УДК 616.91

Е.В. МОКРЕЦОВА¹, Г.С. ТОМИЛКА¹, Ю.Г. КОВАЛЬСКИЙ¹, А.Ю. ЩУПАК¹, В.В. МАЛЕЕВ²

¹Дальневосточный государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Хабаровск

²Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, г. Москва

Контактная информация:

Мокрецова Евгения Викторовна — к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Адрес: 680000, г. Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел.: +7-962-584-09-21, e—mail: bremer68@mail.ru.

 Цель исследования — определение патогенетических связей между уровнем некоторых провоспалительных иммуноцитокинов и отдельных показателей оксидативного стресса в системном кровотоке пациентов с клещевым риккетсиозом (КР).

Материал и методы. Исследованы и проанализированы уровни некоторых интерлейкинов и отдельных показателей оксидантно-прооксидантной системы у пациентов со среднетяжелой формой клещевого риккетсиоза, обусловленного R. heilongjiangensis.

Результаты. Установлено, что в разгаре заболевания наблюдалось статистически значимое повышение (p < 0,01) в сыворотке крови всех исследуемых (IL-6, IL-8, TNF) провоспалительных цитокинов, что сочеталось со значимо выраженной активацией процессов свободно-радикального окисления (p ˂ 0,0002). В периоде ранней реконвалесценции отмечалось снижение уровня IL-6 и TNF в 7 и 2,6 раз соответственно (p < 0,0001), в то время как уровень IL-8 статистически значимо двукратно повышался к моменту выписки относительно разгара заболевания (p < 0,05). В этом же периоде показатели хемилюминесценции статистически значимо (p ˂ 0,0001) повышались, в сравнении с острым периодом: Ssp — в 6 раз; h — в 1,3 раза; Sind-1 — в 1,3 раза; Slum — в 1,4 раза; Sind-2 — в 1,3 раза. При проведении корреляционного анализа установлена значимая прямой направленности связь между содержанием исследуемых интерлейкинов и показателями хемилюминесценции в сыворотке крови.

Выводы. Изменения цитокинового статуса, выявленные в ходе исследования у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis, свидетельствуют об участии интерлейкинов в патогенезе данного заболевания. Возрастание уровня активных форм кислорода в периоде ранней реконвалесценции может указывать на то, что клиническое выздоровление не отражает патогенетическое завершение инфекции. Выявленная корреляция между отдельными показателями цитокинового и оксидативного статусов свидетельствует об их содружественном участии в патогенезе клещевого риккетсиоза, обусловленного R. heilongjiangensis.

Ключевые слова: клещевой риккетсиоз, цитокины, оксидативный стресс.

(Для цитирования: Мокрецова Е.В., Томилка Г.С., Ковальский Ю.Г., Щупак А.Ю., Малеев В.В. Патогенетические связи цитокинового и оксидативного статусов пациентов с клещевым риккетсиозом, обусловленным R. Heilongjiangensis. Практическая медицина. 2023. Т. , № , С.)

E.V. MOKRETSOVA¹, G.S. TOMILKA¹, YU.G. KOVALSKIY¹, A.YU. SHCHUPAK¹, V.V. MALEEV²

 ¹Far Eastern State Medical University, Khabarovsk

²Central Research Institute of Epidemiology of Rospotrebnadzor, Moscow

Pathogenetic connections of cytokine and oxidative states of patients with tick-borne rickettsiosis caused by R. Heilongjiangensis

Contact details:

Mokretsova E.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases and Epidemiology

Address: 35 Muravyov-Amursky St., Khabarovsk, Russian Federation, 680000, tel.: +7-962-584-09-21, e-mail: bremer68@mail.ru

The purpose — to determine pathogenetic connections between the level of pro-inflammatory immunocytokines and oxidative stress indicators in the systemic blood circulation in patients with tick-borne rickettsiosis.

Material and methods. The levels of some interleukins and indicators of the oxidant-prooxidant system in patients with a moderate form of tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis were researched and analyzed.

Results. At the height of the disease, we found a statistically significant increase (p < 0.01) in the blood serum of all pro-inflammatory cytokines studied (IL-6, IL-8, TNF), combined with a significantly pronounced activation of free radical oxidation processes (p ˂ 0.0002). During the early convalescence period, there was a decrease in the level of IL-6 and TNF by 7 and 2.6 times, respectively (p < 0.0001), while the level of IL-8 statistically significantly increased twofold by the time of discharge relative to the height of the disease (p < 0.05). In the same period, oxidative stress indicators increased statistically significantly (p ˂ 0.0001) compared to the acute period: Ssp — 6 times; h — 1.3 times; Sind-1 — 1.3 times; Slum — 1.4 times; Sind-2 — 1.3 times. A correlation analysis revealed a significant direct relation between the content of the studied interleukins and chemiluminescence indices in the blood serum.

Conclusion. Changes in cytokine status identified during the study in patients with tick-borne rickettsiosis caused by R heilongjiangensis, indicate the participation of interleukins in the disease pathogenesis. The increase in the level of reactive oxygen species during early convalescence may indicate that clinical recovery does not reflect the pathogenetic completion of the infection. The revealed correlation between indicators of cytokine and oxidative status testifies to their joint participation in the pathogenesis of tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis.

Key words: tick-borne rickettsiosis, cytokines, oxidative stress.

(For citation: Mokretsova E.V., Tomilka G.S., Kovalskiy Yu.G., Shchupak A.Yu., Maleev V.V. Pathogenetic connections of cytokine and oxidative states of patients with tick-borne rickettsiosis caused by R. Heilongjiangensis. Practical medicine. 2023. Vol. , № , P.)

В последние десятилетия во многих странах мира отмечается активизация природных очагов клещевых инфекций. Значительная доля в структуре клещевых природно-очаговых заболеваний в той или иной части Российской Федерации приходится на вирусный клещевой энцефалит, иксодовый клещевой боррелиоз. На территории Хабаровского края в группе клещевых трансмиссивных инфекций лидирующую позицию традиционно занимает клещевой риккетсиоз (КР). Инфицированность риккетсиями иксодовых клещей стабильно высока, заболеваемость клещевым риккетсиозом неуклонно растtт [1].

Природные очаги клещевых инфекций юга Дальнего Востока с наибольшим числом случаев заражения населения клещевым риккетсиозом указывают на высокий уровень показателей лабораторной верификации возбудителя R. heilongjiangensis и только в 2% — R. Sibirica [2].

Актуальность КР, обусловленная высокой заболеваемостью, значительным экономическим ущербом, включающим расходы на стационарное лечение, требует дальнейшего изучения различных аспектов патологии этой болезни, в том числе и с целью оптимизации патогенетической терапии.

Настоящее исследование направлено на изучение участия некоторых цитокинов и показателей окислительного стресса при КР, роль которых ранее отмечена в патогенезе других инфекционных заболеваний [3, 4].

Научная информация рассматривает окислительный стресс как избыточную концентрацию активных форм кислорода и азота (супероксидный анион-радикал (O₂), гидроксил-радикал (HO₂), оксид азота (NO)) — центральных медиаторов клеточной сигнализации. Среди многочисленных источников производства кислородных радикалов в клетке выделяют митохондрии, цитохром P450s, ксантин-оксидазу, NADPH-оксидазу, а также ферменты, вовлеченные в производство арахидоновой кислоты [5].

Антиоксидантная система, являющаяся антиподом свободно-радикальным процессам в организме, представлена прежде всего системой глютатиона, генеральными элементами которой являются селенсодержащие энзимы [6].

Так, рядом авторов показано, что в патогенезе большинства заболеваний, в том числе инфекционных, важное место занимает дисбаланс между прооксидантами и элементами антиоксидантной защиты, приводящей к формированию оксидативного стресса [7].

В свою очередь, с оксидативным стрессом неразрывно связано воспаление — скоординированный патологический процесс, развивающийся вследствие воздействия агентов инфекционной и неинфекционной природы [8].

Индукторы воспаления, прежде всего цитокины, связываются с рецепторами и активируют биологические реакции в клетках, прямо или опосредованно действующие на клетки иммунной системы. Цитокиновый профиль в значительной степени определяет выраженность интоксикационно-воспалительного синдрома, клинические проявления заболевания [9]. По литературным данным известно, что некоторые провоспалительные цитокины (IL-6, IL-8, TNF) выступают как активаторы продукции и секреции арахидоновой кислоты и ее метаболитов в клетках [10, 11].

Все это формирует специфику исследований с целью поиска новых биомаркеров, направленных на выявление особенностей патогенеза клещевого риккетсиоза и значимых для прогноза заболевания.

Целью работы явилось определение патогенетических связей между уровнем некоторых провоспалительных (IL-6, IL-8, TNF) иммуноцитокинов и отдельных показателей оксидативного стресса в системном кровотоке пациентов с КР.

Задачи исследования:

1. Выявить уровни некоторых провоспалительных цитокинов и показателей хемилюминесценции в сыворотке крови у пациентов со среднетяжелой формой клещевого риккетсиоза, обусловленного R. heilongjiangensis в динамике заболевания.
2. Провести корреляционный анализ исследуемых показателей оксидантно-прооксидантной системы и интерлейкинов для углубленного понимания патогенеза данного инфекционного заболевания.

Материал и методы

На основании положения Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации, письменного добровольного информированного согласия, а также с разрешения Локального этического комитета ФГБОУ ВО ДВГМУ МЗ РФ от 16.06.2020 (протокол № 3), проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование 30 пациентов в возрасте 62 (52 ÷ 69) лет с диагнозом: «КР среднетяжелого течения, обусловленный R. Heilongjiangensis», находившихся на стационарном лечении в инфекционном отделении городской клинической больницы имени проф. А.М. Войно-Ясенецкого (Хабаровск).

Группу сравнения составили 30 практически здоровых людей, сопоставимых по возрасту и полу (p < 0,05).

Диагноз КР был установлен на основании эпидемиологических, анамнестических, клинико-лабораторных показателей. Специфическое подтверждение диагноза включало ПЦР-исследование с обнаружением ДНК R. heilongjiangensis в крови пациентов или смыве из первичного аффекта в месте присасывания клеща.

В анализируемых образцах сыворотки крови исследуемых проведен мониторинг системного уровня отдельных интерлейкинов и некоторых показателей оксидантно-прооксидантной системы.

Все исследования проводились в Центральной научно-исследовательской лаборатории ДВГМУ МЗ РФ.

Для определения интерлейкинов в сыворотке крови использовался метод твердофазного иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов (АО «Вектор-Бест», Россия).

Для интегральной оценки процессов свободно-радикального окисления в сыворотке крови больных использовался метод хемилюминесценции (ХМЛ) с регистрационным анализом спонтанной и индуцированной Fe²⁺ ХМЛ на люминесцентном спектрометре LS 50B PERKIN ELMER (Швейцария), определяя следующие показатели:

–          интенсивность генерации свободных радикалов (Ssp);

–          гидроперекись липидов (h);

–          продукцию перекисных радикалов (Sind-1);

–          продукцию гидроксильных радикалов (Slum);

–          величину, обратно пропорциональную активности антиоксидантной антирадикальной защиты (Sind-2).

Статистическая обработка полученных цифровых данных проводилась непараметрическими методами при помощи программы Statistica 10, включая определение средних величин (M), стандартного отклонения (SD), медианы и персентильного размаха (Me (25%; 75%)). Для сравнения значений численных характеристик групп использовался критерий Вилкоксона, а также ранговый дисперсный анализ по Фридману. Различия значений являлись значимыми при критическом уровне более 95%.

Результаты

У больных КР, обусловленным R. heilongjiangensis, в разгаре заболевания наблюдалось статистически значимое повышение (p₁ < 0,01) в сыворотке крови всех исследуемых (IL-6, IL-8, TNF провоспалительных цитокинов (маркеров Th1 типа иммунного ответа)), что определяет выраженность интоксикационно-воспалительного синдрома (табл. 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика некоторых показателей цитокинового статуса (пг/мл) в сыворотке крови больных клещевым риккетсиозом среднетяжелого течения в динамике заболевания (M(SD))

Table 1. Comparative characteristic of cytokine status indicators (pg/ml) in blood serum of patients with a moderate form of tick-borne rickettsiosis in the course of the disease (M(SD))

Примечание: p₁ — значимость различий показателей в разгаре заболевания и группе сравнения, p₂ — значимость различий показателей в периоде ранней реконвалесценции и группе сравнения, p₃ — значимость различий показателей в разгаре заболевания и периоде ранней реконвалесценции.

Note: p₁ — significance of differences at the height of the diseases and the comparison group; p₂ — significance of differences at the early convalescence and the comparison group; p₃ —– significance of differences at the height of the diseases and the early convalescence.

Напротив, в периоде ранней реконвалесценции (в сравнении с периодом разгара) отмечалось семикратное снижение уровня IL-6. Проверка с использованием дисперсного анализа по Фридману показала, что отмеченная тенденция к снижению уровня данного интерлейкина является статистически значимой (p₃ < 0,00001), что также подтверждено критерием Вилкоксона (p₃ < 0,00004).

Аналогичная ситуация сложилась в отношении содержания в сыворотке крови цитокина TNF, заключающаяся в последовательном снижении концентрации в 2,6 раза. Значимое влияние на его уровень оказывал фактор периода заболевания, что подтверждено непараметрическими критериями (p₃ < 0,0001).

Совершенно иным образом последовательно изменялся уровень IL-8, представляя собой статистически значимое поступательное двукратное повышение содержания хемоаттрактанта (p₃ < 0,05).

Несмотря на отчетливую тенденцию к снижению уровней IL-6 и TNF в стадии ранней реконвалесценции, полной нормализации содержания данных провоспалительных цитокинов не наступило.

Несмотря на то, что гиперпродукция провоспалительных цитокинов в период разгара КР обеспечивает раннюю воспалительную реакцию и активацию клеточного звена иммунитета, в работах ряда авторов указывается на стимуляцию свободных радикалов с учетом сохраняющейся избыточной продукции провоспалительных медиаторов (IL-6, TNF) [12]. Кроме того, IL-8, являясь индуктором генерации активных форм кислорода, также может рассматриваться как один из активаторов оксидативного стресса [13].

Одновременно с динамическим исследованием уровня интерлейкинов определялась концентрация некоторых показателей хемилюминесценции в сыворотке крови (табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика некоторых показателей хемилюминесценции (в относительных единицах) в сыворотке крови больных клещевым риккетсиозом среднетяжелого течения в динамике заболевания (M (SD))

Table 2. Comparative characteristic of chemiluminescence indicators (in relative units) in blood serum of patients with a moderate form of tick-borne rickettsiosis in the course of the disease (M (SD))

Примечание: p₁ — достоверность различий показателей в разгаре заболевания и группе сравнения, p₂ — достоверность различий показателей в периоде ранней реконвалесценции и группе сравнения, p₃ — достоверность различий показателей в разгаре заболевания и периоде ранней реконвалесценции.

Note: p₁ — significance of differences at the height of the diseases and the comparison group; p₂ — significance of differences at the early convalescence and the comparison group; p₃ — significance of differences at the height of the diseases and the early convalescence.

Полученные данные свидетельствуют о выраженной активации процессов свободно-радикального окисления (p₁ ˂ 0,0002) в период разгара заболевания [14].

В периоде ранней реконвалесценции показатели ХМЛ статистически значимо (p₂ ˂ 0,0001) повышались, в сравнении с острым периодом: Ssp — в 6 раз; h — в 1,3 раза; Sind-1 — в 1,3 раза; Slum — в 1,4 раза; Sind-2 — в 1,3 раза.

С целью верификации предположения об индукции маркеров оксидативного стресса вследствие сохраняющейся избыточной концентрации провоспалительных интерлейкинов проведен корреляционный анализ взаимосвязи уровней некоторых показателей цитокинового и оксидативного статусов в сыворотке крови у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis.

Результатом статистических расчетов с применением ранговой корреляции Спирмена в периоде ранней реконвалесценции заболевания стала установленная значимая прямой направленности связь:

–          слабой силы между содержанием интерлейкина IL-8 и показателями хемилюминесценции Ssp, h, Sind-1, Slum, Sind-2 в сыворотке крови: r = 0,31; 0,37; 0,28; 0,30; 0,28 соответственно; p < 0,05;

• средней силы между содержанием интерлейкина TNF и показателями хемилюминесценции Ssp, h, Sind-1, Slum, H, Sind-2 в сыворотке крови: r = 0,64, 0,36; 0,59; 0,53; 0,34 соответственно; p < 0,05.

Таким образом, статистически значимая прямая корреляционная взаимосвязь в периоде ранней реконвалесценции между некоторыми провоспалительными цитокинами и отдельными показателями хемилюминесценции у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis свидетельствует о роли интерлейкинов в патогенезе данного заболевания как индуктора (активатора) оксидативного стресса. Возрастание уровня активных форм кислорода в периоде ранней реконвалесценции может указывать на то, что клиническое выздоровление не отражает патогенетическое завершение инфекции.

Выводы

1. Исследование цитокинового статуса в сыворотке крови больных КР, обусловленным R. heilongjiangensis, в разгаре заболевания выявило статистически значимое повышение всех исследуемых (IL-6, IL-8, TNF) провоспалительных цитокинов (маркеров Th1 типа иммунного ответа).
2. В периоде ранней реконвалесценции заболевания уровень таких исследуемых провоспалительных цитокинов. как IL-6, TNF. в сыворотке крови статистически значимо снижался в сравнении с периодом разгара, оставаясь выше, чем в группе сравнения.
3. Динамически изменяемый уровень IL-8 в виде статистически значимого поступательного двукратного повышения содержания хемоаттрактанта может рассматриваться как один из активаторов оксидативного стресса.
4. Концентрация исследуемых показателей хемилюминесценции в сыворотке крови значимо повышалась в динамике заболевания, указывая на активацию процессов свободно-радикального окисления.
5. Выявленная корреляции между отдельными показателями цитокинового и оксидативного статусов свидетельствует об их содружественном участии в патогенезе клещевого риккетсиоза, обусловленного R. heilongjiangensis.

Мокрецова Е.В.

https://orcid.org/0000-0001-9492-2660

Томилка Г.С.

https://orcid.org/0000-0002-8785-2147

Ковальский Ю.Г.

https://orcid.org/0000-0001-7433-6285

Щупак А.Ю.

https://orcid.org/0000-0001-6255-7638

Малеев В.В.

https://orcid.org/0000-0001-5748-178X

Литература

1. Рудаков Н.В., Шпынов С.Н., Пеньевская Н.А. и др. Особенности эпидемиологической ситуации по клещевым риккетсиозам в Российской Федерации в 2010–2020 гг. и прогноз на 2021 г. // Проблемы особо опасных инфекций. — — № 1. — С. 73–80. DOI: 10.21055/0370-1069-2021-1-73-80
2. Белкина Н.В., Драгомерецкая А.Г., Троценко О.Е. и др. Современная эпидемическая ситуация по клещевым риккетсиозам на территории Хабаровского края // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2021. — № 40. — С. 103–108.
3. Скрипченко Н.В., Железникова Г.Ф., Алексеева Л.А. и др. Гормоны и цитокины как биомаркеры тяжелых инфекций у детей // Инфекционные болезни. — 2022. — Т. 20, № 1. — С. 107–119.
4. Конькова-Рейдман А.Б., Барсукова Д.Н., Синицкий А.И. и др. Пероксидация липидов и окислительная модификация белков в патогенезе клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2020. — Т. 25, № 5. — С. 215–227.
5. Palma F.R., He C., Danes J.M. et al. Mitochondrial Superoxide Dismutase: What the Established, the Intriguing, and the Novel Reveal About a Key Cellular Redox Switch // Antioxid Redox Signal. — 2020. — Vol. 32 (10). — P. 701–714. DOI: 10.1089/ars.2019.7962
6. Kaushik K., Kaushal N., Kalla N.R. Conversion of apoptosis to necrosis and the corresponding alteration in the oxidative milieu of male germ cells of rat under acute heat stress: An experimental study // Int J Reprod Biomed. — 2018. — Vol. 16 (9). — P. 577–586.
7. Ivanov A.V., Bartosch B., Isaguliants M.G. Oxidative Stress in Infection and Consequent Disease // Oxid Med Cell Longev. — 2017. — 3496043. DOI: 10.1155/2017/3496043
8. Демко И.В., Собко Е.А., Соловьева И.А. и др. Роль окислительного стресса в патофизиологии кардиоваскулярной патологии // Вестник современной клинической медицины. — — Т. 15, № 1. — С. 100–117. DOI: 10.20969/VSKM.2022.15(1).107-117
9. Бондаренко А.Л., Сапожникова В.В. Сравнительная характеристика оппозиционных цитокинов (Ил-17а, Ил-35) сыворотки крови пациентов с эритемной и безэритемной формами I стадии иксодового клещевого боррелиоза // Российский аллергологический журнал. — 2017. — Т. 14, № S1. — С. 127–129.
10. Цветикова Л.Н., Атякшин Д.А., Лобеева Н.В. Роль фактора некроза опухоли-α в развитии оксидативного стресса и воспаления // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2015. — № 61. — С. 20–23.
11. Воронкова О.В., Ильинских Е.Н., Хасанова Р.Р. и др. Анализ параметров лейкограммы и цитокинового профиля крови при клещевых инфекциях разной этиологии // Инфекция и иммунитет. — 2023. — Т. 13, № 2. — C. 338–346. DOI: 10.15789/2220-7619-AOL-5860
12. Ильинских Е.Н., Замятина Е.В., Галактионова О.И. Продукция цитокинов, активация окислительных процессов и индукция цитогенетических нарушений у больных иксодовым клещевым боррелиозом // Медицинская иммунология. — 2015. — Т. 17, № S. — С. 164.
13. Сташкевич Д.С., Филиппова Ю.Ю., Бурмистрова А.Л. Актуальные вопросы иммунологии: система цитокинов, биологическое значение, генетический полиморфизм, методы определения: методическое пособие. — Челябинск: Цицеро, 2016. — 82 с.
14. Мокрецова Е.В., Томилка Г.С., Лебедько О.А. и др. Состояние оксидативного статуса у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным R. heilongjiangensis, выявленных на юге Хабаровского края // Дальневосточный медицинский журнал. — 2021. — № 4. — С. 20–23.

REFERENCES

1. Rudakov N.V., Shpynov S.N., Pen’evskaya N.A. et al. Features of the epidemiological situation regarding tick-borne rickettsial diseases in the Russian Federation in 2010–2020 and forecast for 2021. Problemy osobo opasnykh infektsiy, 2021, no. 1, pp. 73–80 (in Russ.). DOI: 10.21055/0370-1069-2021-1-73-80
2. Belkina N.V., Dragomeretskaya A.G., Trotsenko O.E. et al. Current epidemic situation of tick-borne rickettsiosis in the Khabarovsk Territory. Dal’nevostochnyy zhurnal infektsionnoy patologii, 2021, no. 40, pp. 103–108 (in Russ.).
3. Skripchenko N.V., Zheleznikova G.F., Alekseeva L.A. et al. Hormones and cytokines as biomarkers of severe infections in children. Infektsionnye bolezni, 2022, vol. 20, no. 1, pp. 107–119 (in Russ.).
4. Kon’kova-Reydman A.B., Barsukova D.N., Sinitskiy A.I. et al. Lipid peroxidation and oxidative modification of proteins in the pathogenesis of tick-borne encephalitis and ixodid tick-borne borreliosis. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni, 2020, vol. 25, no. 5, pp. 215–227 (in Russ.).
5. Palma F.R., He C., Danes J.M. et al. Mitochondrial Superoxide Dismutase: What the Established, the Intriguing, and the Novel Reveal About a Key Cellular Redox Switch. Antioxid Redox Signal, 2020, vol. 32 (10), pp. 701–714. DOI: 10.1089/ars.2019.7962
6. Kaushik K., Kaushal N., Kalla N.R. Conversion of apoptosis to necrosis and the corresponding alteration in the oxidative milieu of male germ cells of rat under acute heat stress: An experimental study. Int J Reprod Biomed, 2018, vol. 16 (9), pp. 577–586.
7. Ivanov A.V., Bartosch B., Isaguliants M.G. Oxidative Stress in Infection and Consequent Disease. Oxid Med Cell Longev, 2017, 3496043. DOI: 10.1155/2017/3496043
8. Demko I.V., Sobko E.A., Solov’eva I.A. et al. The role of oxidative stress in the pathophysiology of cardiovascular pathology. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, 2022, vol. 15, no. 1, pp. 100–117 (in Russ.). DOI: 10.20969/VSKM.2022.15(1).107-117
9. Bondarenko A.L., Sapozhnikova V.V. Comparative characteristics of opposition cytokines (IL-17a, IL-35) in the blood serum of patients with erythema and non-erythema forms of stage I ixodid tick-borne borreliosis. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2017, vol. 14, no. S1, pp. 127–129 (in Russ.).
10. Tsvetikova L.N., Atyakshin D.A., Lobeeva N.V. The role of tumor necrosis factor-α in the development of oxidative stress and inflammation. Nauchno-meditsinskiy vestnik Tsentral’nogo Chernozem’ya, 2015, no. 61, pp. 20–23 (in Russ.).
11. Voronkova O.V., Il’inskikh E.N., Khasanova R.R. et al. Analysis of leukogram parameters and cytokine profile of blood in tick-borne infections of various etiologies. Infektsiya i immunitet, 2023, vol. 13, no. 2, pp. 338–346 (in Russ.). DOI: 10.15789/2220-7619-AOL-5860
12. Il’inskikh E.N., Zamyatina E.V., Galaktionova O.I. Production of cytokines, activation of oxidative processes and induction of cytogenetic disorders in patients with ixodid tick-borne borreliosis. Meditsinskaya immunologiya, 2015, vol. 17, no. S, p. 164 (in Russ.).
13. Stashkevich D.S., Filippova Yu.Yu., Burmistrova A.L. Aktual’nye voprosy immunologii: sistema tsitokinov, biologicheskoe znachenie, geneticheskiy polimorfizm, metody opredeleniya: metodicheskoe posobie [Current issues in immunology: cytokine system, biological significance, genetic polymorphism, determination methods: methodological manual]. Chelyabinsk: Tsitsero, 2016. 82 p.
14. Mokretsova E.V., Tomilka G.S., Lebed’ko O.A. et al. The state of oxidative status in patients with tick-borne rickettsiosis caused by R. heilongjiangensis, identified in the south of the Khabarovsk Territory. Dal’nevostochnyy meditsinskiy zhurnal, 2021, no. 4, pp. 20–23 (in Russ.).