М.Д. АНДРЕЕВА

Кубанский государственный медицинский университет, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4

Маргарита Дарчоевна Андреева — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, тел. +7-918-388-61-10, e-mail: andreeva_md@mail.ru

В статье представлены результаты обследования 108 пациенток с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты на наличие генетически обусловленной тромбофилии, циркуляции антифосфолипидных антител и гипергомоцистеинемию. Показано, что 90,7% пациенток с преждевременной отслойкой плаценты имеют генетические формы тромбофилии, 21,3% — антифосфолипидный синдром, 46,3% — гипергомоцистеинемию. Проведение противотромботической профилактики с применением низкомолекулярного гепарина, начиная с фертильного цикла и ранних сроков беременности у пациенток с отслойкой плаценты в анамнезе и тромбофилией, позволяет предотвратить повторное развитие этого осложнения беременности.

Ключевые слова: преждевременная отслойка плаценты, тромбофилия, антифосфолипидные антитела, гипергомоцистеинемия, противотромботическая профилактика, низкомолекулярный гепарин.

 

M.D. ANDREEVA

Kuban State Medical University, 4 Sedin St., Krasnodar, Russian Federation, 350063

Pathogenetically substantiated prophylaxis of a repeated premature detachment of normally placed placenta

Andreeva M.D. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of obstetrics, gynecology and perinatology of Faculty of advanced training and professional retraining of specialists, tel. +7-918-388-61-10, e-mail: andreeva_md@mail.ru

The article reports results of the survey of 108 patients with premature detachment of normally placed placenta regarding the presence of genetically caused thrombophilia, circulating antiphospholipid antibodies and hyperhomocysteinemia. It was found that 90,7% of patients with a premature detachment of placenta have genetic thrombophilia, 21,3% — antiphospholipid syndrome, 46,3% — hyperhomocisteinemia. Antithrombotic prophylaxis with low molecular weight heparin, starting from childbearing cycle and early pregnancy in patients with a history of placental abruption and thrombophilia, makes it possible to prevent repeated complication of pregnancy.

Key words: premature detachment of placenta, thrombophilia, antiphospholipid antibodies, genetic thrombophilia, hyperhomocisteinemia, antithrombotic therapy, low-molecular heparin.

  

Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП) является важнейшей причиной акушерских кровотечений во второй половине беременности и ассоциирована с высоким уровнем перинатальной заболеваемости и смертности [1]. История изучения механизмов развития ПОНРП неразрывно связана с исследованиями вопроса патогенеза других осложнений беременности, в основе которых лежат патологические изменения, ассоциированные с ДВС-синдромом [1, 2].

С открытием генетической и приобретенной тромбофилии и их роли в механизмах развития таких акушерских осложнений, как невынашивание беременности, преэклампсия, начался новый этап изучения патогенеза ПОНРП и решения проблемы ее профилактики [2-4]. Исследование частоты и спектра генетической и приобретенной тромбофилии у женщин с ПОНРП и установление причинно-следственных связей между тромбофилией и ПОНРП позволит сформулировать рациональный подход к ведению пациенток с этим осложнением в анамнезе, позволяющий избежать повторной ПОНРП, а также других, патогенетически связанных с тромбофилией осложнений [1, 4, 5] при последующей беременности.

Материал и методы

Обследовано 108 пациенток в возрасте от 20 до 40 лет, беременность у которых осложнилась преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты. В эту группу было включено 65 женщин с возникшей во время беременности отслойкой плаценты (период наблюдения составил 4 года) и 43 женщины с ПОНРП в анамнезе, которых наблюдали с фертильного цикла и ранних сроков беременности, что позволяло не только выявить генетические и приобретенные формы тромбофилии, но и провести патогенетически оправданную профилактику повторной отслойки плаценты. Контрольную группу составили 50 соматически здоровых женщин с неотягощенным акушерским и тромботическим анамнезом. Возраст обследованных был от 21 до 39 лет.

Генетические мутации определялись методом полимеразной цепной реакции. Определение антифосфолипидных антител (АФА) включало выявление волчаночного антикоагулянта, концентрации АФА (IgA, IgG, IgM) иммуноферментным методом (АФА, AT к β2Gpla, протромбину, аннексину V). Для определения уровня гомоцистеина, а также молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димера) использовался иммуноферментный метод. Исследование агрегации тромбоцитов проводили на агрегометре по методу Born с индукторами агрегации: раствор аденозиндифосфата (АДФ) 1х10^-3М; адреналина 1×10^-3М; ристомицина.

Результаты

Генетические мутации, ассоциированные с повышенным тромбообразованием, выявлены у 90,7% женщин с ПОНРП. Тромбофилия у всех пациенток носила мультигенный характер. У 5 (4,6%) женщин была обнаружена гомозиготная форма мутации фактора V Лейден, у 3 из этих пациенток в анамнезе были тромбозы. У 10 (9,3%) выявлена гетерозиготная форма. Полиморфизм гена протромбина G20210A присутствовал у 5 женщин (4,6%), только в гетерозиготной форме.

Полиморфизм гена PAI-1 определялся у 78 (72,2%) женщин: в гомозиготной форме — у 36 (33,3%); гена фибриногена — у 27 (25,0%), из них пациентки с гомозиготной формой мутации составили 10 (9,3%). У 16 (14,8%) женщин присутствовал полиморфизм гена t-PA I/D, одинаково часто в гетеро- и гомозиготной форме (7,4%). Мутация фактора XIII 163G/T обнаружена только у 2 пациенток с ПОНРП (1,9%), фактора Хагемана 46C/T — у 15 (13,8%), преимущественно в гетерозиготной форме.

Полиморфизмы тромбоцитарных гликопротеинов GpIa 807С/Т, GpIIIa 1565Т/С, GpIba 434 С/Т выявлены у 25 (23,1%), 16 (14,8%), 3 (2,8%) пациенток с ПОНРП соответственно, чаще присутствовали в гетерозиготной форме: 15,7; 9,3 и 2,8% соответственно. У 22 (20,3%) пациенток с ПОНРП выявлен полиморфизм гена АПФ I/D, гетерозиготные формы полиморфизма составили 12,9%. Полиморфизм рецептора к ангиотензину II 1-го типа 1166А/С присутствовал у 21 (19,4%) пациентки, гомозиготный — у 7 (6,5%) и гетерозиготный — у 14 (12,9%).

Имели генетическую предрасположенность к нарушению фолатного цикла 86 (79,6%) пациенток с ПОНРП. Самой распространенной формой мутации оказался полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) C677T — был обнаружен у 74 (68,5%) обследованных. Гетерозиготная форма мутации была у 48 (44,4%) женщин, гомозиготная у 26 (24,1%). Из других выявляемых полиморфизмов: полиморфизм «66 A/G» редуктазы метионинсинтетазы (MTRR) был выявлен у 15 (13,9%) женщин с ПОНРП, полиморфизм «2756» метионинсинтетазы (MTS) у 15 (13,9%), полиморфизм «1958 G/A» метилентетрагидрофолатдегидрогеназы у 17 (16,6%), полиморфизм «1298 A/C» метилентетрагидрофолатредуктазы (MTAC) у 8 (7,3%).

У 46,3% пациенток с ПОНРП был повышен уровень гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия присутствовала у всех пациенток с гомозиготной формой мутации MTHFR (была средней и тяжелой степени) и у 11 (22,9%) женщин с гетерозиготной формой мутации (была легкой и средней степени тяжести).

Проведенный анализ на выявление полиморфизмов генов провоспалительных цитокинов позволил выявить высокую их частоту (76,9%) у пациенток с отслойкой плаценты в анамнезе. Эти результаты представляют интерес, так как процессы воспаления и свертывания крови тесно связаны между собой. Гены провоспалительных цитокинов кодируют ранние этапы воспаления и иммунного ответа. Эффектом их реализации является высвобождение эндотелиальными клетками ингибитора активатора плазминогена I типа (РАI-I), который ингибирует тканевой активатор плазминогена и подавляет фибринолиз, что приводит к отложению фибриновых депозитов в микроциркуляторном русле. Это может быть причиной тромбирования плацентарных сосудов и преждевременной отслойки плаценты.

Антифосфолипидный синдром (АФС) был диагностирован у 21,3% пациенток с ПОНРП. Сочетание генетической тромбофилии и циркуляции АФА имело место у 14 (13,0%) женщин. Таким образом, различные формы тромбофилии были обнаружены у 99 (92,5%) пациенток с ПОНРП.

В контрольной группе (рис. 1) статистически значимо реже выявлялись любые тромбофилические состояния (14%), генетические формы тромбофилии (6%), циркуляция АФА (4%), гипергомоцистеинемия (4%), (p<0,001). Кроме того, достоверно реже выявлялись гомозиготные формы тромбофилии, не было обнаружено наиболее тромбогенных мутаций (гомозиготной формы FV Leiden, мутации протромбина G20210A) и случаев комбинированной тромбофилии.

Рисунок 1. Тромбофилия у пациенток с ПОНРП в сравнении с контрольной группой

Таким образом, тромбофилия (как генетические формы, так и АФС) достоверно чаще обнаруживалась у пациенток с ПОНРП в анамнезе в сравнении с контрольной группой (р<0,05). В структуре тромбофилии преобладали мультигенные формы (90,7%; 98 пациенток).

Высокая частота выявления тромбофилии у женщин с ПОНРП в анамнезе указывает на необходимость учета ее роли в патогенезе ПОНРП и аргументирует обоснованность применения протовотромботических препаратов в процессе ведения этих пациенток как при подготовке к беременности, так и в период гестации с целью профилактики повторной ПОНРП.

Наблюдалсь проспективно 43 женщины с ПОНРП в анамнезе (29 — с фертильного цикла, 14 — со срока беременности 6-12 недель), имея возможность не только обследования, но и подготовки к предстоящей планируемой беременности. Всем пациенткам, которые наблюдались с фертильного цикла, проводилась комплексная профилактическая подготовка к беременности в зависимости от результатов клинико-гемостазиологического обследования и анамнестических данных. Беременным пациенткам, с учетом результатов клинико-гемостазиологического обследования и анамнестических данных, проводилась профилактика гестационных осложнений, имевших место в анамнезе, коррекция имеющихся отклонений показателей и ведение в течение всего гестационного периода вплоть до родоразрешения.

Профилактика носила дифференцированный характер, определялась характером имеющегося дефекта гемостаза. Базисной являлась терапия противотромботическими препаратами. В фертильном цикле в зависимости от состояния функции тромбоцитов, наличия циркуляции антифосфолипидных антител, назначался аспирин (50-100 мг), с наступлением беременности — препарат низкомолекулярного гепарина (НМГ). Препарат НМГ вводился 1 раз в сутки подкожно, в определенное время суток с соблюдением равных промежутков между инъекциями в подкожную клетчатку передней брюшной стенки. Доза определялась индивидуально в зависимости от веса пациентки и выраженности нарушений в системе коагуляции.

Перед назначением НМГ обязательно проводилось УЗИ с целью уточнения маточной локализации плодного яйца и отсутствия участков отслойки хориона (особенно при скудных мажущих кровянистых выделениях из половых путей). Контроль эффективности применяемой дозы осуществлялся через 10-14 дней путем определения динамики уровней молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, Д-димер) и агрегационной активности тромбоцитов.

Противопоказанием (временным) к применению НМГ были:

а) наличие кровянистых выделений из половых путей;

б) признаки отслойки участка плаценты или ворсин хориона по данным УЗИ;

в) геморрагическая наклонность по данным общеоценочных тестов гемостазиограммы (АЧТВ, ТЭГ, протромбиновое время);

г) тромбоцитопения на 5–7- день применения НМГ.

В случае выявления у пациентки мутаций ферментов, участвующих в обмене гомоцистеина (MTHFR C677Т и др.) и/или гипергомоцистеинемии обязательно дополнительно к терапии назначалась фолиевая кислота (в дозе не менее 4 г в сутки), витамины группы В.

Все пациентки с выявленной прогестероновой недостаточностью, причиной которой у обследованных пациенток с тромбофилией могла быть циркуляция антифосфолипидных антител, получали утрожестан (200-800 мг внутрь и вагинально).

Протвотромботическая терапия проводилась на протяжении всей беременности вплоть до родоразрешения. Раннее начало патогенетической профилактики противотромботическими препаратами у пациенток с ПОНРП в анамнезе и тромбофилией позволили достигнуть перинатальных исходов статистически сравнимых с таковыми в контрольной группе. У всех пациенток, которым проводилась предгравидарная подготовка, имело место неосложненное течение беременности и благоприятные перинатальные исходы. При начале противотромботической терапии в первом триместре беременности возникали осложнения, которые легко купировались и не отразились на исходе беременности (2 случая преэклампсии легкой степени, нарушение маточно-плацентарного кровотока IA ст. на сроке 32-34 недель беременности по данным ультразвуковой допплерометрии у 5 (11,6%), задержка внутриутробного роста плода на 2-3 нед. у 7 (16,3%) женщин).

Все пациентки были родоразрешены в срок путем операции кесарева сечения. Родилось 43 живых ребенка, средней массой 3250±250 г, рост 51±2 см, оценка по шкале Апгар составила 8-8 и 8-9 баллов у 32 (74,4%) и 7-8 баллов — у 11 (25,6%). Ранний неонатальный период проходил без особенностей.

Заключение

В целях оптимизации ведения следующей беременности и возможности своевременного начала адекватной профилактической терапии всем пациенткам с ПОНРП в анамнезе необходимо проводить исследование системы гемостаза на наличие генетических и приобретенных форм тромбофилий. Успешное течение беременности у данной группы пациенток, а так же благоприятные перинатальные исходы на фоне антитромботической терапии могут свидетельствовать об этиопатологической роли нарушений тромбофилической направленности у пациенток с ПОНРП.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. — М., 2011. — 1056 с.
2. Rodger M.A. An update on thrombophilia and placenta mediated pregnancy complications: What should we tell our patients? // Thromb. Res. — — 131 (1). — Р. 25-27.
3. Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy // Thromb Res. — — 123(3). — Р. 16-21.
4. Lykke J.A., Bare L.A., Olsen J. et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort // J. Thromb. Haemost. — — 10(7). — Р. 1320-1325.
5. Grandone E., Tomaiuolo M., Colaizzo D et al. Role of thrombophilia in adverse obstetric outcomes and their prevention using antithrombotic therapy // Semin Thromb Hemost. — 2009 Oct. — 35(7). — Р. 630-43.

 

 

REFERENCES

1. Trombogemorragicheskie oslozhneniya v akushersko-ginekologicheskoy praktike: Rukovodstvo dlya vrachey, pod red. A.D. Makatsariya [Thrombohemorrhagic complications in obstetric practice: A Guide for Physicians. Ed. by A.D. Makatsarii]. Moscow, 2011. 1056 p.
2. Rodger M.A. An update on thrombophilia and placenta mediated pregnancy complications: What should we tell our patients? Thromb. Res., 2013, 131 (1), rr. 25-27.
3. Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy. Thromb Res., 2009, 123(3), rr. 16-21.
4. Lykke J.A., Bare L.A., Olsen J. et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort. J. Thromb. Haemost., 2012, 10(7), rr. 1320-1325.
5. Grandone E., Tomaiuolo M., Colaizzo D et al. Role of thrombophilia in adverse obstetric outcomes and their prevention using antithrombotic therapy. Semin Thromb Hemost., 2009, Oct., 35(7), rr. 630-43.