УДК 636.082.455:616.94-022.7

Е.И. ЮНУСОВА¹, О.В. ДАНИЛОВА¹, Р.Д. ГИЗАТУЛЛИНА²

¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Лечебно-диагностический центр «Биомед», г. Казань

Контактная информация

Юнусова Елена Ивановна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии и косметологии

Адрес: 420012, Россия, Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел.: +7-919-635-28-61, e-mail: elenaiu@mail.ru

 В течение последних десятилетий отмечается рост вирусной урогенитальной патологии, с доминирующей ролью в структуре таких заболеваний папилломавирусной инфекции. Возникновение и формирование ВПЧ-ассоциированной патологии, тяжесть течения и возможный исход напрямую зависят от иммунного статуса и способности организма к реагированию на наличие патогена. Серьезную проблему ВПЧ-инфекция может приобрести во время беременности, что определяет особую актуальность обследования и лечения женщин на этапе ее планирования. Независимо от метода деструкции аногенитальных бородавок вероятность рецидива патологического процесса остается высокой, достигая в ряде случаев 60%. Применение препарата Имунофан в комплексном лечении женщин с рецидивирующей аногенитальной папилломавирусной патологией показало его высокую эффективность, характеризующуюся значительным процентом элиминации вируса, низким уровнем рецидивов, активацией системы противовирусного иммунитета и хорошей переносимостью лечения.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, ВПЧ-ассоциированная патология, иммунитет.

E.I. YUNUSOVA¹, O.V. DANILOVA¹, R.D. GIZATULLINA²

¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

²Therapeutic-diagnostic Center Biomed, Kazan

Papilloma viral infection and pregnancy. Experience of combined therapy at pre-gravid stage

 Contact details:

Yunusova E.I. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Dermatovenerology and Cosmetology

Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-919-635-28-61, e-mail: elenaiu@mail.ru

 In the recent decades, the incidence of viral urogenital pathology increases, with papilloma viral infection (PVI) dominating in the structure of such diseases. The occurrence and development of PVI-associated pathology, the severity and probably outcome directly depend on the immune status and the body ability to react to the pathogen. PVI may constitute a serious problem during pregnancy, which determines the need to examine and treat women at the stage of its planning. Regardless of the technique of destruction of anogenital warts, the probability of the pathology return remains high, sometimes reaching 60%. The use of Imunofan in complex therapy of women with repeated anogenital papilloma viral pathology showed its high efficacy, which is characterized by a high percentage of virus elimination, a low level of return, an activation of the antiviral immunity system, and a good tolerance to treatment.

Key words: papilloma viral infection, PVI-associated pathology, immunity.

В течение последних нескольких десятилетий во многих странах мира, включая Россию, отмечается увеличение инфицированности вирусными урогенитальными инфекциями и, соответственно, рост связанной с ними патологии. Доминирующая роль в структуре таких заболеваний принадлежит папилломавирусной инфекции (ПВИ) [1–3], которая занимает лидирующие позиции по распространенности среди инфекций, передаваемых половым путем, с пиком инфицированности в возрасте 15–30 лет и составляет приблизительно 20%, среди женщин такой группы [4, 5].

ВПЧ является антропонозным возбудителем, передача которого от человека к человеку возможна контактно-бытовым или половым путем, а также от матери к ребенку. Клетками-мишенями для ВПЧ являются преимущественно незрелые делящиеся клетки базального слоя эпителия, которые вирус инфицирует, проникая через микроповреждения кожи и/или слизистых. Далее в дифференцированных клетках эпителия происходит репликация вируса и сборка вирусных частиц на уровне поверхностного слоя. Вирус может оказывать на эпителий продуктивное воздействие с появлением на коже и/или слизистых оболочек доброкачественных новообразований в виде папиллом, бородавок или кондилом, или трансформирующее, результатом которого являются дисплазии различной степени тяжести с прогрессированием до рака [3, 6, 7]. Установлено, что ВПЧ способен влиять на механизмы регуляции молекулярно-генетического цикла деления клеток и блокировать апоптоз за счет активации убиквитин опосредованного протеолиза белка р53, являющегося супрессором канцерогенеза [8–10]. Незрелый метаплазированный эпителий поверхности шейки матки является для воздействия вируса наиболее уязвимым участком. Повышенная травматизация клеток, претерпевающих метаплазию, обуславливает тропность к ним ВПЧ [11, 12], поэтому эктопия на фоне вирусной инфекции для развития рака шейки матки является серьезным отягощающим обстоятельством. Значимым триггерным фактором, помимо ВПЧ, в развитии онкогенной трансформации являются инфекционно-воспалительные заболевания половой сферы. В плане развития цервикальных дисплазий наиболее неблагоприятна персистенция ВПЧ в сочетании с вирусом простого герпеса (ВПГ-2), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), хламидиями, уреаплазмами и микоплазмами [3, 5, 13].

Возникновение и формирование ВПЧ-ассоциированной, как и другой инфекционной патологии, тяжесть ее течения и возможный исход напрямую зависят от иммунного статуса и способности организма к реагированию на наличие патогена. Взаимодействие ВПЧ и иммунной системы человека отличается разнонаправленным характером. С одной стороны, клеточное звено иммунитета оказывает блокирующее воздействие на персистенцию вируса и в некоторых случаях спонтанный регресс поражений [4]. С другой стороны, благодаря иммунносупрессивным свойствам вирусных белков, обуславливающих угнетение Th1-звена клеточного иммунитета и сдвиг баланса в сторону Th2 — иммунной реакции, ВПЧ приобрел феномен ускользания от иммунологической защиты [14]. ВПЧ блокирует определенные звенья иммунитета и проявляет устойчивость к TNF-опосредованному ингибированию пролиферации, что связано со значительным снижением экспрессии TNF-рецепторов [15–17]. Доказано также, что за счет способности избирательно блокировать большинство генов, индуцируемых интерфероном, белок Е7 ВПЧ нейтрализует противовирусную и противоопухолевую активность интерферона-α2 [18]. Такие многосторонние механизмы взаимодействия с иммунной системой способствуют выживаемости и длительной персистенции вируса с высоким риском развития как ВПЧ-ассоциированной патологии, так и ее осложнений, особенно при наличии триггерных факторов [5].

Наличие ВПЧ-инфекции во время беременности представляет серьезную проблему, что во многом зависит от характерной для этого периода физиологической иммуносупрессии [5] и определяет особую актуальность обследования и лечения женщин на этапе планирования беременности.

На сегодняшний день активно изучается взаимное влияние ВПЧ-инфекций и беременности. Значительная частота выявления ВПЧ различных типов у беременных, составляющая от 30 до 65%, повышает риск возникновения у них различного рода осложнений и неблагоприятных исходов беременности. При этом у трети беременных отмечается наличие папилломавирусной инфекции высокого канцерогенного риска [19].

В период беременности происходит угнетение иммунитета, что является естественным процессом, предупреждающим отторжение плода. Супрессорный механизм, сдерживающий воздействие иммунной системы матери на плод, развивается с момента зачатия и действует до начала родовой деятельности [20], так как плод аллогенен — его клетки содержат гаплоидные наборы HLA-антигенов и матери, и отца, следовательно, для организма матери плод является генетически наполовину чужеродным и отторгается в положенный ему срок [5]. Такой своеобразный иммунодепрессивный фон обеспечивается отсутствием классических антигенов системы HLA I и II классов, расположенных на клетках трофобласта, иммунорегуляторной функцией плаценты и сдвигом функционального баланса Т-хелперов в сторону клеток второго типа [5, 21]. В течение всего периода беременности в фетоплацентарном комплексе происходят процессы, которые направлены на локальную иммуносупрессию [5, 22]. С большей вероятностью иммунологическая толерантность может способствовать либо активации инфекции, в том числе папилломавирусной, либо снижению эффективности иммунологических механизмов подавления инфекции. Это повышает риск не только развития ВПЧ-ассоциированной патологии у беременной, но и возможность передачи вируса интранатально, с высокой вероятностью неблагоприятного влияния ВПЧ на исходы беременности [5, 23].

Беременные с папилломавирусной инфекцией относятся к группе высокого риска развития гестационных и перинатальных осложнений, таких как фетоплацентарная недостаточность (80%), задержка внутриутробного роста (29%), угроза прерывания беременности (92%), преэклампсия (64%). У пациенток с клиническими проявлениями ВПЧ более чем в 2 раза увеличивается частота угрозы прерывания беременности. Кроме того, у них более чем в 1,5 раза чаще наблюдались ультразвуковые изменения в плаценте [19]. Угроза прерывания беременности определяется примерно в 77% случаев и протекает с морфофункциональными признаками хронической плацентарной недостаточности, гипотрофии плода и осложнениями неонатального периода [24, 25].

Инфицирование плода возможно не только интранатально, где риск передачи инфекции прямо пропорционален тяжести инфекции и времени безводного промежутка в родах, но и трансплацентарно. Согласно проведенным исследованиям, оперативное родоразрешение не снижает риск заражения плода, что с высокой долей вероятности говорит о внутриутробном инфицировании [26]. Доказательство вертикальной передачи впервые было получено в 1989 г. В дальнейшем наличие ВПЧ в околоплодных водах, плацентарной ткани и пуповинной крови было подтверждено работами многих авторов [26, 27].

Нередко у детей в результате прохождения через ВПЧ-инфицированные родовые пути формируется папилломавирусная патология кожи и слизистых оболочек, в том числе папилломатоз гортани (частота составляет 1,7–2,6 на 100 тыс. детей и 1 на 1500 родов среди женщин с генитальной ПВИ) [5, 19]. Возможно развитие ларингеального папилломатоза у детей и при инфицировании ВПЧ контактно-бытовым путем [5].

Рост возникновения аногенитального рака и наличие канцерогенного риска при ранней инфицированности ВПЧ определяет важность осуществления регулярного и длительного наблюдения детей, у которых была выявлена ВПЧ-инфекция [5, 19].

С учетом высокого риска развития акушерских и перинатальных осложнений у беременных с папилломавирусной инфекцией рекомендуется более тщательное проведение обследований и активное ведение таких пациенток на этапе планирования беременности для того, чтобы не только минимизировать риск возникновения осложнений и рецидивирования ВПЧ-ассоциированной патологии при беременности, но и исключить инфицирование ребенка [5].

Одной из наиболее частой ВПЧ-ассоциированной патологией урогенитального тракта, являются аногенитальные бородавки в виде остроконечных или плоских кондилом с выраженным экзофитным ростом. В качестве основного метода терапии больных аногенитальными бородавками используется деструкция, в том числе крио-, электро-, радиохирургическая или лазерная. Независимо от метода, который применяется для деструкции, вероятность рецидива патологического процесса все еще остается высокой — до 60% случаев. Это объясняется отсутствием санации клеток базального эпителия и эндоцервикальных крип, в которых реплицируется ДНК вируса, а также иммунодефицитным состоянием, регистрирующимся при длительной персистенции вируса и рецидивирующим течением инфекционного процесса [28]. В связи с этим необходим комплексный подход к ведению таких пациенток, включающий комбинацию метода деструкции очага поражения и назначения (системно и/или местно) препаратов с противовирусной и иммуномодулирующей активностью [5].

Среди множества иммуномодулирующих препаратов, регуляторный пептид Имунофан занимает особое положение, представляющий собой химически синтезированный, модифицированный аналог естественного пептидного гормона Т-системы иммунитета. Препарат обладает высокой фармакологической активностью в отношении восстановления нарушенных функций Т-клеточного и противовирусного иммунитета. Являясь представителем регуляторных пептидов, Имунофан оказывает влияние только на клетки с резко измененными показателями метаболической и функциональной активности. Действует на патогенетические звенья развития вирусной инфекции, обеспечивая элиминацию вируса из клеток [29].

Цель исследования — оценить клиническую эффективность и безопасность применения препарата Имунофан в комплексной терапии женщин с рецидивирующей папилломавирусной инфекцией урогенитального тракта на этапе планирования беременности.

Материал и методы

Под наблюдением находилось 28 женщин с установленным диагнозом «аногенитальные бородавки» (код по МКБ-10 А63.0) в возрасте от 18 до 34 лет (средний возраст составил 23,4 (1,3) лет), с давностью заболевания от 9 месяцев до 2 лет. Пациентки были направлены на удаление аногенитальных бородавок из женских консультаций, где проходили прегравидарное обследование. У всех больных регистрировался рецидивирующий характер ПВИ и терапия деструктивными методами (лазерной вапоризации, радиоволновым, электрохирургическим иссечением и криодеструкцией) ранее им уже проводилась.

Все пациентки проходили лабораторные обследования: методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Reai-time PCR) соскобов из уретры, цервикального канала с целью обнаружения / исключения ВПЧ, хламидий, генитальных микоплазм; микроскопическое исследование окрашенных 1% раствором метиленового синего и по Граму мазков из уретры, цервикального канала, влагалища, прямой кишки; серологическое исследование на сифилис, гепатиты, ВИЧ. Исследование иммунного статуса включало определение общего количества Т-лимфоцитов (CD3+, CD19-), количества Т-хелперов (CD3+, CD4+), иммунорегуляторного индекса (CD4 / CD8), маркеров активации (CD3+, CD25+). Иммунофенотипирование лимфоцитов, определение популяций и субпопуляций лимфоцитов проводили в непрямой реакции иммунофлуоресценции с моноклональными антителами ИКО МГ (ИКО-90 (СD3), ИКО-86 (СD4), ИКО-31 (CD8), ИКО (CD19), ИКО-105 (СD25). Учет реакции иммунофлуоресценции проводили на проточном цитофлуориметре Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, USA).

Статистическая обработка данных проводилась с применением программы Biostat с использованием методов непараметрической статистики. Оценка значимости различий количественных данных, не подчиняющихся закону нормального распределения, проводилась с использованием U-критерия Манна — Уитни и расчетом коэффициентов Крускала — Уоллиса. Для оценки различий критическим уровнем значимости принималось значение p = 0,03.

Результаты

Пациентки предъявляли жалобы на дискомфорт и появление образований в области гениталий. При физикальном осмотре регистрировались единичные или множественные папилломатозные разрастания на коже и слизистых оболочках больших и малых половых губ — у 18 (64,3%), в области задней спайки — у 9 (32,1%), на слизистой оболочке наружного отверстия уретры — у7 (25,0%), влагалища — у 12 (42,9%), на коже перианальной области — у 5 (17,9%) больных. У 22 пациенток (78,5%) регистрировалось сочетанное поражение нескольких анатомических зон аногенитальной области. При исследовании соскобов из урогенитального тракта методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР — real time) хламидии и генитальные микоплазмы обнаружены не были. ВПЧ низкого канцерогенного риска (6, 11 типы) верифицированы у 18 (64,3%) больных, высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 39, 59 типы) — у 6 (21,4%), сочетание вирусов высокого и низкого онкогенного риска — у 4 (14,3%) пациенток. У 7 больных (25,0%) отмечалось инфицирование 2 и 3 типами ВПЧ.

Лабораторных признаков воспаления по результатам микроскопического исследование мазков из уретры, цервикального канала, влагалища, ректум не определялось. Регистрировалась смешанная микрофлора; трихомонада, кандида и внутриклеточно расположенные диплококки не обнаружены. Результаты анализов крови на сифилис, гепатиты ВИЧ — отрицательны.

При оценке иммунограммы были выявлены отклонения в показателях клеточного иммунитета: снижение общего количества Т-лимфоцитов (CD3+, CD19-) до 0,758 (0,03) × 10⁹/л (p = 0,03), количества Т-хелперов (CD3+, CD4+) до 0,412 (0,04) × 10⁹/л (p = 0,03), иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) до 1,2 (0,12) (p = 0,03), маркеров активации (CD3+, CD25+) до 1,1 (0,25) % (p = 0,03).

Учитывая рецидивирующий характер заболевания, всем пациенткам назначалась комплексная терапия: иммуномодулирующий препарат — Имунофан в виде 0,005% раствора по 1 мл (45 мкг/мл) в/м через день на курс 10 инъекций, затем Имунофан назначался интравагинально 1 раз в сутки ежедневно на ночь по одной суппозитории 90 мкг № 10. Между пятой и шестой инъекциями Имунофана радиохирургическим методом проводилась деструкция кондилом.

Эффективность проведенной терапии определяли при клинико-лабораторном мониторинге через 2–4 недели после местной деструкции и с целью выявления / исключения рецидивов через 3, 6, 12 месяцев.

Период заживления после деструкции аногенитальных бородавок занял в среднем 8–10 дней. Терапия переносилась хорошо, применение Имунофана не сопровождалось побочными явлениями, за исключением одной пациентки, которая отмечала наличие субфебрильной температуры (37,4 ºС) после первой инъекции Имунофана, которая держалась в течение около 6 ч. Однако незначительная выраженность и быстрая нормализация температуры не потребовали отмены препарата или применения каких-либо дополнительных терапевтических вмешательств. По результатам клинико-лабораторного мониторинга пациенток через 1–3 месяца отмечена положительная динамика показателей иммунограммы: нормализация общего количества Т-лимфоцитов (1,138 (0,03) × 10⁹/л (p = 0,03)), значительное повышение абсолютного количества Т-хелперов (0,913 (0,02) × 10⁹/л (p = 0,03)) с нормализацией иммунорегуляторного индекса (1,9 (0,05) (p = 0,03)), увеличение количества клеток с активационными маркерами до 2,8 (0,32) % (p = 0,03). В течение года регистрировалось отсутствие рецидивов ВПЧ-инфекции у 26 пациенток (92,9%), в том числе у 25 (89,3%) — ДНК ВПЧ не обнаруживалась.

Выводы

Таким образом, своевременное лечение женщин с папилломавирусной патологией урогенитального тракта на этапе планирования беременности позволит не только значительно снизить возможность развития осложнений и рецидивирования процесса, но и во время беременности / родоразрешения минимизировать риски инфицирования и развитие ВПЧ-ассоциированной патологии у плода / ребенка. Применение препарата Имунофан в комплексном лечении женщин с рецидивирующей аногенитальной папилломавирусной патологией показало его высокую эффективность, характеризующуюся значительным процентом элиминации вируса и низким уровнем рецидивов, активацией системы противовирусного иммунитета, хорошей переносимостью лечения и отсутствием побочных эффектов.

Юнусова Е.И.

http://orcid.org/0000-0002-4550-9578

Данилова О.В.

http://orcid.org/0000-0002-6742-0187

Гизатуллина Р.Д.

http://orcid.org/0000-0001-7813-7662

Литература

1. Блатова О.Л., Конторщикова К.Н., Андосова Л.Д., Михалева О.В., Куделькина С.Ю. Анализ частоты выявления онкогенных типов вируса папилломы человека у женщин с гинекологической патологией // Вестник дерматологии и венерологии. — 2011. — № 1. — С. 66–69.
2. Ибишев Х.С., Коган М.И. Папилломавирусная инфекция у мужчин. — Ростов-на-Дну: ГБОУ ВПО «РостГМУ», 2012. — 52 с.
3. Юнусова Е.И., Данилова О.В., Гизатуллина Р.Д. Панавир в лечении больных с рецидивирующей формой папилломавирусной инфекции урогенитального тракта // Дневник Казанской медицинской школы. — 2016. — № 11 (XII). — С. 118–121.
4. Роговская С.И., Бебнева Т.Н. Регрессия генитальных кондилом и цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени на фоне иммунотерапии (клиническое наблюдение) // РМЖ. Мать и дитя. — 2020. — № 2. — С. 100–104.
5. Юнусова Е.И., Данилова О.В., Юсупова Л.А., Мавлютова Г.И., Гараева З.Ш. Папилломавирусная инфекция и беременность. Особенности диагностики и тактики ведения // Лечащий врач. — 2018. — № 5. — C. 56–59.
6. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. — М.: Издательская группа «ГЕОТАР-Медиа», 2005. — С. 15–17.
7. Юнусова Е.И., Юсупова Л.А., Мавлютова Г.И., Гараева З.Ш. Плоские бородавки: особенности и возможности терапии // Лечащий врач. — 2016. — № 5. — С. 52–55.
8. Aguilar-Martinez E., Morrisroe C., Sharrocks A.D. The ubiquitin ligase UBE3A dampens ERK pathway signalling in HPV E6 transformed HeLa cells // PLoS One. — 2015, Mar 27. — Vol. 10 (3). — P. 11.
9. Holloway A., Simmonds M., Azad A., Fox J.L., Storey A. Resistance to UV-induced apoptosis by β-HPV5 E6 involves targeting of activated BAK for proteolysis by recruitment of the HERC1 ubiquitin ligase // Int J Cancer. — 2015, Jun 15. — Vol. 136 (12). — P. 2831–2843.
10. Jing K., Shin S., Jeong S., Kim S., Song K.S., Park J.H., Heo J.Y., Seo K.S., Park S.K., Kweon G.R., Wu T., Park J.I., Lim K. Docosahexaenoic acid induces the degradation of HPV E6/E7 oncoproteins by activating the ubiquitin-proteasome system // Cell Death Dis. — 2014, Nov 13. — Vol. 5. — P. 1524.
11. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М.: Компания «Димитрейд График Групп». — 2004. — 180 с.
12. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция. — М.: Медицинская книга. — 2006. — 76 с.
13. Данилова О.В., Юнусова Е.И. Тактика ведения папилломавирусных поражений гениталий: учебное пособие для врачей. — Казань, 2012. — 30 с.
14. Cobos C., Figueroe J.A., Mrandda L.et.al. The role of human papilloma virus (HPV) infection in non-anogenital cancer and the promise of immunotherapy a review // Int Rev Immunol. — 2014, Oct. — Vol. 33 (5). — P. 383–401.
15. Рахматуллина М.Р., Нечаева И.А., Шалва Марди. Опыт деструктивной терапии аногенитальных бородавок // Вестник дерматологии и венерологии. — 2016. — № 5. — С. 96–101.
16. Tavares M.C., de Lima Junior S.F., Coelho A.V. et al // Ann Hum Biol. — 2015, Jun. — Vol. 16. — P. 1–8.
17. Prabhavathy D., Subramanian C.K., Karunagaran D. Re-expression of HPV16 E2 in SiHa (human cervical cancer) cell potentiates NF-kB activation induced by TNF-α concurrently increasing senescence and survival // Biosci Rep. — 2015, Feb. — Vol. 25. — P. 35 (1).
18. Сухих Г.Т., Прилепская В.Н, Роговская С.И. и др. Применение препаратов интерферона при лечении плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. — № 4. — 2009. — С. 36–41.
19. Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Микаэлян А.В., Кещьян Л.В., Лазарев И.Н. Роль папилломавирусной инфекции в патологии беременности и исходе для новорожденного (современные представления) // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2016. — № 2. — С. 30–36.
20. Долгушина Н.В. Иммунологические аспекты развития плацентарной недостаточности и невынашивания беременности у пациенток с хроническими вирусными инфекциями // Акушерство и гинекология. — 2008. — № 4. — С. 16–19.
21. Wicherek L. RCAS1 decidual immunoreactivity in servere pre-eclampsia: Immune cell pre-cence and activity / L. Wicherek, P. Basta, J. Sikora et al // Amer. J. Period. Immunol. — 2007. — Vol. 68 (4). — P. 358–366.
22. Mitra A., Kindinger L., Kalliala I. et al. Obstetric complications after treatment of cervical intraepithelial neoplasia // Br. J. Hosp. Med. (Lond). — 2016. — Vol. 77 (8). — P. C124–C127. DOI: 10.12968/hmed.2016.77.8.C124
23. Бебнева Т.Н. Современные представления о влиянии папилломавирусной инфекции на течение беременности // Возможности иммунокоррекции. РМЖ. — 2018. — С. 2–5.
24. Воробцова И.Н., Тапильская Н.И., Гайдуков С.Н. Результаты обследования новорожденных, рожденных от матерей с различными формами папилломавирусной инфекции // Педиатр. — 2011. — Т. II, № 4. — С. 72–75.
25. Чистяков М.А. Патоморфология папилломавирусной инфекции в системе «мать-плацента-плод»: автореф. дис. … канд. мед. наук. — М., 2008. — 25 с.
26. Sedlacek T.V., Lindheim S. et al. Mechanism for HPV transmission at birth // Am J Obstet Gynecol. — 1989. — Vol. 161. — P. 55–59.
27. Watts D.H., Koutsky L.A. et al. Low-risk perinatal transmission of HPV: results from a prospective cohort study // Am J Obstet Gynecol. — 1989. — Vol. 178. — P. 365–373.
28. Короленкова Л.И., Ермилова В.Д. Вовлеченность эндоцервикальных крипт как негативный фактор прогноза интраэпителиальных неоплазий и микроинвазивного рака шейки матки // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2011. — Т. 22, № 3 (85). — С. 70–76.
29. Лебедева М.И. Папилломавирусная инфекция: новые возможности терапии // Поликлиника. — 2009. — № 2. — С. 92–93.

REFERENCES

1. Blatova O.L., Kontorshchikova K.N., Andosova L.D., Mikhaleva O.V., Kudel’kina S.Yu. Analysis of the frequency of detection of oncogenic types of human papillomavirus in women with gynecological pathology. Vestnik dermatologii i venerologii, 2011, no. 1, pp. 66–69 (in Russ.).
2. Ibishev Kh.S., Kogan M.I. Papillomavirusnaya infektsiya u muzhchin [Papillomavirus infection in men]. Rostov-na-Dnu: GBOU VPO «RostGMU», 2012. 52 p.
3. Yunusova E.I., Danilova O.V., Gizatullina R.D. Panavir in the treatment of patients with recurrent papillomavirus infection of the urogenital tract. Dnevnik Kazanskoy meditsinskoy shkoly, 2016, no. 11 (XII), pp. 118–121 (in Russ.).
4. Rogovskaya S.I., Bebneva T.N. Regression of genital warts and mild cervical intraepithelial neoplasia on the background of immunotherapy (clinical observation). RMZh. Mat’ i ditya, 2020, no. 2, pp. 100–104 (in Russ.).
5. Yunusova E.I., Danilova O.V., Yusupova L.A., Mavlyutova G.I., Garaeva Z.Sh. papillomavirus infection and pregnancy. Peculiarities of diagnostics and tactics of management. Lechashchiy vrach, 2018, no. 5, pp. 56–59 (in Russ.).
6. Rogovskaya S.I. Papillomavirusnaya infektsiya u zhenshchin i patologiya sheyki matki [Papillomavirus infection in women and pathology of the cervix]. Moscow: Izdatel’skaya gruppa «GEOTAR-Media», 2005. Pp. 15–17.
7. Yunusova E.I., Yusupova L.A., Mavlyutova G.I., Garaeva Z.Sh. Flat warts: features and possibilities of therapy. Lechashchiy vrach, 2016, no. 5, pp. 52–55 (in Russ.).
8. Aguilar-Martinez E., Morrisroe C., Sharrocks A.D. The ubiquitin ligase UBE3A dampens ERK pathway signalling in HPV E6 transformed HeLa cells. PLoS One, 2015, Mar 27, vol. 10 (3), p. 11.
9. Holloway A., Simmonds M., Azad A., Fox J.L., Storey A. Resistance to UV-induced apoptosis by β-HPV5 E6 involves targeting of activated BAK for proteolysis by recruitment of the HERC1 ubiquitin ligase. Int J Cancer, 2015, Jun 15, vol. 136 (12), pp. 2831–2843.
10. Jing K., Shin S., Jeong S., Kim S., Song K.S., Park J.H., Heo J.Y., Seo K.S., Park S.K., Kweon G.R., Wu T., Park J.I., Lim K. Docosahexaenoic acid induces the degradation of HPV E6/E7 oncoproteins by activating the ubiquitin-proteasome system. Cell Death Dis, 2014, Nov 13, vol. 5, p. 1524.
11. Kiselev V.I. Virusy papillomy cheloveka v razvitii raka sheyki matki [Human papillomaviruses in the development of cervical cancer]. Moscow: Kompaniya «Dimitreyd Grafik Grupp», 2004. 180 p.
12. Dmitriev G.A., Bitkina O.A. Papillomavirusnaya infektsiya [Papillomavirus infection]. Moscow: Meditsinskaya kniga, 2006. 76 p.
13. Danilova O.V., Yunusova E.I. Taktika vedeniya papillomavirusnykh porazheniy genitaliy: uchebnoe posobie dlya vrachey [Tactics of managing papillomavirus lesions of the genitals: a textbook for doctors]. Kazan, 2012. 30 p.
14. Cobos C., Figueroe J.A., Mrandda L.et.al. The role of human papilloma virus (HPV) infection in non-anogenital cancer and the promise of immunotherapy a review. Int Rev Immunol, 2014, Oct, vol. 33 (5), pp. 383–401.
15. Rakhmatullina M.R., Nechaeva I.A., Shalva Mardi. Experience in destructive therapy of anogenital warts. Vestnik dermatologii i venerologii, 2016, no. 5, pp. 96–101 (in Russ.).
16. Tavares M.C., de Lima Junior S.F., Coelho A.V. et al. Ann Hum Biol, 2015, Jun, vol. 16, pp. 1–8.
17. Prabhavathy D., Subramanian C.K., Karunagaran D. Re-expression of HPV16 E2 in SiHa (human cervical cancer) cell potentiates NF-kB activation induced by TNF-α concurrently increasing senescence and survival. Biosci Rep, 2015, Feb, vol. 25, p. 35 (1).
18. Sukhikh G.T., Prilepskaya V.N, Rogovskaya S.I. et al. The use of interferon preparations in the treatment of low-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix. Effektivnaya farmakoterapiya v akusherstve i ginekologii, no. 4, 2009, pp. 36–41 (in Russ.).
19. Krasnopol’skiy V.I., Zarochentseva N.V., Mikaelyan A.V., Keshch’yan L.V., Lazarev I.N. The role of papillomavirus infection in the pathology of pregnancy and outcome for the newborn (modern concepts). Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa, 2016, no. 2, pp. 30–36 (in Russ.).
20. Dolgushina N.V. Immunological aspects of the development of placental insufficiency and miscarriage in patients with chronic viral infections. Akusherstvo i ginekologiya, 2008, no. 4, pp. 16–19 (in Russ.).
21. Wicherek L., Basta P., Sikora J. et al. RCAS1 decidual immunoreactivity in servere pre-eclampsia: Immune cell pre-cence and activity. Amer. J. Period. Immunol, 2007, vol. 68 (4), pp. 358–366.
22. Mitra A., Kindinger L., Kalliala I. et al. Obstetric complications after treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Br. J. Hosp. Med. (Lond), 2016, vol. 77 (8), pp. C124–C127. DOI: 10.12968/hmed.2016.77.8.C124
23. Bebneva T.N. Modern ideas about the impact of human papillomavirus infection on the course of pregnancy. Vozmozhnosti immunokorrektsii. RMZh, 2018, pp. 2–5 (in Russ.).
24. Vorobtsova I.N., Tapil’skaya N.I., Gaydukov S.N. The results of the examination of newborns born to mothers with various forms of human papillomavirus infection. Pediatr, 2011, vol. II, no. 4, pp. 72–75 (in Russ.).
25. Chistyakov M.A. Patomorfologiya papillomavirusnoy infektsii v sisteme «mat’-platsenta-plod»: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Pathomorphology of human papillomavirus infection in the «mother-placenta-fetus» system. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2008. 25 p.
26. Sedlacek T.V., Lindheim S. et al. Mechanism for HPV transmission at birth. Am J Obstet Gynecol, 1989, vol. 161, pp. 55–59.
27. Watts D.H., Koutsky L.A. et al. Low-risk perinatal transmission of HPV: results from a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol, 1989, vol. 178, pp. 365–373.
28. Korolenkova L.I., Ermilova V.D. Involvement of endocervical crypts as a negative predictor of intraepithelial neoplasia and microinvasive cervical cancer. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN, 2011, vol. 22, no. 3 (85), pp. 70–76 (in Russ.).
29. Lebedeva M.I. Papillomavirus infection: new possibilities of therapy. Poliklinika, 2009, no. 2, pp. 92–93 (in Russ.).