УДК 616-006.52

Д.А. САДЫКОВА¹, Т.П. ЗЕФИРОВА¹, З.М. МИНГУЛОВА¹

 ¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Садыкова Дина Анваровна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420012, Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7-987-285-02-63, e-mail: SDina98@mail.ru

Цель исследования — провести анализ современных источников отечественной и зарубежной литературы, посвященных влиянию папилломавирусной инфекции на репродуктивное здоровье женщин. В обзоре приведены данные, касающиеся распространенности вируса папилломы человека (ВПЧ) у женщин и мужчин, его генетического разнообразия, особенностей патогенетических эффектов онкогенного и неонкогенного плана. Рассмотрена связь ВПЧ-инфекции с различными репродуктивными неудачами — снижением мужской фертильности, женским бесплодием, неудачами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) (в 6 раз чаще), нарушением процессов имплантации и порокам развития у плода, самопроизвольными абортам (в 4 раза чаще) и преждевременными родам. Особое внимание уделено вопросам инфицирования паппиломавирусом человека эндометрия у пациенток с хроническим эндометритом. Представлены данные, указывающие на высокую частоту контаминации слизистой оболочки матки ВПЧ у данной категории женщин и ассоциированную с этим экспрессию в эндометрии маркеров белка p16ink4a. Обсуждены патогенетические механизмы, направленные на подавление клеточного деления и их роль нарушении нидации и плацентации. Обозначена роль терапии, направленной на коррекцию нарушений иммунитета у женщин с ВПЧ.

Ключевые слова: вирус папилломы человека, репродуктивные нарушения, эндометрий, эндометрит, белок p16ink4a.

 

 D.A. SADYKOVA, T.P. ZEFIROVA, Z.M. MINGULOVA

 ¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

 Human papillomavirus infection and women’s reproductive health

Contact details:

Sadykova D.A. — postgraduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-987-285-02-63, e-mail: SDina98@mail.ru

The objective was to analyze contemporary Russian and foreign literature devoted to the impact of papillomavirus infection on women’s reproductive health. The review presents data related to the prevalence of human papillomavirus (HPV) among women and men, its genetic diversity, and the characteristics of its oncogenic and non-oncogenic pathogenic effects. The connection between HPV infection and various reproductive failures is examined, including reduced male fertility, female infertility, increased failures of assisted reproductive technology (ART) (6 times more often), disruptions in implantation and developmental defects in the fetus, spontaneous abortions (4 times more often), and premature births. Special attention was given to the issues of human papillomavirus infection of the endometrium in patients with chronic endometritis. Data indicating a high frequency of HPV contamination of the uterine mucosa in this category of women and the associated expression of the protein marker p16ink4a in the endometrium are presented. The review portrays pathogenetic mechanisms aimed at suppressing cell division and their role in impairing nidation and placentation. The role of therapy aimed at correcting immune disorders in women with HPV is shown.

Key words: human papillomavirus, reproductive disorders, endometrium, endometritis, protein p16ink4a.

 

Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), остается одной из наиболее распространенных и значимых среди инфекций, передающихся половым путем, поражая как мужчин, так и женщин. Она ассоциирована не только с развитием рака шейки матки, но и с другими аногенитальными и орофарингеальными новообразованиями. Также ВПЧ-инфекция негативно влияние на репродуктивное здоровье, способствуя снижению фертильности и увеличению частоты неблагоприятных исходов беременности. Несмотря на наличие эффективных профилактических вакцин и методов скрининга, значительные барьеры в доступности и высокая стоимость ограничивают их широкое применение, особенно в странах с низким уровнем дохода. Проблема усугубляется отсутствием этиотропной терапии и необходимостью разработки новых методов лечения, включая иммуномодуляторы, терапевтические вакцины и технологии редактирования генома.

Вирус папилломы человека был выделен в 1971 г., а в 1983 г. у немецким ученым Харальдом цур Хаузеном была установлена связь ВПЧ с развитием рака шейки матки (РШМ) у женщин [1]. На данный момент ВПЧ насчитывает более 200 генотипов. Большим достижением стало создание на основе ежегодного отчета Международного агентства по изучению рака номенклатуры ВПЧ, которая выделяет типы высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59) и низкого рисков (6, 22, 40, 42, 43, 44 и 54) [1]. От типа папилломавируса зависит его онкогенный потенциал. В частности, ВПЧ 6 и 11 типов чаще ассоциируются с доброкачественными заболеваниями, например аногенитальными бородавками. В то же время около 70% случаев рака шейки матки вызваны генотипами 16 и 18 [2]. Кроме того, серотипы высокого риска связаны с риском аногенитального и орофарингеального рака [3].

Заражение ВПЧ чаще всего происходит от партнера при половых контактах. Основной путь проникновения ВПЧ в мужскую половую систему — через слизистую оболочку полового члена. Обычно вирус локализуется в перианальной области, наружных половых органах и уретре. Примечательно, что обрезание существенно снижает распространенность ВПЧ среди мужчин, в том числе и типов высокого риска [4, 5]. У женщин ВПЧ инфицирует базальные клетки многослойного эпителия влагалища и экзоцервикса через микрораны в эпителиальном барьере. Вирус связывается с клеточными рецепторами, такими как альфа-интегрины, ламинины и аннексин А2, проникает в клетки через эндоцитоз и персистирует в них, не вызывая клеточной гибели. Вирусная ДНК прикрепляется к хроматину клетки и реплицируется вместе с ДНК хозяина. Репликация ВПЧ нарушает клеточный цикл, вызывая пролиферацию клеток, что может привести к атипической трансформации [6]. Хроническая ВПЧ-инфекция способствует геномной нестабильности, интеграции ДНК ВПЧ в геном клетки и накоплению мутаций, что увеличивает риск развития рака, в первую очередь РШМ [7]. Цервикальный рак в настоящее время представляет собой глобальную медицинскую и социальную проблему. Он остается четвертым по распространенности женским злокачественным новообразованием и является причиной 91% смертей от раков, связанных с ВПЧ [8]. В 2020 г. от РШМ умерли 342 тыс. женщин, а к 2030 г. ожидается рост их числа до 443 тыс. [9].

Другой вид злокачественных новообразований женской репродуктивной системы, предположительно связанный с ВПЧ, — это рак эндометрия. ДНК ВПЧ была обнаружена в 12,5% случаев рака эндометрия, но при этом данные о его взаимосвязи с ВПЧ достаточно противоречивы. Исследования показывают как положительную, так и отрицательную связь между ВПЧ и эндометриальной карциномой. Возможна связь ВПЧ и с раком яичников, но распространенность вируса в опухолях яичников относительно низкая [10].

Онкогенные свойства вируса с большей вероятностью реализуются у людей с ослабленной иммунной системой, например инфицированных ВИЧ или перенесших трансплантацию органов [11]. Имеет значение и состояние защитной функции микробиома. Недавние исследования показывали, что женщины с нарушенной цервиковагинальной и/или кишечной микробиотой могут иметь повышенный риск развития заболеваний, связанных с ВПЧ [12].

Высокий онкогенный потенциал папилломавируса требует особого подхода в стратегических вопросах. Своевременная диагностика ВПЧ-инфекции необходима как для динамического наблюдения за процессами его самоэлиминации, так и для контроля за тканевыми (клеточными) событиями и риском атипической транформации многослойного плоского эпителия. Помимо объективного осмотра пациентки должна выполняться ПЦР-диагностика с количественным анализом типов ВПЧ высокого риска, генотипирование, цитологическое исследование, по показаниям — кольпоскопия, аноскопия и биопсия [13]. Принципиально важно определять не только профиль инфицирования, но и вирусную нагрузку, которая в конечном итоге и определяет риск клинической реализации инфекции. ВПЧ-тестирование целесообразно проводить всем женщинам в качестве скринингового метода с 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием микропрепарата шейки матки — цервикального образца (ко-тест) [14].

У молодых пациенток с морфологически подтвержденным диагнозом внутриэпителиальное поражение плоского эпителия низкой степени- LSIL (признаки ВПЧ инфекции, койлоцитоз, дисплазия слабой степени — CIN I) и отсутствием аномальной кольпоскопической картины поражения высокой степени тяжести предпочтительно проведение ВПЧ-тестирования 1 раз в 12 месяцев [14].

Важной и недостаточно изученной гранью проблемы является влияние папилломавирусной инфекции на репродуктивное здоровье супружеской пары. Вирус, по-видимому, способен оказывать значительное воздействие на различные уровни репродуктивной системы и может приводить к снижению мужской фертильности, женскому бесплодию, нарушению процессов имплантации и апоптозу бластоцисты, порокам развития у плода, самопроизвольным абортам и преждевременным родам [15]. В этом направлении требуются дальнейшие исследования, но определенные факты уже накоплены. В частности, интересными представляются современные данные о высокой частоте ВПЧ-инфекции у клинически здоровых мужчин — не менее 10–16%. Установлено, что вирус способен инфицировать сперматозоиды, что подтверждается наличием в них вирионов. По-видимому, данный процесс реализуется через стволовые клетки в семенниках. Это способствует ухудшению качества спермы, может приводить к азооспермии и бесплодию, кроме того, через инфицированные сперматозоиды ВПЧ может переноситься в яйцеклетку и инфицировать плодное яйцо [16, 17].

Однако более значительным фактором бесплодия и гестационных осложнений является папилломавирусная инфекция у женщины. Показано, что среди ВПЧ-положительных женщин частота наступления беременности значительно ниже, чем среди ВПЧ-отрицательных — 23,5 против 57,0% [18].

Также найдена связь между ВПЧ и самопроизвольными абортами (они случаются в 4 раза чаще), преждевременными родами, неудачами внутриматочной инсеминации (чаще в 6 раз) и другими вспомогательными репродуктивными технологиями [19].

ДНК ВПЧ в абортивном материале после спонтанного выкидыша обнаруживается в три раза чаще, чем после искусственного аборта. А метаанализ показал корреляцию между положительным результатом ВПЧ в тканях шейки матки и плаценты и частыми самопроизвольными абортами. Установлена возможность проникновения ВПЧ в плаценту с последующим влиянием на функцию вневорсинчатого трофобласта [20]. Однако в других исследованиях не было выявлено значимого влияния ВПЧ на кинетику развития эмбрионов и основные результаты экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [21]. И этот вопрос требует дополнительного изучения. Известно, что различные вирусы реализуют свой патогенный эффект в разные сроки беременности и на разных уровнях.

Когда речь идет о папилломавирусе, прослеживаются определенные патогенетические сценарии, ведущие к репродуктивным неудачам. Экспериментальные данные показали влияние ВПЧ на миграцию и апоптоз в клеточных моделях инфицированных трофобластов. Предполагается, что ВПЧ может быть связан с дефектами имплантации и ранним эмбриональным развитием. Другие возможные механизмы: хроническое воспаление в плаценте и ремоделирование тканей, окислительный стресс и повреждение ДНК (точечные мутации, полиморфизмы, делеции, хромосомные перестройки), иммунные процессы. В то же время недавнее проспективное контролируемое исследование потенциальной связи между инфекцией ВПЧ и выкидышем показало, что само по себе наличие ВПЧ недостаточно для самопроизвольного аборта, однако высокая вирусная нагрузка на ранних сроках беременности может увеличить риск негативных исходов [6, 22].

Характерные для ВПЧ-инфекции нарушения имплантации бластоцисты вызывают вопрос о роли в этих процессах эндометрия. Известно, что эндометрий не является стерильным и даже у здоровых женщин он инфицирован различными микроорганизмами. Но в настоящее время имеется лишь общее понимание того, что микробиота матки в сравнение с влагалищем характеризуется меньшей микробной нагрузкой при большем таксономическом разнообразии. Конкретных же микробиологических характеристик здорового эндометрия (своего рода «золотого стандарта») и его особенностей при различных заболеваниях пока не установлено [23]. Понимание патогенеза воспалительных процессов в эндометрии традиционно ассоциировалось с бактериальной флорой. Но в последние годы все больше внимания уделяется вирусной составляющей микробиоты матки. И уже установлен тот факт, что при различной патологии этого органа в функциональном и базальном слоях его слизистой оболочки обнаруживаются вирусы герпес-группы (вирус простого герпеса 1, 2 и 6 типов, цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барра), аденовирусы и ВПЧ [24]. Контаминация базального слоя объясняет патофизиологические основы персистенции вирионов в условиях ежемесячного отторжения функционального слоя и способствует накопительному эффекту повреждения тканей, который имеет свои черты в зависимости от вида патогена. Вирус папилломы человека, в частности, приводит к изменениям, схожим с таковыми в клетках шейки матки. Кроме того, ВПЧ-инфекция поддерживает воспалительный процесс, влияет на эндотелий сосудов, вызывает нарушение архитектоники сосудистого русла. Кардинальную роль в этом сценарии играют иммунные нарушения. Установлено, что из-за высокой изменчивости вируса происходит сбой иммунного ответа, при котором вместо Т-хелперов 1 типа активируются Т-хелперы 2 типа, В-лимфоциты (CD-20) и плазмоциты (CD-138). Большое количество низкоаффинных антител не приводит к элиминации вирионов, а Т-килллеры и тканевые макрофаги не уничтожают зараженные клетки. При этом наблюдается высокий уровень провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин 1-бета (IL-1β), фактор некроза опухоли (ФНО) и низкий уровень интерферона-гамма (INF-γ), что подавляет активацию тканевых макрофагов и Т-киллеров [6]. Как следствие, сегодня все больше доказательств получает тезис, согласно которому неблагоприятное влияние на фертильность и исходы беременности оказывает ВПЧ, локализованный не в шейке матки, а в тканях эндометрия, трофобласта и плаценты. Известно, что ВПЧ определяется в слизистой оболочке матки у 61% женщин, имеющих положительный тест с цервикального эпителия [25]. Однако остается малоизученным вопрос о контаминации слизистой матки при отрицательных пробах с ее шейки. В нашем исследовании, посвященном изучению частоты и характера инфицирования эндометрия у женщин с хроническим эндометритом и репродуктивными неудачами, были установлены интересные факты. При иммуногистохимическом анализе биоптатов эндометрия, полученных в позднюю лютеиновую фазу, антиген вируса папилломы человека обнаружился в 87% случаев. У 10% пациенток имелось моноинфицирование, в остальных наблюдениях — комбинация с другими вирусам, чаще всего с ВПГ 1 и 2 типов. При этом на момент обследования ни у одной из женщин с шейки матки вирус не выделялся. Это свидетельствует о том, что элиминация патогена из цервикального сегмента не означает его отсутствие в верхних отделах полового аппарата, в частности в эндометрии. Подтверждением вялотекущего воспалительного процесса на фоне персистенции вируса у этих женщин явилось увеличение экспрессии провоспалительных маркеров с преобладанием экспрессии цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+) и В-лимфоцитов (CD20+). Еще одной любопытной находкой у обследуемых женщин оказалась выраженная экспрессия в строме эндометрия маркеров белка p16ink4a. Этот белок ингибирует циклин-зависимые киназы CDK4 и CDK6, предотвращая переход клетки из фазы G1 в фазу S, тем самым ограничивая ее рост и деление. Нами была выдвинута гипотеза о подавляющем влиянии белка p16ink4a на деление эмбриональных клеток и процессы инвазии трофобласта, что может создавать предпосылки для прерывания беременности, ее осложнений, патологии плодово-плацентарного звена [26]. Однако существует и иная точка зрения. В частности, показано, что снижение количества p16Ink4a-положительных клеток у женщин, прошедших экстракорпоральное оплодотворение, коррелирует с неудачей имплантации и выкидышем [27]. В другом исследовании (Парванова Д., 2021), продемонстрировано, что повышенный процент p16-положительных клеток был связан с живорождениями, а низкий — с выкидышами [28].

С учетом неоспоримого отрицательного влияния ВПЧ на здоровье женщины и ее репродуктивный потенциал вопрос разработки эффективных методов лечения ВПЧ остается безусловно актуальным. На данный момент не существует методов этиотропного лечения вируса, а также отсутствуют стандарты подготовки женщин с ВПЧ к беременности. При наличии бородавок используется хирургическое удаление поражений или деструктивные методы лечения, включая крио- или лазерную терапию. При выявлении предраковых изменений в клетках эпителия шейки матки (цервикальная интраэпителиальная неоплазия — ЦИН), применяются такие хирургические методы лечения, как лазерная абляция, электрическая петлевая эксцизия (LEEP) и конизация шейки матки с использованием скальпеля [29].

Безусловное внимание заслуживают доступные средства, способные влиять на иммунную систему, которая играет ключевую роль в контроле и элиминации вирусных инфекций, включая ВПЧ [30]. Основные виды иммуномодуляторов, используемых в этой области, включают:

1. Интерфероны. Интерфероны (ИФН), такие как ИФН-α и ИФН-β, обладают противовирусной, антипролиферативной и иммуномодулирующей активностью [31]. Они стимулируют иммунный ответ, активируя натуральные киллеры (NK-клетки), макрофаги и цитотоксические Т-лимфоциты, что способствует уничтожению инфицированных клеток [32].
2. Препарат на основе аллоферона — пептида, обладающего иммуномодулирующими и противовирусными свойствами. Препарат стимулирует выработку интерферонов и активность натуральных киллеров [33]. Действие препарата реализуется локально, не вовлекая в процесс всю иммунную систему. Используется для лечения заболеваний, вызванных онкогенными штаммами ВПЧ, а также при терапии аногенитальных бородавок, вероятность рецидива которых после лечения снижается почти до 0% [34].
3. Иммунные адъюванты. Препараты данной группы активируют врожденный иммунитет через Toll-подобные рецепторы (TLR-7 и TLR-8). Они используются для местного лечения генитальных и перианальных бородавок, вызванных ВПЧ, и способствуют активации моноцитов и дендритных клеток, что усиливает выработку цитокинов, таких как интерфероны и интерлейкины [35].

Современное понимание патогенетической роли ВПЧ-инфекции откроет путь к разработке новых терапевтических стратегий и поможет в формировании комплексного подхода, сочетающего различные методики лечения для профилактики и коррекции нарушении репродуктивного здоровья у женщин.

Садыкова Д.А.

0000-0002-0177-5137

Зефирова Т.П.

0000-0001-6785-6063

Литература

1. Into the archives: the story of HPV and cervical cancer // Cancer research center. — URL: https://news.cancerresearchuk.org/2022/11/21/into-the-archives-the-story-of-hpv-and-cervical-cancer/ (дата обращения: 15.11.2024).
2. Bruni L.A.G., Serrano B., Mena M. et al. de Sanjosé S (2021) ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human papillomavirus and related diseases in the world. Summ Rep 22 October 2021.
3. Khairkhah N., Bolhassani A., Najafipour R. Current and future direction in treatment of HPV-related cervical disease // J. Mol. Med. (Berl). — 2022. — V. 100 (6). — P. 829–845. DOI: 10.1007/s00109-022-02199-y
4. Moreno‐Sepulveda J., Rajmil O. Seminal human papillomavirus infection and reproduction: a systematic review and meta‐analysis // Andrology. — 2020. — V. 9 (2). — P. 478–502. — DOI: 10.1111/andr.12948
5. Le Tortorec A., Matusali G., Mahe D. et al. From ancient to emerging infections: the odyssey of viruses in the male genital tract // Physiol. Rev. — 2020. — V. 100 (3). — P. 1349–414. DOI: 10.11 52/physrev.00021.2019
6. Isaguliants M., Krasnyak S., Smirnova O. et al. Genetic instability and anti-HPV immune response as drivers of infertility associated with HPV infection // Infect. Agents Cancer. — 2021. — V. 16. — P. 29. DOI: 10.1186/s13027-021-00368-1
7. Chambuso R., Kaambo E., Denny L. et al. Investigation of cervical tumor biopsies for chromosomal loss of Heterozygosity (LOH) and microsatellite instability (MSI) at the HLA II locus in HIV-1/HPV co-infected women // Front. Oncol. — 2019. — V. 9. — P. 951. DOI: 10.3389/fonc.2019.00951
8. Organization WH (2021) WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention: web annex A: syntheses of evidence.
9. Kombe A.J., Li B., Zahid A. et al. Epidemiology and burden of human papillomavirus and related diseases, molecular pathogenesis, and vaccine evaluation // Front. Pub. Health. — 2021. — V. 8. 552028.
10. Ибрагимова М.К., Кокорина Е.В., Цыганов М.М. и др. Рак эндометрия и вирус папилломы человека (обзор литературы и метаанализ) // Опухоли женской репродуктивной системы. — 2020. — Т. 16, № 4. — С. 91–99. DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-4-91-99
11. Moreno E., Ron R., Serrano-Villar S. The microbiota as a modulator of mucosal inflammation and HIV/HPV pathogenesis: From association to causation // Front. Immunol. — 2023. — V.14. 1072655. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1072655
12. Викулов Г.Х., Вознесенский С.Л., Фролкин Д.И. ВПЧ и герпесвирусные инфекции: эпидемиологические, патогенетические и клинико- иммунологические аспекты, принципы диагностики и терапии // Акушерство, гинекология и репродукция.— 2020. — Т. 14, № 1. — С. 102–111.
13. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации по Цервикальной интраэпителиальной неоплазии, эрозии и эктропиону шейки матки. — М., 2024. — 53 с.
14. Slatter T.L. et al. A clinicopathological study of episomal papillomavirus infection of the human placenta and pregnancy complications // Mod. Pathol. — 2015. — V. 28 (10). — P. 1369–1382.
15. Lyu Z., Feng X., Li N. et al. Human papillomavirus in semen and the risk for male infertility: a systematic review and meta-analysis // BMC Infect. Dis. — 2017. — V. 17 (1). — P. 714. DOI: 10.1186/s12879-017-2812-z
16. Dong Ja Kim, Joon Cheol Park. Influence of human papillomavirus infection detected by cervical swap on in-vitro fertilization outcomes // Keimyung Med. J. — 2020. — V. 39 (1). — P. 38–42. DOI: 10.46308/kmj.2020.00066
17. Duan L.L., Yin H., Li Q. et al. Correlation between human papillomavirus infection and reproduction // Ginekol. Pol. — 2022. — V. 93 (4). — P. 329–333.
18. Ambuhl L.M.M., Leonhard A.K., Widen Zakhary C. et al. Human papillomavirus infects placental trophoblast and Hofbauer cells, but appears not to play a causal role in miscarriage and preterm labor // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2017. — V. 96 (10). — P. 1188–1196. DOI: 10.1111/aogs.13190
19. Zullo F., Fiano V., Gillio-Tos A. et al. Human papillomavirus infection in women undergoing in-vitro fertilization: effects on embryo development kinetics and live birth rate // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2023. — V. 21. — P. 39. DOI: 10.1186/s12958-023-01091-9
20. Condrat C.E., Filip L., Gherghe M. et al. Maternal HPV infection: effects on pregnancy outcome // Viruses. — 2021. — V. 13. — P. 2455.
21. Sola-Leyva A. et al. Mapping the entire functionally active endometrial microbiota // Hum. Reprod. — 2021. — V. 36 (4). — P. 1021–1031.
22. Радзинский В.Е., Оразов М.Р., Токтар Л.Р. и др. Эффект «разбросанных пазлов»: имплантационные нарушения при хроническом эндометрите // Гинекология. — 2020. — Т. 22, № 6. — С. 93–100.
23. Оразов М.Р., Михалева Л.М., Семенов П.А. Хронический эндометрит: патогенез, диагностика, лечение и его связь с бесплодием // Клиническая и экспериментальная морфология. — 2020. — № 9. — С. 16–25. DOI: 10.31088/CEM2020.9.2.16-25
24. Cho H.-W., Ouh Y.-T., Hong J.H. et al. Comparison of urine, self-collected vaginal swab, and cervical swab samples for detecting human papillomavirus (HPV) with Roche Cobas HPV, Anyplex II HPV, and RealTime HR-S HPV Assay // J. Virol. Methods. — 2019. — V.269. — P. 77–82.
25. Зефирова Т.П., Толибова Г. Х, Садыкова Д.А. и др. Новый взгляд на причины репродуктивных неудач у женщин с хроническим эндометритом // Акушерство и гинекология. — 2024. — № 9. — С. 156—162. DOI: 10.18565/aig.2024.237
26. Hapangama D.K., Kamal A., Saretzki G. Implications of telomeres and telomerase in endometrial pathology // Hum. Reprod. Update. — 2017. — V. 23. — P. 166–187. DOI: 10.1093/humupd/dmw044
27. Parvanov D., Ganeva R., Vidolova N. et al. Decreased number of p16-positive senescent cells in human endometrium as a marker of miscarriage // J. Assist. Reprod. Genet. — 2021. — V. 38. — P. 2087–2095. DOI: 10.1007/s10815-021-02182-5
28. Brown L. et al. Surgical interventions for precancerous cervical conditions // Gynecol. Oncol. — 2019.
29. Gragnaro B. et al. Interferons in the treatment of HPV // J. Clin. Virol. — 2016. — V. 45 (2). — P. 120–130.
30. Johnson L., Wang P. Clinical efficacy of interferon alpha in the treatment of HPV infections: A systematic review // Infec. Dis. J. — 2018. — V. 47 (7). — P. 567–575.
31. Gonzalez M., Lee R. The role of interferons in treating HPV: Current perspectives and future directions // Immunother. Adv. — 2019. — V. 12 (3). — P. 230–243.
32. Анохова Л.И., Белокриницкая Т.Е., Белозерцева Е.П. и др. Инновационный подход к терапии пациенток с вирусом папилломы человека высокого риска, применяющих аллокин-альфа // МС. — 2021. — № 13. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/innovatsionnyy-podhod-k-terapii-patsientok-s-virusom-papillomy-cheloveka-vysokogo-riska-primenyayuschih-allokin-alfa (дата обращения: 12.01.2025).
33. Кононова И.Н., Доброхотова Ю.Э., Карева Е.Н. и др. Оценка эффективности противовирусной терапии Аллокином-альфа в комплексном лечении пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями II степени // Акушерство и гинекология. — 2022. — № 11. — С. 155–162. DOI: 10.18565/aig.2022.11.155-162
34. Smith J. et al. Efficacy of Imiquimod in treating HPV-related genital warts // J. Infec. Dis. — 2017.

REFERENCES

1. Into the archives: the story of HPV and cervical cancer. Cancer research center, available at: https://news.cancerresearchuk.org/2022/11/21/into-the-archives-the-story-of-hpv-and-cervical-cancer/ (accessed on: 15.11.2024).
2. Bruni L.A.G., Serrano B., Mena M. et al. de Sanjosé S (2021) ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human papillomavirus and related diseases in the world. Summ Rep 22 October 2021.
3. Khairkhah N., Bolhassani A., Najafipour R. Current and future direction in treatment of HPV-related cervical disease. J. Mol. Med. (Berl), 2022, vol. 100 (6), pp. 829–845. DOI: 10.1007/s00109-022-02199-y
4. Moreno‐Sepulveda J., Rajmil O. Seminal human papillomavirus infection and reproduction: a systematic review and meta‐analysis. Andrology, 2020, vol. 9 (2), pp. 478–502. DOI: 10.1111/andr.12948
5. Le Tortorec A., Matusali G., Mahe D. et al. From ancient to emerging infections: the odyssey of viruses in the male genital tract. Physiol. Rev, 2020, vol. 100 (3), pp. 1349–414. DOI: 10.11 52/physrev.00021.2019
6. Isaguliants M., Krasnyak S., Smirnova O. et al. Genetic instability and anti-HPV immune response as drivers of infertility associated with HPV infection. Infect. Agents Cancer, 2021, vol. 16, p. 29. DOI: 10.1186/s13027-021-00368-1
7. Chambuso R., Kaambo E., Denny L. et al. Investigation of cervical tumor biopsies for chromosomal loss of Heterozygosity (LOH) and microsatellite instability (MSI) at the HLA II locus in HIV-1/HPV co-infected women. Front. Oncol, 2019, vol. 9, p. 951. DOI: 10.3389/fonc.2019.00951
8. Organization WH (2021) WHO guideline for screening and treatment of cervical pre-cancer lesions for cervical cancer prevention: web annex A: syntheses of evidence.
9. Kombe A.J., Li B., Zahid A. et al. Epidemiology and burden of human papillomavirus and related diseases, molecular pathogenesis, and vaccine evaluation. Front. Pub. Health, 2021, vol. 8, 552028.
10. Ibragimova M.K., Kokorina E.V., Tsyganov M.M. et al. Endometrial cancer and human papillomavirus (literature review and meta-analysis). Opukholi zhenskoy reproduktivnoy sistemy, 2020, vol. 16, no. 4, pp. 91–99 (in Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-4-91-99
11. Moreno E., Ron R., Serrano-Villar S. The microbiota as a modulator of mucosal inflammation and HIV/HPV pathogenesis: From association to causation. Front. Immunol, 2023, vol. 14. 1072655. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1072655
12. Vikulov G.Kh., Voznesenskiiy S.L., Frolkin D.I. HPV and herpesvirus infections: epidemiological, pathogenetic and clinical-immunological aspects, principles of diagnosis and therapy. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya, 2020, vol. 14, no. 1, pp. 102–111 (in Russ.).
13. Rossiyskoe obshchestvo akusherov-ginekologov. Klinicheskie rekomendatsii po Tservikal’noy intraepitelial’noy neoplazii, erozii i ektropionu sheyki matki [Russian Society of Obstetricians and Gynecologists. Clinical guidelines for cervical intraepithelial neoplasia, erosion and ectropion of the cervix]. Moscow, 2024. 53 p.
14. Slatter T.L. et al. A clinicopathological study of episomal papillomavirus infection of the human placenta and pregnancy complications. Mod. Pathol, 2015, vol. 28 (10), pp. 1369–1382.
15. Lyu Z., Feng X., Li N. et al. Human papillomavirus in semen and the risk for male infertility: a systematic review and meta-analysis. BMC Infect. Dis, 2017, vol. 17 (1), p. 714. DOI: 10.1186/s12879-017-2812-z
16. Dong Ja Kim, Joon Cheol Park. Influence of human papillomavirus infection detected by cervical swap on in-vitro fertilization outcomes. Keimyung Med. J, 2020, vol. 39 (1), pp. 38–42. DOI: 10.46308/kmj.2020.00066
17. Duan L.L., Yin H., Li Q. et al. Correlation between human papillomavirus infection and reproduction. Ginekol. Pol, 2022, vol. 93 (4), pp. 329–333.
18. Ambuhl L.M.M., Leonhard A.K., Widen Zakhary C. et al. Human papillomavirus infects placental trophoblast and Hofbauer cells, but appears not to play a causal role in miscarriage and preterm labor. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 2017, vol. 96 (10), pp. 1188–1196. DOI: 10.1111/aogs.13190
19. Zullo F., Fiano V., Gillio-Tos A. et al. Human papillomavirus infection in women undergoing in-vitro fertilization: effects on embryo development kinetics and live birth rate. Reprod. Biol. Endocrinol, 2023, vol. 21, p. 39. DOI: 10.1186/s12958-023-01091-9
20. Condrat C.E., Filip L., Gherghe M. et al. Maternal HPV infection: effects on pregnancy outcome. Viruses, 2021, vol. 13, p. 2455.
21. Sola-Leyva A. et al. Mapping the entire functionally active endometrial microbiota. Hum. Reprod, 2021, vol. 36 (4), pp. 1021–1031.
22. Radzinskiy V.E., Orazov M.R., Toktar L.R. et al. The “scattered puzzle” effect: implantation disorders in chronic endometritis. Ginekologiya, 2020, vol. 22, no. 6, pp. 93–100 (in Russ.).
23. Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Semenov P.A. Chronic endometritis: pathogenesis, diagnosis, treatment and its relationship with infertility. Klinicheskaya i eksperimental’naya morfologiya, 2020, no. 9, pp. 16–25 (in Russ.). DOI: 10.31088/CEM2020.9.2.16-25
24. Cho H.-W., Ouh Y.-T., Hong J.H. et al. Comparison of urine, self-collected vaginal swab, and cervical swab samples for detecting human papillomavirus (HPV) with Roche Cobas HPV, Anyplex II HPV, and RealTime HR-S HPV Assay. J. Virol. Methods, 2019, vol. 269, pp. 77–82.
25. Zefirova T.P., Tolibova G. Kh, Sadykova D.A. et al. A new look at the causes of reproductive failures in women with chronic endometritis. Akusherstvo i ginekologiya, 2024, no. 9, pp. 156—162 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2024.237
26. Hapangama D.K., Kamal A., Saretzki G. Implications of telomeres and telomerase in endometrial pathology. Hum. Reprod. Update, 2017, vol. 23, pp. 166–187. DOI: 10.1093/humupd/dmw044
27. Parvanov D., Ganeva R., Vidolova N. et al. Decreased number of p16-positive senescent cells in human endometrium as a marker of miscarriage. J. Assist. Reprod. Genet, 2021, vol. 38, pp. 2087–2095. DOI: 10.1007/s10815-021-02182-5
28. Brown L. et al. Surgical interventions for precancerous cervical conditions. Gynecol. Oncol, 2019.
29. Gragnaro B. et al. Interferons in the treatment of HPV. J. Clin. Virol, 2016, vol. 45 (2), pp. 120–130.
30. Johnson L., Wang P. Clinical efficacy of interferon alpha in the treatment of HPV infections: A systematic review. Infec. Dis. J, 2018, vol. 47 (7), pp. 567–575.
31. Gonzalez M., Lee R. The role of interferons in treating HPV: Current perspectives and future directions. Immunother. Adv, 2019, vol. 12 (3), pp. 230–243.
32. Anokhova L.I., Belokrinitskaya T.E., Belozertseva E.P. et al. Innovative approach to the treatment of patients with high-risk human papillomavirus using allokin-alpha. MS, 2021, no. 13 (in Russ.), available at: https://cyberleninka.ru/article/n/innovatsionnyy-podhod-k-terapii-patsientok-s-virusom-papillomy-cheloveka-vysokogo-riska-primenyayuschih-allokin-alfa (accessed on: 12.01.2025).
33. Kononova I.N., Dobrokhotova Yu.E., Kareva E.N. et al. Evaluation of the effectiveness of antiviral therapy with Allokin-alpha in the complex treatment of patients with HPV-associated cervical intraepithelial neoplasia of grade II. Akusherstvo i ginekologiya, 2022, no. 11, pp. 155–162 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2022.11.155-162
34. Smith J. et al. Efficacy of Imiquimod in treating HPV-related genital warts. J. Infec. Dis, 2017.