых имеет различную степень тяжести. ПЭ негативно влияет на качество жизни пациентов и сопряжена со значительным риском для пациентов. Распространенность цирроза печени, наиболее распространенного фактора риска развития ПЭ, неуклонно растет в течение последних лет [2]. В свою очередь, в ближайшие годы ожидается рост нагрузки на здравоохранение, связанной с ПЭ. Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является распространенным нейропсихиатрическим осложнением как острых, так и хронических заболеваний печени. Пациенты с ПЭ обычно испытывают широкий спектр когнитивных нарушений, которые варьируются по степени тяжести от изменений скорости психомоторных реакций и рабочей памяти до более прогрессивных психиатрических проявлений, таких как грубая дезориентация и кома [3]. В результате ПЭ связана со значительными экономическими трудностями, сложностями ухода, обслуживания для пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними. При отсутствии адекватной терапии основного заболевания печеночная энцефалопатия сопряжена со значительным риском рецидива и высокой смертностью. Обращает на себя внимание то, что даже минимальная печеночная энцефалопатия ухудшает качество жизни пациента и является фактором риска развития тяжелой печеночной энцефалопатии [4].

Определение

Печеночная энцефалопатия, согласно определению из клинических рекомендаций Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений, — потенциально обратимый синдром комплексного нарушения функций головного мозга у больных с прогрессирующей печеночной недостаточностью [4]. Однако стоит отметить, что в зарубежной англоязычной литературе в определении делается акцент именно на нейропсихических нарушениях, а также этиологии процесса: печеночная энцефалопатия — нарушение функции головного мозга, вызванное печеночной недостаточностью и/или синдромом портальной гипертензии; оно проявляется широким спектром неврологических и психиатрических нарушений, варьирующихся от субклинических изменений до комы [5].

Классификация

Печеночную энцефалопатию согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени и Американской ассоциации по изучению заболеваний печени от 2014 г. классифицируют по четырем основным признакам [5]:

1. В зависимости от основного наблюдаемого заболевания ПЭ классифицируют на:

а) тип А, возникающий в результате острой печеночной недостаточности;

б) тип B, возникающий преимущественно в результате развития портосистемного шунтирования;

в) тип C, возникающий в результате цирроза печени.

В то время как клинические проявления типов B и C схожи, тип A имеет отличительные черты: высокая степень ассоциации с внутричерепной гипертензией, риском вклинения мозговых структур.

2. В зависимости от степени тяжести ПЭ классифицируют согласно критериям West Haven (WHC) с учетом минимальной ПЭ (МПЭ), а также рекомендаций International Society of Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) следующим образом (табл. 1) [4]:

Таблица 1. Сводная классификация печеночной энцефалопатии.

Table 1. Summary classification of hepatic encephalopathy

WHC, включая МПЭ	ISHEN	Клиническое описание
Минимальная	Скрытая ПЭ	Никаких клинических признаков изменения личности или поведения, минимальные психомоторные / нейропсихологические изменения, обнаруживаемые только с помощью психометрических или нейропсихологических тестов
I степень тяжести		Незначительное снижение осознанности, снижение концентрации внимания, нарушение сложения / вычитания, эйфория / тревога и изменение режима сна
II степень тяжести	Явная ПЭ	Летаргия или апатия, дезориентация (во времени), очевидные изменения личности, неадекватное поведение
III степень тяжести		Оглушение / сопор, но реакция на раздражители сохраняется, выраженная спутанность сознания, дезориентация (во времени и пространстве), странное поведение
IV степень тяжести		Кома, отсутствие реакции даже на болевые раздражители

 

3. По своему течению ПЭ подразделяется на следующие типы:

1) эпизодическая ПЭ;

2) рецидивирующая ПЭ — приступы ПЭ, происходящие с интервалом в 6 месяцев или чаще;

3) персистирующая ПЭ — модель поведенческих изменений, присутствующих перманентно и перемежающихся рецидивами явной ПЭ;

4) в зависимости от наличия провоцирующих (триггерных) факторов ПЭ подразделяют на:

а) непровоцируемую;

б) провоцируемую — в такой ситуации необходимо указывать провоцирующий фактор: инфекции, желудочно-кишечное кровотечение, передозировка диуретиков, электролитные нарушения, запор.

Данная классификация, созданная еще в 2014 г. Европейской и Американской ассоциациями по изучению заболеваний печени, является общепризнанной и активно применяется, в том числе и отечественными исследователями [1, 5].

Этиология и патогенез

Согласно современным литературным данным, в основе патогенеза ПЭ при хронических заболеваниях печени лежит неблагоприятное воздействие аммиака на глиальные клетки — астроциты — «теория глии» [1, 6]. Помимо этого, выделяются и следующие возможные причины: недостаток выработки поврежденной тканью печени веществ, необходимых для нормального функционирования головного мозга; синтез веществ, обладающих нейротоксическим действием; снижение способности печени метаболизировать нейротоксические вещества или их предшественники [7]. Таким образом, несмотря на достаточно продолжительный период исследований — более 100 лет — патогенез ПЭ все еще имеет нерешенные вопросы, требует прояснения. Большинство опубликованных данных получены из экспериментальных моделей ПЭ, которые далеки от совершенства [1]. Однако различные гипотезы не являются взаимоисключающими, дополняя друг друга в понимании механизмов развития ПЭ.

Превалирующей в настоящее время является «теория глии». Согласно данной теории, сочетание печеночно-клеточной недостаточности (ПКН) и портосистемного шунтирования (ПСШ) приводят к развитию аминокислотного дисбаланса и увеличению содержания в крови эндогенных нейротоксинов (преимущественно гипераммониемии)[7, 8–10]. Данная теория подтверждается самыми свежими отечественными и зарубежными исследованиями [1, 11]. При повышении концентрации аммиака в крови он проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и оказывает нейротоксический эффект на глиальные клетки — наиболее многочисленную клеточную популяцию, тесно связанные с обеспечением трофики нейронов. Ключевым механизмом развития ПЭ является отек астроцитов вследствие гипераммониемии [12–24]. Непосредственными маркерами такого процесса являются NF-κB, cNOS, NOX, PLA2, COX2 и другие воспалительные факторы. Однако следует отметить, что данные были получены на экспериментальных моделях — крысах.

Помимо теории глии существуют и иные компоненты патогенеза:

а) нарушение нейротрансмиссии: значительное увеличение концентрации нейростероидов было зарегистрировано в аутопсийной мозговой ткани у пациентов с циррозом печени с ПЭ, которые повышают обусловленную стимуляцией рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-эргическую) активность путем положительной модуляции комплекса рецепторов ГАМК А;

б) желчные кислоты: обнаруживаются при модельных экспериментах в мозге крыс с ПЭ, вызванной перевязкой желчных протоков, что впоследствии вызывает нейровоспаление [15];

в) металлы: нарушение метаболизма металлов, в частности цинка, являющегося необходимым коферментом для дезинтоксикационных систем печени; также наблюдалось повышенное содержание марганца в базальных ганглиях, что, возможно, объясняет нейропсихические нарушения при ПЭ [15];

г) некроз нейронов. Активация микроглии также вносит вклад в патогенез ПЭ: будучи активированной различными факторами, например глутаматом и провоспалительными цитокинами, выделяет интерлейкин-1α (IL-1α), интерлейкин-1β (IL-1β) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α), которые играют ключевую роль в нейродегенерации. Воздействие аммиака на микроглию приводит к окислительному стрессу и активации NF-κB, что способствует набуханию астроцитов и развитию ПЭ [16].

Клиническая картина

ПЭ характеризуется гетерогенностью проявлений. Клиника ПЭ у пациентов как с острыми, так и хроническими заболеваниями печени значительно варьирует в зависимости не только от тяжести, но и от скрытой ранней симптоматики, которая может быть точно верифицирована только при тщательном внимании и специализированном тестировании [5, 24]. Так, при развитии эпизодической формы неврологические данные бывают достаточно скудны, а целостная картина состояния формируется в большей степени за счет воздействия провоцирующих факторов. На фоне перехода в рецидивирующее течение неврологическая симптоматика становится более явной и проявляется неадекватным поведением, спутанностью сознания, дизартрией, дизграфией, тремором. Наиболее яркая с точки зрения специфической клиники — персистирующая форма наблюдаются поведенческие нарушения, типичные для ПЭ, кроме того, проявляются нервно-мышечные нарушения по типу прогрессирующей параплегии [24]. К неврологическим проявлениям относят и более редкий феномен — печеночная миелопатия — заболевание, основными проявлениями которого являются слабость в нижних конечностях, трудности при ходьбе, спастический парапарез и гиперрефлексия [27, 28].

Клиника ПЭ варьирует и в зависимости от тяжести. Так, МПЭ остается труднодиагностируемой формой синдрома, подозрения о наличии которого возникают при снижении концентрации, внимания, нарушении исполнительной и моторной функции. К другим расстройствам относятся: уменьшение числа спонтанных движений, фиксированный взгляд, краткость ответов. При этом данные изменения можно верифицировать лишь при психометрическом исследовании. При IV степени тяжести клиника ПЭ характеризуется комой.

II–III степени тяжести характеризуются достаточно явными психоневрологическими расстройствами: при II степени тяжести это летаргия или апатия, дезориентация (во времени), очевидные изменения личности, неадекватное поведение, а при III степени тяжести — оглушение или сопор, выраженная спутанность, дезориентация. У пациентов ПЭ II–III степени тяжести могут наблюдаться экстрапирамидные расстройства: брадикинезия, тремор, повышение тонуса мышц по типу зубчатого колеса, хлопающий тремор — астериксис, который пациенты демонстрируют на вытянутых руках с расставленными пальцами или при максимальном разгибании кисти пациента с фиксированным предплечьем. Наблюдаются быстрые сгибательно-разгибательные движения в пястно-фаланговых и лучезапястных суставах, сопровождающиеся латеральными движениями пальцев [5].

Диагностика

В определенных случаях диагноз печеночная энцефалопатии может устанавливаться и клинически. Однако в современной практике все более приобретают значение параклинические методы исследований [5, 7–9, 16, 22, 24]. В данном вопросе зачастую возникают затруднения, вызванные спецификой заболевания: печеночные ферменты являются малоинформативным показателем ввиду их слабых изменения даже при выраженной ПЭ; венозная кровь малоинформативна ввиду поступления в нее аммиака через мышечную ткань, ввиду чего уровни аммиака могут быть незначительно превышающие норму; артериальная кровь достаточно информативна относительно уровня аммиака, однако установлено, что уровень аммиака не коррелирует с тяжестью состояния [5, 24]. Таким образом, ведущее место в диагностике ПЭ отводится нейропсихологическим и нейрофизиологическим методам [5, 13, 24–26]. Так, электроэнцефалография (ЭЭГ) в сочетании с нейровизуализирующими методиками применим как для диагностики состояния, так и для контроля эффективности лечения. Выявляемые при Т1-режиме на магнитно-резонансной томографии (МРТ) изменения соответствуют зонам отложения марганца при ПЭ, обуславливающими неврологические проявления. При МРТ в Т2-режиме визуализируются диффузные изменения сигнала, преимущественно в зонах, окружающих пирамидные пути, однако данные изменения могут присутствовать и у здоровых лиц [27, 28]. Протонную магнитно-резонансную (МР) спектроскопию применяют для оценки роли нарушений церебрального метаболизма при ПЭ [29, 30]. Еще одним методом нейровизуализации является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Согласно результатам ПЭТ, имеется строгая корреляция между снижением метаболизма в определенных участках лобной и теменной коры и результатами нейропсихологических тестов.

Серьезную проблему представляет собой диагностика минимальной ПЭ [25, 26]. Трудно диагностируемая при обычном неврологическом осмотре, она требует применения специальных нейропсихологических и нейрофизиологических тестов: психометрическая шкала оценки выраженности печеночной энцефалопатии (Psychometric hepatic encephalopathy score (PHES)), тест связи чисел, тест на наименование животных (Animal naming test (ANT)), Тест Струпа (приложение EncefalApp), исследование критической частоты слияния мельканий (Critical flicker frequency (CFF)), тест на ингибиторный контроль (Inhibitory control test (ICT)), тест сканирования (Scan test — computer-aided psychometric tests), продолжительное измерение времени реакции (Continuous reaction time (CRT))[26]. При условии грамотного сочетания данных методик с ЭЭГ, постановка диагноза минимальной ПЭ становится менее затруднительной. Возможно применение и иных психрометрических тестов: тест исключения по алфавиту, спиральный тест Архимеда, тест блочной конструкции, точек и кружков, цветных слов, интервала пальцев, с точками, на распознавание почерка, линейного лабиринта, копирования линий, логический индуктивный тест, на определения памяти для дизайна, чисел и символов, лабиринта восприятия, матриц Равена, последовательного вычитания, на сооружение звезды, пересказа текста, отслеживание геометрических фигур, визуальной конструкции двигателя, тест на зрительную память, запоминание пары слов.

Лечение

Терапевтическая тактика при ПЭ представляет собой сложную задачу. Данные мероприятия обусловлены как спецификой самой ПЭ, так и множеством сопутствующих патологий. Следует выделить две основных точки приложения лечения при ПЭ: 1) диагностирование и своевременное устранение факторов, приводящих к повреждению ткани печени и/или способствующих развитию / нарастанию ПЭ; 2) снижение продукции и абсорбции аммиака и/или повышение / ускорение его элиминации из организма [5–8, 11, 15, 16, 22, 23].

С позиции своевременного выявления и устранения факторов можно отметить наиболее частые «триггеры» ПЭ: желудочно-кишечное кровотечение, инфекции, кишечная непроходимость, терапия бензодиазепиновыми производными или опиатами, гипокалиемия и гиповолемия, гепатоцеллюлярная карцинома, тромбоз воротной вены, наличие трансъюгулярного внутрипеченочного шунта [5, 8, 16]. Основное направление лечения при выраженных портосистемных шунтах — хирургическое, однако возможно применение трансгепатической или трансвенозной эмболизации. В случае возникновения инфекции (включая спонтанный бактериальный перитонит) рекомендуется антибиотикотерапия препаратами групп цефалоспоринов или фторхинолонов [16].

В рамках второго направления терапии — снижения продукции / абсорбции аммиака — рекомендуется применять неадсорбирующийся дисахарид лактулозу и неабсорбирующийся углеводородный спирт лактитол [16]. Данные препараты в результате метаболизма в желудочно-кишечном тракте под действием нормофлоры превращаются в молочную, уксусную и муравьиную кислоты, тем самым повышая осмолярность содержимого желудочно-кишечного тракта, что, в свою очередь, снижает продукцию и абсорбцию аммиака, ускоряет пассаж содержимого. Лактулоза назначается в дозировке 30–40 мг 4 раза в сутки перорально [5, 16]. Однако больным, находящимся в состоянии комы, I–II лактулозу вводят per rectum в больших дозировках с целью достижения сопоставимого с пероральным способом применения эффектом [22, 23]. Лактулоза улучшает показатели ЭЭГ, МР-спектрометрии, способствует улучшению уровня сознания, однако существует незначительный риск возникновения центрального понтинного миелинолиза ввиду колебаний концентрации ионов натрия в крови. В случае же рефрактерности терапии к лактулозе рекомендуется снижение потребляемого с пищей белка до 1–1,5 г/кг массы тела в сутки, увеличение доли растительного белка в пище [5, 8, 16]. Аминокислоты, входящие в состав растительных белков способствуют закислению содержимого толстой кишки, что снижает продукцию аммиака, кроме того, возможно назначение диеты с потреблением пищи, обогащенной аминокислотами с разветвленной боковой цепью [5, 8, 16]. В лечении ПЭ возможна антибиотикотерапия в качестве препаратов второй линии [5]: неомицин, паромомицин, метронидазол, ванкомицин. Однако данная терапия не имеет убедительных доказательств эффективности [5, 8, 16], сопряжена с большим числом побочных эффектов: синдром мальабсорбции, антибиотикоассоциированная диарея, выраженный дисбиоз кишечной микрофлоры), ото- и нефротоксичность, возникновение антибиотикорезистентных штаммов. Среди антибактериальных препаратов по эффективности и профилю безопасности в лучшую сторону выделяется рифаксимин-α, обладающий меньшим числом побочных эффектов, меньшим риском развития резистентности, лучшим исходом восстановления когнитивных функций. В нескольких ретроспективных фармакоэкономических исследованиях с анализом затрат, выполненных на базе стационаров, установлено, что при долгосрочном лечении ПЭ рифаксимин-α более рентабелен по сравнению с лактулозой [5, 8, 16]. Данный препарат назначается в дозировке 400 мг три раза в день перорально циклично в течение 3–6 месяцев, при этом возможно сочетание с лактулозой. Кроме того, в терапии ПЭ активно используют L-орнитин L-аспартат, способный в результате метаболизма превращаться в глутамин и связывать аммиак. В случае снижения концентрации цинка в плазме крови, рекомендуется назначение цинка сульфата [5, 8, 16]. Кроме того, применяются препараты, связывающие аммиак в крови (натрия бензоат, натрия фенилацетат). Ввиду повышенной стимуляции рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-рецепторов) актуальным является назначение антагониста бензодиазепиновых рецепторов флумазенила, но показатели результативности такой терапии требуют дополнительных исследований [16]. Однако, возможно, что действие агонистов бензодиазепиновых рецепторов (одна и возможных причин ПЭ) является не единственной причиной усиления ГАМК-ергических влияний при ПЭ, что предполагает собой лишь частичный эффект флумазенила и создает перспективы к проведению исследований по применению антагонистов глутаматных N-метил-D-аспартат рецепторов (NMDA-рецепторов) — мемантина, ввиду снижения при его применении процессов эксайтотоксичности.

В случае экстренной необходимости снижения уровня аммиака возможна постановка очистительных клизм, способных удалить аммиакопродуцирующее содержимое кишечника.

В случае резистентной к проводимой терапии ПЭ рекомендована трансплантация печени (в случае фульминантной ПЭ — неотложная). Данная операция повышает пятилетнюю выживаемость больных до 72% [31], но перспектива полного регресса неврологической симптоматики сомнительна. При развитии внутричерепной гипертензии применяю диуретики маннитол и фуросемид, оказывают специфическую терапию в зависимости от основного заболевания, вызвавшего ПЭ.

Галяутдинов Г.С.

https://orcid.org/0000-0001-7403-0200

Данилин А.А.

https://orcid.org/0000-0003-3382-755X

Литература

1. Никонов Е.Л., Аксенов В.А. Печеночная энцефалопатия // Доказательная гастроэнтерология. — 2017. — Т. 6, № 4. — С. 25–31.
2. Мухаметова Д.Д., Бодрягина Е.С., Горн А.В., Хусаинова А.Д., Абдулганиева Д.И., Одинцова А.Х. и др. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика. — Казань: Медицина, 2020. — С. 45–60.
3. Elsaid M.I., Rustgi V.K. Epidemiology of hepatic encephalopathy // Clinics in Liver Disease. — 2020. — V. 24 (2). — P. 157–174.
4. Вильструп Х., Амодио П., Бахаж Я. и др. Печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени: практические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени и Американской ассоциации по изучению болезней печени // J. Hepatol. — 2014. — Т. 61, № 3. — С. 642–659.
5. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С., Жигалова С.Б., Киценко Е.А., Манукьян Г.В. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2021. — Т. 31, № 6. — С. 56–102.
6. Vilstrup H. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of liver diseases and the European Association for the study of the liver // Hepatology. — 2014. — V. 60 (2). — P. 715–735.
7. Максимова Е.В. и др. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия // Consilium Medicum. — 2018. — Т. 20, № 12. — С. 110–116.
8. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26, № 1. — С. 44–53.
9. Морозова Т.С. Печеночная энцефалопатия: вопросы патогенеза, методы диагностики (обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. — 2019. — Т. 170, № 2. — С. 64–82.
10. Драгун О.В., Соболева Л.В., Николаева А.Г. Объективизация проявлений печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2010. — Т. 20, № 1. — С. 10.
11. Полунина Т.Е., Маев И.В. Печеночная энцефалопатия — выбор тактики лечения // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. — 2007. — № 2. — С. 8–13.
12. Ганиев Б.И. Некоторые аспекты патогенеза печеночной энцефалопатии // Здравоохранение Таджикистана. — 2022. — № 2. — С. 27–32.
13. Маевская М.В. Печеночная энцефалопатия: вопросы, актуальные для клинической практики // Медицинский совет. — 2021. — № 15. — С. 104–108.
14. Подымова С.Д. Новые подходы к патогенезу, клинике, лечению печеночной энцефалопатии // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93, № 2. — С. 236–242.
15. Лихачев С.А. и др. Печеночная энцефалопатия: классификация, диагностика, лечение // Неврология и нейрохирургия. Восточная Европа. — 2018. — Т. 8, № 2. — С. 288–297.
16. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26, № 1. — С. 44–53.
17. Миненко И.А. и др. Важность воспаления в патогенезе печеночной энцефалопатии (краткий обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. — 2024. — Т. 18, № 5. — С. 28–
18. Ciećko-Michalska I. et al. Pathogenesis of hepatic encephalopathy // Gastroenterol. Res. Practice. — 2012. — V. 2012 (1). — P. 642108.
19. Häussinger D., Dhiman R.K., Felipo V. et al. Hepatic encephalopathy // Nat. Rev. Dis. Primers. — 2022. — V. 8 (1). — P. 43.
20. Подымова С.Д. Новые подходы к патогенезу, клинике, лечению печеночной энцефалопатии // Терапевтический архив. — 2021. — Т. 93, № 2. — С. 236–242.
21. Миненко И.А. и др. Важность воспаления в патогенезе печеночной энцефалопатии (краткий обзор литературы) // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. — 2024. — Т. 18, № 5. — С. 28–
22. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26, № 1. — С. 44–53.
23. Rose C.F. et al. Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy // J. Hepatol. — 2020. — V. 73 (6). — P. 1526–1547.
24. Butterworth R.F. Pathophysiology of brain dysfunction in hyperammonemic syndromes: The many faces of glutamine // Mol. Genet. Metabol. — 2014. — V. 113. — P. 113–117.
25. Ohikere K., Wong R.J. Hepatic Encephalopathy: Clinical Manifestations // Clin. Liver Dis. — 2024. — V. 28 (2). — P. 253–
26. Дамулин И.В. Минимальная печеночная энцефалопатия: современные клинические и патогенетические аспекты // Терапевтический архив. — 2018. — Т. 90, № 2.— С. 89–93.
27. Pisarek W. Minimal hepatic encephalopathy — diagnosis and treatment // Prz Gastroenterol. — 2021. — V. 16 (4). — P. 311–317.
28. Alonso J., Córdoba J., Rovira A. Brain magnetic resonance in hepatic encephalopathy // Seminars in Ultrasound, CT and MRI. — WB Saunders, 2014. — V. 35 (2). — P. 136–152.
29. Hassan E.A. et al. Minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis: magnetic resonance spectroscopic brain findings versus neuropsychological changes // Arab. J. Gastroenterol. — 2014. — V. 15 (3-4). — P. 108–113.
30. Ahluwalia V. et al. Enhancement of functional connectivity, working memory and inhibitory control on multi-modal brain MR imaging with Rifaximin in Cirrhosis: implications for the gut-liver-brain axis // Metab. Brain Dis. — 2014. — V. 29. — P. 1017–1025.
31. Лапо Е.И. и др. Современные принципы лечения печеночной энцефалопатии // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 6. — С. 68–68.

REFERENCES

1. Nikonov E.L., Aksenov V.A. Hepatic encephalopathy. Dokazatel’naya gastroenterologiya, 2017, vol. 6, no. 4, pp. 25–31 (in Russ.).
2. Mukhametova D.D., Bodryagina E.S., Gorn A.V., Khusainova A.D., Abdulganieva D.I., Odintsova A.Kh. et al. Pechenochnaya entsefalopatiya: patogenez, klinika, diagnostika [Hepatic encephalopathy: pathogenesis, clinical features, diagnostics]. Kazan: Meditsina, 2020. Pp. 45–60.
3. Elsaid M.I., Rustgi V.K. Epidemiology of hepatic encephalopathy. Clinics in Liver Disease, 2020, vol. 24 (2), pp. 157–174.
4. Vil’strup Kh., Amodio P., Bakhazh Ya. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver diseases: practical recommendations of the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J. Hepatol, 2014, vol. 61, no. 3, pp. 642–659 (in Russ.).
5. Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Zharkova M.S., Zhigalova S.B., Kitsenko E.A., Manuk’yan G.V. et al. Clinical recommendations of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of liver fibrosis and cirrhosis and their complications. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2021, vol. 31, no. 6, pp. 56–102 (in Russ.).
6. Vilstrup H. et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of liver diseases and the European Association for the study of the liver. Hepatology, 2014, vol. 60 (2), pp. 715–735.
7. Maksimova E.V. et al. Hepatic encephalopathy: pathogenesis, clinical features, diagnostics, therapy. Consilium Medicum, 2018, vol. 20, no. 12, pp. 110–116 (in Russ.).
8. Pavlov Ch.S., Damulin I.V., Ivashkin V.T. Hepatic encephalopathy: pathogenesis, clinical presentation, diagnostics, therapy. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2016, vol. 26, no. 1, pp. 44–53 (in Russ.).
9. Morozova T.S. Hepatic encephalopathy: pathogenesis issues, diagnostic methods (literature review). Ural’skiy meditsinskiy zhurnal, 2019, vol. 170, no. 2, pp. 64–82 (in Russ.).
10. Dragun O.V., Soboleva L.V., Nikolaeva A.G. Objectification of hepatic encephalopathy manifestations in patients with liver cirrhosis. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2010, vol. 20, no. 1, p. 10 (in Russ.).
11. Polunina T.E., Maev I.V. Hepatic encephalopathy — choice of treatment tactics. Gastroenterologiya. Prilozhenie k zhurnalu Consilium Medicum, 2007, no. 2, pp. 8–13 (in Russ.).
12. Ganiev B.I. Some aspects of the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Zdravookhranenie Tadzhikistana, 2022, no. 2, pp. 27–32 (in Russ.).
13. Maevskaya M.V. Hepatic encephalopathy: issues relevant for clinical practice. Meditsinskiy sovet, 2021, no. 15, pp. 104–108 (in Russ.).
14. Podymova S.D. New approaches to the pathogenesis, clinical features, and treatment of hepatic encephalopathy. Terapevticheskiy arkhiv, 2021, vol. 93, no. 2, pp. 236–242 (in Russ.).
15. Likhachev S.A. et al. Hepatic encephalopathy: classification, diagnostics, treatment. Nevrologiya i neyrokhirurgiya. Vostochnaya Evropa, 2018, vol. 8, no. 2, pp. 288–297 (in Russ.).
16. Pavlov Ch.S., Damulin I.V., Ivashkin V.T. Hepatic encephalopathy: pathogenesis, clinical features, diagnostics, therapy. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2016, vol. 26, no. 1, pp. 44–53 (in Russ.).
17. Minenko I.A. et al. The importance of inflammation in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (a brief review of the literature). Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie, 2024, vol. 18, no. 5, pp. 28–32 (in Russ.).
18. Ciećko-Michalska I. et al. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Gastroenterol. Res. Practice, 2012, vol. 2012 (1), p. 642108.
19. Häussinger D., Dhiman R.K., Felipo V. et al. Hepatic encephalopathy. Nat. Rev. Dis. Primers, 2022, vol. 8 (1), p. 43.
20. Podymova S.D. New approaches to the pathogenesis, clinical picture, and treatment of hepatic encephalopathy. Terapevticheskiy arkhiv, 2021, vol. 93, no. 2, pp. 236–242 (in Russ.).
21. Minenko I.A. et al. The importance of inflammation in the pathogenesis of hepatic encephalopathy (a brief literature review). Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie, 2024, vol. 18, no. 5, pp. 28–32 (in Russ.).
22. Pavlov Ch.S., Damulin I.V., Ivashkin V.T. Hepatic encephalopathy: pathogenesis, clinical picture, diagnostics, therapy. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2016, vol. 26, no. 1, pp. 44–53 (in Russ.).
23. Rose C.F. et al. Hepatic encephalopathy: Novel insights into classification, pathophysiology and therapy. J. Hepatol, 2020, vol. 73 (6), pp. 1526–1547.
24. Butterworth R.F. Pathophysiology of brain dysfunction in hyperammonemic syndromes: The many faces of glutamine. Mol. Genet. Metabol, 2014, vol. 113, pp. 113–117.
25. Ohikere K., Wong R.J. Hepatic Encephalopathy: Clinical Manifestations. Clin. Liver Dis, 2024, vol. 28 (2), pp. 253–263.
26. Damulin I.V. Minimal hepatic encephalopathy: modern clinical and pathogenetic aspects. Terapevticheskiy arkhiv, 2018, vol. 90, no. 2, pp. 89–93 (in Russ.).
27. Pisarek W. Minimal hepatic encephalopathy — diagnosis and treatment. Prz Gastroenterol, 2021, vol. 16 (4), pp. 311–317.
28. Alonso J., Córdoba J., Rovira A. Brain magnetic resonance in hepatic encephalopathy. Seminars in Ultrasound, CT and MRI. WB Saunders, 2014, vol. 35 (2), pp. 136–152.
29. Hassan E.A. et al. Minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis: magnetic resonance spectroscopic brain findings versus neuropsychological changes. Arab. J. Gastroenterol, 2014, vol. 15 (3-4), pp. 108–113.
30. Ahluwalia V. et al. Enhancement of functional connectivity, working memory and inhibitory control on multi-modal brain MR imaging with Rifaximin in Cirrhosis: implications for the gut-liver-brain axis. Metab. Brain Dis, 2014, vol. 29, pp. 1017–1025.
31. Lapo E.I. et al. Modern principles of treatment of hepatic encephalopathy. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya, 2016, no. 6, pp. 68–68 (in Russ.).