УДК 616-001

Н.М. ГРУБЕР, Е.К. ВАЛЕЕВ, А.А. ШУЛЬМАН

Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138

 Грубер Наталья Матвеевна ― кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник, тел. (843) 237-35-23, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru

Валеев Ельгизар Касимович ― доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, тел. (843) 237-35-23, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru

Шульман Анна Алексеевна ― старший научный сотрудник, тел. (843) 237-35-23, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru

Тяжелые механические повреждения вызывают в организме пострадавших метаболические сдвиги в системах жизнеобеспечения, которые проявляются резким изменением функциональных и биохимических констант и отражают различные периоды травматической болезни. Периоды травматической болезни совпадают во времени с фазами костной регенерации и срыв адаптации на ранних этапах травматической болезни влияет на ход репаративных процессов.

Ключевые слова: травматическая болезнь, нарушения метаболизма, костная регенерация.

(Для цитирования: Грубер Н.М., Валеев Е.К., Шульман А.А. Патогенетические механизмы травматической болезни при механических повреждениях. Практическая медицина. 2018)

 

N.M. GRUBER, E.K. VALEEV, A.A. SHULMAN

Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

 Pathogenetic mechanisms of traumatic disease with mechanical damages 

Gruber N.M. ― PhD (medicine), Leading Researcher, tel. (843) 237-35-23, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru

Valeev E.K. ― D. Sc. (medicine), Senior Researcher, tel. (843) 237-35-23, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru

Shulman A.A. ― Senior Researcher, tel. (843) 237-35-23, e-mail: rkb_nauka@rambler.ru Severe mechanical injuries cause metabolic shifts in life support systems of the injured people, which manifest themselves by a sharp change in functional and biochemical constants and reflect different periods of traumatic illness. Periods of traumatic illness coincide in time with phases of bone regeneration, and disruption of adaptation in the early stages of traumatic illness affects the course of reparative processes.

Key words: traumatic disease, metabolic disorders, bone regeneration. 

(For citation: Gruber N.M., Valeev E.K., Shulman A.A. Pathogenetic mechanisms of traumatic disease with mechanical damages. Practical Medicine. 2018)

 

Изыскание эффективных способов прогнозирования исходов травм и управления восстановительными процессами является одной из актуальных проблем современной травматологии. Путь к этому лежит через изучение изменений, происходящих как в самом очаге повреждения, так и защитно-адаптационных механизмов.

Тяжелые механические повреждения (черепно-мозговая, сочетанная, вертебральная травма, переломы длинных трубчатых костей, внутрисуставные переломы крупных суставов и т.д.) вызывают в организме пострадавших сложный комплекс нарушений функций и обусловленных ими адаптационных и компенсаторных реакций, обозначенных «травматической болезнью», имеющей в своем течении 4 периода. I ― первичный период (от часов до 4 суток); II ― ранних реакций на повреждение (до 10 суток); III ― поздних проявлений осложнений (21 сутки); IV ― частичного или полного восстановления функций (30 дней и далее) [1].

Процесс костной регенерации протекает также через 4 фазы, совпадающие во времени с периодами травматической болезни (далее ТБ): I фаза ― катаболическая или «шоковая кость»; II ― анаболическая, восстановление кровотока; III ― минерализации или формирования первичной костной мозоли; IV ― формирования вторичных костных структур [2, 3].

Главным компонентом ТБ является патологический процесс, представляющий несогласованные изменения обмена и его циркуляторного обеспечения, которые возникают в результате нарушений нервной и гуморальной регуляции, которые влекут за собой многообразные сдвиги в постоянстве внутренней среды, системе гемостаза, минерального обмена и т.д.

В зоне повреждения чрезвычайное механическое воздействие вызывает раздражение нервных элементов, перераздражение рефлексогенных зон костного мозга, нарушение целостности сосудов, которое сопровождается кровотечением, разрушение тканевых элементов, приводящее к образованию и резорбции физиологически активных веществ и т.д. Совокупность вышеуказанных изменений в организме является пусковым механизмом развития различных патологических процессов [4].

Механические повреждения вызывают абсолютные или относительные сдвиги содержания крови в различных участках кровяного русла. В частности, отмечено снижение количества крови во внутренних органах, мышцах и костной ткани нижних конечностей при процентном увеличении в главных органах жизнеобеспечения (головном мозге, сердце, почках, мышечных тканях шеи и груди) [5].

При ТБ, развивающейся при механической травме, вследствие расстройства кровообращения и дыхания нарушается кислородный режим: общее количество кислорода, доставляемое к тканям в минуту, снижается более чем в 3 раза, что приводит к гипоксии и глубокому нарушению углеводного и энергетического обмена. Кислородный дефицит в начальных  периодах ТБ приводит к гипергликемии, которая связана в первую очередь с посттравматическим выбросом катехоламинов и снижением транспорта глюкозы внутрь клетки, а также с переходом организма на экономное, но нерентабельное анаэробное расщепление углеводов. Позднее, перестраивая свои функциональные системы и приспосабливаясь к состоянию гипоксии, организм переключается с гликолиза на аэробную утилизацию, что приводит к гипогликемии [6].

Механическая травма сопровождается истощением энергетических ресурсов. Креатинин является конечным продуктом распада креатина, вовлеченного в обмен мышечной и других тканей. Креатин после фосфорилирования превращается в креатинфосфат, являющийся макроэргом. О дефиците макроэргических соединений в крови и тканях можно судить по уровню креатинина, который может быть в достаточной степени информативным для оценки метаболических сдвигов в I и II периодах ТБ, т.е.при переходе катаболической фазы регенерации в анаболическую и низкий уровень которого сохраняется в течение долгого времени ― до III-IV периодов ТБ [7].

Посттравматическая активация симпато-адреналовой системы ведет к ускорению липолиза ― мобилизации жира из депо. При этом значительно изменяется количество фракций холестерина. Уровень холестерина является прогностическим показателем тяжести «стресс-синдрома»: чем ниже его показатели в начальных периодах ТБ, тем хуже прогноз. Потребление холестерина в I и II периодах ТБ связано не только с формированием стероидных гормонов, но и с тем, что он входит в состав клеточных мембран. Кроме того, холестерин участвует в синтезе гормона витамина «Д», регулирующего минеральный обмен, отложение и фиксацию в костной ткани кальция, в выработке белка-носителя кальция, усиливая его реабсорбцию, улучшает усвоение магния, способствующего восстановлению защитной оболочки нервов и минерализации коллагеновых волокон [8]. Уменьшение уровня холестерина в крови свидетельствует об истощении его резервов и отражает тяжесть патологического процесса. В ходе развития ТБ холестерин потребляется на синтез гормона кортизола, содержание которого в I и II периодах ТБ резко возрастает, поэтому прогрессирующее снижение его может служить прогностическим тестом неблагоприятного течения ТБ [7].

Активация нейро-гуморальной системы при ТБ приводит к усилению катаболических процессов, которое проявляется изменением количества общего белка и альбуминов. Исследования показывают, что в I и II периодах ТБ уровень общего белка может повышаться, что связано вероятно с потерей части внутрисосудистой жидкости в результате травмы. В III-IV периодах, т.е. по окончании катаболических процессов и переходе в фазу анаболизма, уровень общего белка снижается из-за реутилизации его в ходе новообразования разрушенных тканей [9]. Гипопротеинемия также связана с активацией гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы и выработкой адренокортикотропного гормона (АКТГ) в ответ на повреждение, что приводит к замедлению синтеза белков печенью. Значительная гипопротеинемия приводит к замедлению регенерации соединительнотканных и костных структур из-за недостатка ядерного и белкового материала.

Уровень альбуминов снижен при ТБ во всех четырех периодах, коррелирует с объемом кровопотери, тяжестью травмы и шока, часто приводя к гнойно-септическим осложнениям. Причинами гипоальбуминемии являются: распад белка при тяжелых повреждениях, когда процессы катаболизма существенно выражены; увеличение активности протеолитических ферментов; изменение содержания в крови ионов калия, что косвенно влияет на синтез альбуминов. Кроме того, гипоальбуминемия связана с низким молекулярным весом, мелкодисперстностью и легким выходом альбуминов из кровяного русла в интерстициальное пространство. Не исключено, что одной из причин снижения уровня альбуминов является трансформация части их в альфа-глобулин. Уменьшение количества альбуминов в крови ведет к резкому снижению их в межклеточной жидкости, и следовательно к нарушению водно-электролитного обмена. Причиной гипоальбуминемии является также плазморрагия, имеющая при костной травме местный характер.

На течение ТБ накладывает отпечаток не только локализация, но и характер травмы. Кроме кровотечения, локальной плазморрагии, возможной жировой и тромбоэмболии, происходит интоксикация организма продуктами аутолиза, что является причиной развивающейся острой почечной недостаточности [10].

О развитии острой почечной недостаточности при механических повреждениях свидетельствует прежде всего уровень мочевины значительно превышающий нормальные показатели (в 4 раза!) в I периоде ТБ. Повышение содержания мочевины в крови при острой почечной недостаточности коррелирует с высоким уровнем креатинина в этот период; (необходимо принимать во внимание, что изолированное повышение мочевины при нормальных показателях креатинина является свидетельством развивающейся сердечной недостаточности). В последующих периодах ТБ уровень мочевины снижается, что связано с воздействием соматотропного гормона, уменьшающего образование ее печенью и вызывающего рост потребления аминокислот различными органами, главным образом мышцами [9]. О почечной недостаточности свидетельствует также повышение уровня калия в I и II периодах ТБ, что является результатом нарушения выведения его почками, а также служит подтверждением  повреждения тканей и выхода калия из клеток из-за травматического шока, метаболического ацидоза и тканевой гипоксии. Одним из показателей почечной недостаточности является снижение уровней хлора и натрия в первичном и раннем периодах ТБ, что связано с нарушением клубочковой фильтрации.

Механические повреждения сопровождаются нарушениями в системе гемостаза, вплоть до диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, осложняющего течение и оказывающего влияние на исход основного патологического процесса. При травме происходит лавинообразное поступление в кровоток тканевого и «кровяного» тромбопластина, что приводит к активации свертывания крови по внешнему и внутреннему путям. В первичном и раннем периодах ТБ в организме пострадавших от тяжелой механической травмы развивается гиперкоагулемия, проявляющаяся угнетением антикоагулянтной активности и фибринолиза при усилении свертывающего потенциала, что расценивается как защитно-адаптационная реакция на повреждение и наблюдается у 25-30% пациентов в I и II периодах ТБ. Однако нужно учитывать, что эта защитная реакция при определенных условиях (несвоевременная, отсроченная репозиция, недостаточная антикоагулянтная терапия и т.д.) могут приводить к тромбозу или смениться гипокоагулемией. Гипокоагулемия с уменьшением прокоагуляции, связанной с усиленным потреблением фибриногена в процессе свертывания, так называемая «коагулопатия потребления», сопровождающаяся усилением противосвертывания и фибринолиза и появлением при этом в крови патологических белков ― фибрин-мономеров, блокирующих микроциркуляторное русло и увеличивающих тканевую гипоксию, является показателем внутрисосудистой патологической активации свертывания крови, крайним проявлением которой является ДВС-синдром [11].

Так как ДВС-синдром ― это грозное осложнение ТБ, которое может приводить к летальным исходам в 25-70% случаев [12], изучение и правильная оценка вышеописанных изменений в плазменном звене системы гемостаза являются необходимым условием современной коррекции посттравматических тромбогеморрагических нарушений.

В качестве традиционного средства коррекции гемокоагуляционных расстройств в клинической практике используется гепарин, антикоагулянтное действие которого обусловлено его влиянием на все фазы свертывания.

Однако, оказывая положительное воздействие на плазменное звено системы гемостаза, гепарин инициирует агрегацию тромбоцитов и ингибирует простациклиновую активность сосудистой стенки, что делает его применение неэффективным для предотвращения тромбоцитарных тромбов. Кроме того, при ДВС-синдроме глубокой и быстрой депрессии подвергается его кофактор антитромбин-III, снижение уровня которого ниже 20% приводит к полной утрате гепарином антикоагулянтных и антитромботических свойств и множественному тромбообразованию. Таким образом, при депрессии антитромбина-III терапия гепарином не только неэффективна и не препятствует развитию ДВС-синдрома, но и увеличивает кровоточивость в поздних периодах ТБ. Неудобство использования гепарина связано также с тем, что даже при кратковременном применении он тормозит заживление ран, а при длительном использовании отрицательно сказывается на процессах консолидации, вызывая метаболические изменения в костной ткани и приводя к остеопорозу. При применении гепарина необходимо учитывать частоту введения, так как он действует достаточно короткое время: в зависимости от доз 1-4 часа, а при внутривенном и внутримышечном введении от 1 до 10 минут, далее он деполимеризуется ферментами печени и элиминируется из организма с мочой. Исследования последних лет показали, что у 25-60% людей при введении гепарина образуются патологические комплексы его с иммуноглобулинами ― «G». При этом в организме развивается тяжелое осложнение ― «гепарин-индуцированная тромбоцитопения» (ГИТ), проявляющаяся диффузным микротромбозом при одновременном уменьшении количества тромбоцитов [13]. Широко известен «рикошетный» эффект гепарина, так как при экзогенном его введении перестает вырабатываться эндогенный гепарин, поэтому его применение всегда проводится под прикрытием непрямых коагулянтов.

В качестве непрямых антикоагулянтов в последние годы все шире применяется варфарин, оптимальное действие которого проявляется на 3-5 дни от начала и через 3-5 дни после окончания терапии. Нужно учитывать, что назначение варфарина без дополнительного использования гепарина может приводить к тромбозам. Кроме того, для применения варфарина существуют серьезные противопоказания: ДВС-синдром, почечная недостаточность, артериальная гипертензия. Негативное действие варфарина выражается еще в том, что он снижает минеральную плотность кости, вызывает остеопороз, подавляет выработку остеокальцина и повышает риск переломов. У пациентов с дефицитом протеина «С» при применении варфарина часто возникают массивные некрозы кожи и даже гангрена конечностей. Таким образом, использование варфарина требует большой осторожности при подборе дозировок, дополнительного (частого!) контроля за МНО, точного соблюдения показаний: применять его можно только для профилактики тромботических состояний вместе антитромбоцитарной терапией.

Определенный интерес в качестве современного препарата антикоагулянтного и антитромботического действия представляет низкомолекулярный гепарин ― фраксипарин, который вводят 2 раза в сутки, концентрация его в организме сохраняется достаточно долго, показания к применению наиболее приемлемы в хирургической практике: ДВС-синдром, тромбозы при хирургических вмешательствах, тромбоэмболические осложнения. Однако, во-первых, его нельзя применять при острой почечной недостаточности, во-вторых, он может вызывать гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ). Кроме того, при его профилактическом использовании с применением спинно-мозговой эпидуральной анестезии часты интраспинальные гематомы, ведущие к стойкому параличу конечностей.

Для восстановления гемодинамических нарушений кроме прямых и непрямых антикоагулянтов в клинической практике используются тканевые киназы, плазмозаменители и т.д., т.е. арсенал средств, применяемых как для профилактики, так и для лечения тромбогеморрагических осложнений, чрезвычайно обширен. Однако все они обладают существенными недостатками, требуют осторожного подхода при применении, знания фаз патологического процесса и патогенетического подхода для правильного подбора препаратов

Гипоксия, усугубляющая течение ТБ, приводит к метаболическому ацидозу, который не только инактивирует эндогенный гепарин, но и угнетает минерализацию костной ткани, ускорение липолиза дополнительно усиливает метаболический ацидоз. Тяжесть посттравматических расстройств при механических повреждениях коррелирует с увеличением активности кислой фосфатазы, вырабатываемой остеокластами, уровень которой может увеличиваться при ацидозе в 5-10 раз и оказывать негативное влияние на процессы консолидации [14].

Резюмируя вышеизложенное необходимо еще раз подчеркнуть, что тяжелые механические повреждения уже на ранних посттравматических этапах вызывают изменения белкового, углеводного, жирового, электролитного и энергетического обмена и сопровождаются нарушениями различной степени выраженности в системе гемостаза, кислотно-щелочного состояния и осложнениями как тромбогеморрагического характера, так и почечной и сердечной недостаточностью.

Все патобиохимические процессы, развивающиеся в организме пострадавших с первых минут, ближайших часов и суток после травмы, являются следствием изменений, непосредственно обусловленных как самой травмой, так и ее осложнениями, которые могут иметь решающее значение в исходе ТБ.

Лечение пострадавших представляет определенные трудности, так как требует не только сложных хирургических манипуляций, но и точного знания основ ТБ. Это необходимо в первую очередь потому, что срыв адаптации в ранних периодах ТБ в последующем приводит к замедленной консолидации и формированию ложных суставов. Эффект срастания зависит не только от методов лечения, способов репозиции и фиксации переломов, но и от правильной стадийной оценки процессов репарации.

Универсальными методами изучения минерального обмена и процессов регенерации костной ткани после травмы являются показатели активности щелочной фосфатазы, вырабатываемой остеобластами, остеотропных минералов (кальция, фосфора, магния) и их соотношение (коэффициент Петерсона) [15].

Исследования показали, что активность щелочной фосфатазы снижается более чем в 2 раза в первичном и раннем периодах ТБ, что связано со сдвигом кислотно-щелочного равновесия в сторону ацидоза, а также с инактивацией этого фермента мочевиной, уровень которой в это время  превышает нормальные показатели в 4 раза.

Пролиферация остеогенных клеток, обладающих коллагенообразовательной функцией, начиная с III периода ТБ (21 сутки), свидетельствует о синтезе новообразованного коллагена и окончании фазы восстановления органического матрикса. В этот период уровень активности щелочной фосфатазы повышается в 1,5 раза, а в IV периоде ТБ (в фазе минерализации, 30-180 суток), более чем в 2 раза. При участии щелочной фосфатазы трикальцийфосфат осаждается на органическом матриксе с образованием «центров кристаллизации», усиленно накапливающих гидроксиапатит и преципитирующих соли фосфорной кислоты и ионы кальция. Повышение активности щелочной фосфатазы в III и IV периодах ТБ приводит к образованию первичной костной мозоли.

Остеотропные минералы ― кальций, фосфор, магний принимают участие и в формировании неорганического матрикса (III фаза репаративного остеогенеза) и в построении решетки гидроксиапатита. Уровень остеотропных минералов при механической травме изменялся неоднозначно: показатели магния были незначительно, но достоверно (Р<0,05) повышены во всех периодах ТБ. Показатели кальция были достоверно (Р<0,05) снижены в I, II, III фазах, при нормализации на 30 сутки (IV фаза остеогенеза) и повышенном содержании фосфора в I фазе , что являлось свидетельством развивающейся почечной недостаточности и нарушения клубочковой фильтрации. В последующих периодах ТБ уровень фосфора нормализовался.

Коэффициент Петерсона (отношение уровня кальция к фосфору), по которому судят о степени консолидации, был снижен во всех 4 фазах остеогенеза. Низкие показатели коэффициента Петерсона (I фаза ― 1,05; II ― 0,7; III ― 0,68; IV ― 0,56) при норме 1,23 позволяют думать о значительном снижении резервов для новообразования костной ткани.

Повышение активности щелочной фосфатазы в III и IV фазах костной регенерации, развивающееся в ответ на механическое повреждение, приводит к образованию первичной костной мозоли в стандартные сроки. В то же время дефицит остеотропных минералов, в частности, генерализованная декальцинация в I-III фазах, задерживает формирование полноценной вторичной костной мозоли.

На основании приведенных данных можно сделать вывод о том, что реакция организма на травму носит не только местный характер, но приводит к общему адаптационному синдрому, сложной перестройке нейрогуморальной регуляции обменных процессов и других функций организма (изменению капиллярной проницаемости, реутилизации продуктов распада, образованию белков, необходимых для новообразования костных структур и т.д.), что в совокупности направлено на скорейшую компенсацию нарушений, вызванных механическими повреждениями.

ЛИТЕРАТУРА

1. Селезнев С.А., Худайберенов Г.С. Травматическая болезнь. ― Ашхабад: ЫЛЫМ, 1984. ― 223 с.
2. Корж А.А., Белоус А.М., Панков А.М. Репаративная регенерация кости. ― М.: Медицина, 1972. ― 231 с.
3. Выборнов Ю.Д., Гуревич А.И., Немсадзе В.П., и др. Ультразвуковая диагностика консолидации переломов и нарушений репаративного остеогенеза у детей // Совершенствование ортопедо-травматологической помощи детям: мат-лы симпозиума детских травматологов-ортопедов России с международным участием. ― С. Петербург, 2008. ― С. 69-71.
4. Травматическая болезнь и ее осложнения / Под ред. С.А. Селезнева, С.Ф. Багненко, Ю.П. Шапоты. ― СПб: Политехника, 2004. ― 414 с.
5. Губанова А.И. Особенности относительных изменений регионарного кровенаполнения при кровопотере // Особенности патогенеза и терапии шока при травмах различной локализации: мат-лы симпозиума, 17-18 мая 1977 г. ― Ленинград, 1977. ― С. 138-139.
6. Думбадзе Г.Г., Хведелидзе Г.В., Джугели И.С., и др. Состояние общего газообмена и некоторых приспособительных механизмов при острых кровопотерях // Особенности патогенеза и терапии шока при травмах различной локализации: мат-лы симпозиума 17-18 мая 1977 г. ― Ленинград, 1977. ― С. 139-141.
7. Грубер Н.М., Дербышева В.Г. Метаболические сдвиги крови при сочетанной черепно-мозговой травме // Соврем. искусство медицины. ― 2012. ― №5. ― С. 37-41.
8. Минченко Б.И. Биохимические показатели метаболических нарушений костной ткани // Клин. лаб. диагн. ― 1999. ― №1. ― С. 8-15.
9. Ткачук Е.А., Лунева С.Н., Стогов М.В. Биохимические показатели сыворотки крови как маркеры осложнений при закрытых переломах костей голени // Клин. лаб. диагн. ― 2011. ― №10. ― С. 43.
10. Кулагин В.К., Криворучко Б.И. Особенности патогенеза шока при травмах различной локализации // Особенности патогенеза и терапии шока при травмах различной локализации: мат-лы симпозиума 17-18 мая 1977 г. ― Ленинград, 1977. ― С. 27-30.
11. Грубер Н.М. Свертывающая система крови и нейромедиаторы при тяжелой сочетанной травме: автореф. дис. … канд. биол. наук. ― Томск, 1988. ― 18 с. ― Библиогр.: 6 назв.
12. Цушко В.С. Тактика лабораторной диагностики синдрома ДВС // Некоторые вопросы клинической и экспериментальной гемокоагулологии: мат-лы научно-практ. конфер. ― Тюмень, 1984. ― С. 79-81.
13. Невзорова Т.А., Мордаханова Э.Р., Андреева И.А., и др. Активация и апоптоз тромбоцитов под действием патогенных иммунных комплексов, содержащих тромбоцитарный фактор 4 // Гены и клетки. ― 2015. ― Т. Х, №4. ― С. 1-7.
14. Кудрин В.Н., Болдина И.Г., Битюкова Е.С. Сравнительная характеристика изменений активности кислой фосфатазы в сыворотке крови при острой кровопотере и механической травме // Особенности патогенеза и терапии шока при травмах различной локализации: мат-лы симпозиума, 17-18 мая 1977 г. ― Ленинград, 1977. ― С. 146-147.
15. Грубер Н.М., Валеев Е.К., Шульман А.А., и др. Патогенетические механизмы репаративного остеогенеза при сочетанной травме // Практ. мед. ― 2016. ― Т. 1, №4. ― С. 79-81.

REFERENCES

1. Seleznev S.A., Khudayberenov G.S. Travmaticheskaya boleznʹ [Traumatic disease]. Ashkhabad: YLYM, 1984. 223 p.
2. Korzh A.A., Belous A.M., Pankov A.M. Reparativnaya regeneratsiya kosti [Reparative bone regeneration]. Moscow: Meditsina, 1972. 231 p.
3. Vybornov Yu.D., Gurevich A.I., Nemsadze V.P. et al. Ulʹtrazvukovaya diagnostika konsolidatsii perelomov i narusheniy reparativnogo osteogeneza u detey [Ultrasound diagnosis of consolidation of fractures and disorders of reparative osteogenesis in children]. Sovershenstvovanie ortopedo-travmatologicheskoy pomoshchi detyam: mat-ly simpoziuma detskikh travmatologov-ortopedov Rossii s mezhdunarodnym uchastiem. Saint Peterburg, 2008. Pp. 69-71.
4. Travmaticheskaya boleznʹ i ee oslozhneniya, pod red. S.A. Selezneva, S.F. Bagnenko, Yu.P. Shapoty [Traumatic disease and its complications. Ed. by S.A. Seleznev, S.F. Bagnenko, Yu.P. Shapota]. Saint Petersburg: Politekhnika, 2004. 414 p.
5. Gubanova A.I. Osobennosti otnositelʹnykh izmeneniy regionarnogo krovenapolneniya pri krovopotere [Features of the relative changes in regional blood supply during blood loss]. Osobennosti patogeneza i terapii shoka pri travmakh razlichnoy lokalizatsii: mat-ly simpoziuma, 17-18 maya 1977 g. Leningrad, 1977. Pp. 138-139.
6. Dumbadze G.G., Khvedelidze G.V., Dzhugeli I.S. et al. Sostoyanie obshchego gazoobmena i nekotorykh prisposobitelʹnykh mekhanizmov pri ostrykh krovopoteryakh [The state of general gas exchange and some adaptive mechanisms in acute blood loss]. Osobennosti patogeneza i terapii shoka pri travmakh razlichnoy lokalizatsii: mat-ly simpoziuma 17-18 maya 1977 g. Leningrad, 1977. Pp. 139-141.
7. Gruber N.M., Derbysheva V.G. Metabolic blood shifts in combined traumatic brain injury. Sovrem. iskusstvo meditsiny, 2012, no. 5, pp. 37-41 (in Russ.).
8. Minchenko B.I. Biochemical indicators of metabolic bone disorders. Klin. lab. diagn, 1999, no.1, pp. 8-15 (in Russ.).
9. Tkachuk E.A., Luneva S.N., Stogov M.V. Biochemical indices of blood serum as markers of complications in closed fractures of the bones of the tibia. Klin. lab. diagn, 2011, no. 10, p. 43 (in Russ.).
10. Kulagin V.K., Krivoruchko B.I. Osobennosti patogeneza shoka pri travmakh razlichnoy lokalizatsii [Features of the pathogenesis of shock in injuries of various localization]. Osobennosti patogeneza i terapii shoka pri travmakh razlichnoy lokalizatsii: mat-ly simpoziuma 17-18 maya 1977 g. Leningrad, 1977. Pp. 27-30.
11. Gruber N.M. Svertyvayushchaya sistema krovi i neyromediatory pri tyazheloy sochetannoy travme: avtoref. dis. … kand. biol. nauk [Coagulant system of blood and neurotransmitters for severe concomitant injury. Synopsis of dis. PhD biol. sciences]. Tomsk, 1988. 18 p. Bibliogr.: 6 names.
12. Tsushko V.S. Taktika laboratornoy diagnostiki sindroma DVS [Tactics of laboratory diagnosis of DIC syndrome]. Nekotorye voprosy klinicheskoy i ehksperimentalʹnoy gemokoagulologii: mat-ly nauchno-prakt. konfer. Tyumen, 1984. Pp. 79-81.
13. Nevzorova T.A., Mordakhanova Eh.R., Andreeva I.A. et al. Activation and apoptosis of platelets under the action of pathogenic immune complexes containing platelet factor 4. Geny i kletki, 2015, vol. 10, no. 4, pp. 1-7 (in Russ.).
14. Kudrin V.N., Boldina I.G., Bityukova E.S. Sravnitelʹnaya kharakteristika izmeneniy aktivnosti kisloy fosfatazy v syvorotke krovi pri ostroy krovopotere i mekhanicheskoy travme [Comparative characteristics of changes in serum acid phosphatase activity in acute blood loss and mechanical injury]. Osobennosti patogeneza i terapii shoka pri travmakh razlichnoy lokalizatsii: mat-ly simpoziuma, 17-18 maya 1977 g. Leningrad, 1977. Pp. 146-147.
15. Gruber N.M., Valeev E.K., Shulʹman A.A. et al. Pathogenetic mechanisms of reparative osteogenesis in the case of concomitant trauma. Prakt. med, 2016, vol. 1, no. 4, pp. 79-81 (in Russ.).