УДК 616.155.191-021.3

С.Д. МАЯНСКАЯ¹, А.А. ГИЛЬМАНОВ², Г.И. АЛИАКБЕРОВА², А.Ф. УСМАНОВА¹, М.М. МАНГУШЕВА¹, Е.О. ТИМОФЕЕВА¹, Д.А. АХМАДИЕВА¹

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Маянская Светлана Дмитриевна — д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии Казанского ГМУ

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-905-316-99-66, e—mail: Smayanskaya@mail.ru

В настоящее время вопросам рецидивирующего течения сердечно-сосудистых заболеваний отводится большое значение. Причинам рестенозов стентов, рецидивирующих сердечно-сосудистых катастроф, различных осложнений ишемической болезни сердца, в том числе экстракардиальным уделяется все большее внимание. В статье представлен клинический случай пациента, относящегося к группе экстремального сердечно-сосудистого риска хронической ишемической болезни сердца, который неоднократно проходил стационарное лечение с клиникой острого конорарного синдрома (ОКС). При этом пациент получал всю необходимую базовую терапию — двойную антиагрегантную терапию и большие дозы статинов. При поиске причин, в том числе экстракардиальных была определена роль истинной полицитемии (ИП) в развитии данных патологических состояний. Этим примером подчеркивается необходимость тщательного выявления экстракардиальных сопутствующих заболеваний у пациентов с рецидивирующими сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО) и мультидисциплинарного подхода к таким пациентам.

Ключевые слова: острый коронарный синдром, экстремально-высокий сердечно-сосудистый риск, рестеноз стента, истинная полицитемия, мутация гена JAK2.

 

 S.D. MAYANSKAYA¹, A.A. GILMANOV², G.I. ALIAKBEROVA², A.F. USMANOVA¹, M.M. MANGUSHEVA¹, E.O. TIMOFEEVA¹, D.A. AKHMADIEVA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital, Kazan

 A patient with extremely high cardiovascular risk and polycythemia vera

 Contact details:

Mayanskaya S.D. — MD, Professor of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-905-316-99-66, e-mail: Smayanskaya@mail.ru

 The issues of recurrent course of cardiovascular diseases are of great importance today. Currently, the causes of stent restenosis, recurrent cardiovascular accidents, and various complications of coronary heart disease, including extracardiac ones, are receiving increasing attention. The article presents a clinical case of a patient with an extreme cardiovascular risk of chronic coronary heart disease, who repeatedly underwent inpatient treatment with acute coronary syndrome (ACS). At the same time, the patient received all the necessary basic therapy — dual antiplatelet therapy and high doses of statins. When searching for causes, including extracardiac ones, the role of polycythemia vera (PV) in the development of these pathological conditions was determined. With this example, we would like to emphasize the need for careful identification of non-cardiac concomitant diseases in patients with recurrent cardiovascular complications (CVC) and a multidisciplinary approach to such patients.

Key words: acute coronary syndrome, extremely high cardiovascular risk, stent restenosis, polycythemia vera, JAK2 gene mutation.

 

В течение последних лет, в связи с увеличением количества пациентов, относящихся к категории очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО), у медицинского сообщества возникла настоятельная необходимость в конкретизации данной группы. Российскими экспертами было высказано и обосновано предложение выделить новую категорию — группу экстремального риска ССО. Согласно данной стратификации, к этой категории пациентов относится сочетание атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) с сахарным диабетом (СД) 2 типа и/или семейной гиперхолестеринемией или как минимум два ССО в течение двух лет у пациента с АССЗ, несмотря на оптимальную гиполипидемическую терапию и/или достигнутый уровень холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — цель менее 1,4 ммоль/л, оптимально менее 1,0 ммоль/л [1]. Данная категория пациентов, несмотря на соответствующие критерии, по-прежнему является довольно дискутабельной в плане выявления причин столь неблагоприятного исхода АССЗ. Так, необходимо отметить, что она присутствует только в российских рекомендациях. В качестве примера мы представляем клинический случай пациента, по всем параметрам относящегося к группе экстремального риска сердечно-сосудистых событий, причина которых связана с наличием истинной полицитемии (ИП). Этим примером мы хотели бы подчеркнуть необходимость тщательного выявления экстракардиальных сопутствующих заболеваний у пациентов с рецидивирующими ССО и мультидисциплинарного подхода к таким пациентам.

Пациент Х., 63 года, с клиническими признаками хронической ишемической болезни сердца (хрИБС) в виде стенокардии напряжения в течение нескольких лет, с 2020 по 2023 гг. как минимум четыре раза находился на госпитализации по поводу рецидивирующего острого коронарного синдрома (ОКС). Так, в 2020 г. у него развился острый распространенный инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) передней стенки левого желудочка (ЛЖ) (рис. 1), при этом уровень тропонинов составил более 50 нг/мл.

Рисунок 1. ЭКГ от 14.04.2020. Ритм синусовый с частотой 93 в мин. Патологический зубец Q в I, aVL, V2–V6 отведениях с подъемом сегмента ST до 2–3 мм. Признаки острого ИМ переднебоковой стенки ЛЖ. Реципрокная депрессия сегмента ST более 1 мм с положительным зубцом T во II, III, aVF отведениях

Figure 1. ECG of 14.04.2020. Sinus rhythm with a frequency of 93 per min. Pathologic Q spike in I, aVL, V2–V6 leads with ST segment elevation up to 2–3 mm. Signs of acute MI of the anterolateral LV wall. Recurrent ST segment depression more than 1 mm with positive T in II, III, aVF leads

В ходе экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) было проведено стентирование места окклюзии проксимального сегмента передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) левой коронарной артерии (ЛКА), при этом остальные коронарные артерии были без особенностей. Выписан с ЭКГ-картиной подострой стадии ИМ передней стенки ЛЖ на фоне блокады правой ножки п. Гиса (рис. 2), с нарушением систолической функции ЛЖ и снижением фракцией выброса до 42% по данным эхокардиографии (ЭхоКГ).

Рисунок 2. ЭКГ от 30.04.2020. Ритм синусовый с частотой 57 в мин. Электрическая ось отклонена влево. На фоне полной блокады правой ножки п. Гиса зарегистрирована динамика ИМ переднебоковой стенки ЛЖ. По сравнению с предыдущей ЭКГ (рис. 1) отмечается снижение сегмента ST к изолинии, сохраняется отрицательный зубец T в отведениях V1–V6

Figure 2. ECG of 30.04.2020. Sinus rhythm with a frequency of 57 per min. The electrical axis is inclined left. Under the complete right bundle branch block, the dynamics of MI of the LV anterolateral wall was registered. Compared to the previous ECG (Fig. 1), ST segment decreased to isoline, negative T in leads V1–V6 is preserved

Через 10 месяцев пациент снова почувствовал жгучую боль в грудной клетке, шее и нижней челюсти. При этом на ЭКГ было выявлено расширение зоны некроза передней стенки ЛЖ с переходом на боковую область с подъемом сегмента ST до 1,5 мм в V2 — с инверсией з. T в V1–6, (рис. 3).

В связи с этим пациент был повторно госпитализирован с ИМ передней стенки ЛЖ в зоне рубцов, о чем также свидетельствовали высокие уровни биомаркеров некроза. Во время ЧКВ выявлен стеноз ПМЖВ ЛКА до 70% чуть выше стента и рестеноз стента до 50% с признаками пристеночного стаза контраста и уровнем кровотока TIMI-2. Кроме того, был выявлен стеноз устья диагональной ветви (ДВ1) ПМЖВ на 50%. Были установлены два стента — в проксимальный отдел ПМЖВ и стент в стент в месте рестеноза (рис.5).

Рисунок 3. ЭКГ от 01.03.2021. Грудные отведения. Синусовая брадикардия с частотой 45 в мин. На фоне полной блокады правой ножки п. Гиса признаки острого ИМ передней стенки ЛЖ с распространением на боковую стенку ЛЖ (патологический зубец Q с V1 до V6)

Figure 3. ECG of 01.03.2021. Thoracic leads. Sinus bradycardia with a frequency of 45 per min. Under the complete right bundle branch block, signs of acute MI of the anterior wall of LV with spread to the lateral wall of LV (pathologic Q spike from V1 to V6)

Через год пациент снова был госпитализирован с клиникой нестабильной стенокардии. И хотя ЭКГ была без изменений, на коронароангиограмме (КАГ) вновь был выявлен стеноз ПМЖВ ЛКА до 75%, но уже в среднем сегменте, без рестеноза стентов.

В 2023 г. пациент еще дважды был госпитализирован с клиникой ангинозных болей. При этом на ЭКГ вновь отмечалась небольшая элевация сегмента ST в I, aVL, V4 и V5 отведениях (рис. 4), вероятно, за счет стеноза среднего сегмента ПМЖВ ЛКА (рис. 5), куда был также установлен стент.

Рисунок 4. ЭКГ от 09.10.2023. Синусовый ритм с ЧСС 67 в мин. Отклонение ЭОС влево (-28). Признаки неполной блокады правой ножки п. Гиса с нарушением проведения возбуждения по передней верхней ветви левой ножки п. Гиса. Патологический зубец Q в V1–V4 (регистрируется с 2020 г., рис 1–3); элевация сегмента ST в V1–V5 с отрицательным з. Т, возможно, за счет повторного ИМ на фоне рубцовых изменений переднебоковой стенки ЛЖ

Figure 4. ECG of 09.10.2023. Sinus rhythm with HR 67 per min. EOS deviation to the left (-28). Signs of incomplete right bundle branch block with impaired conduction of excitation along the anterior superior branch of the left bundle. Pathologic Q spike in V1-V4 (registered since 2020, Fig. 1–3); ST segment elevation in V1–V5 with negative s. t., possibly due to recurrent MI against scar changes in the LV anterolateral wall

Динамика изменения со стороны коронарных артерий по данным КАГ представлена на серии фотографий (рис. 5).

Рисунок 5. КАГ пациента Х. в динамике. А — тотальная окклюзия проксимального отдела ПМЖВ ЛКА (первый случай госпитализации по поводу ОКС, 2020 г); B — состояние после стентирования проксимального отдела ПМЖВ ЛКА, субтотальная окклюзия ДВ1 ПМЖВ; С — стеноз проксимального отдела ПМЖВ выше стента до 70%, рестеноз стента ПМЖВ до 50%, стеноз устья ДВ1 ПМЖВ на 50% (2021); D — стеноз среднего сегмента ПМЖВ до 75% (2022)

Figure 5. CAG of patient Kh. in dynamics. A — total occlusion of the proximal PMLV LCA (the first hospitalization for ACS, 2020); B — condition after stenting of the proximal PMLV LCA, subtotal occlusion of the PMLV DV1; C — stenosis of proximal PMLV above the stent up to 70%, restenosis of PMLV stent up to 50%, stenosis of PMLV DV1 orifice by 50% (2021); D — stenosis of middle segment of PMLV up to 75% (2022)

В качестве сопутствующего заболевания необходимо отметить гипертоническую болезнь 3 стадии, а среди факторов риска — небольшую дислипидемию (общий холестерин (ХС) — 4,74 ммоль/л, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) — 2,51 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — 1,52 ммоль/л, триглицериды — 1,54 ммоль/л). Причем на фоне приема гиполипидемической терапии уровень ХС ЛПНП удалось снизить до 1, 3 ммоль/л. По данным ультразвуковой диагностики брахиоцефальных артерий, толщина комплекса интима-медиа стенки левой общей сонной артерии была увеличена до 0,11 см, а в правой внутренней сонной артерии лоцировалась локальная, полуконцентрическая, неоднородная, гиперэхогенная атросклеротическая бляшка, суживающая просвет сосуда на 30%. Пациент не курил, не страдал избыточным весом и СД. После каждой госпитализации строго выполнял все назначения, принимал двойную антиагрегантную терапию (тикагрелор 90 мг 2 раза в день плюс ацетилсалициловую кислоту 100 мг), бета-адреноблокаторы, статины в высоких дозах с эзетимибом, контролировал АД, вел здоровый образ жизни. Прицельный опрос выявил наследственную отягощенность по ИБС. Отец и старшая сестра в возрасте до 50 лет перенесли ОИМ.

С чем же было связано такое рецидивирующее течение ОКС с быстрым ухудшением коронарного кровотока, несмотря на отсутствие значимых предпосылок для прогрессирования заболевания? Анализируя данный случай, мы обратили внимание, что во время всех предшествующих госпитализаций в крови у пациента постоянно наблюдался эритроцитоз, тромбоцитоз и повышение уровня гемоглобина (табл. 1).

Таблица 1. Количественные показатели эритроцитов, тромбоцитов и уровня гемоглобина у пациента Х.

Table 1. Quantitative parameters of erythrocytes, platelets and hemoglobin levels in patient Kh.

дата	Эритроциты (х 1012/л)	Тромбоциты (х 109/л)	Лейкоциты (х 109/л)	Гемоглобин (г/л)
14.05.20	7,11	454	12,0	173
26.02.21	8,70	445	8,0	171
20.01.22	6,53	551	7,0	163
18.11.22	7,16	476	5,2	174

Данные изменения в общем анализе крови, которые повторялись практически при всех госпитализациях, позволили заподозрить гематологическое заболевание, и пациент был направлен на консультацию к специалисту-гематологу.

Согласно полученной миелограмме: миелокариоциты — 170,0 10^9/л (41,6–195,0), бласты — 2,6% (0,2–1,7), промиелоциты — 6,0% (1,0–4,1), миелоциты — 14,2% (7,0–12,2), метамиелоциты — 18,2% (8,0–15,0), мегакариобласты — 28% (0–20,0), нейтрофилы — 68,0% (52,7–68,9), палочкоядерные нейтрофилы — 12,8% (12,8–23,7), сегментоядерные нейтрофилы — 40,6% (13,1–24,1), эозинофилы — 0,2% (0,5–5,8), эритробласты — 3,0% (0,2–1,1), пронормоциты — 0,2% (0,1–1,2), лимфоциты — 6,2% (4,3–13,7), моноциты — 2,0% (0,7–3,1), плазматические клетки — 0,2% (0,1–1,8), лейко-эритробластное соотношение — 3,7 безразмерных единиц (2,7–4,5), были выявлены признаки трехростковой гиперплазии (панмиелоз) с ускоренным созреванием клеток эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, нейтрофил — 68,0% (52,7–68,9). Кроме того, в анализе крови наблюдался высокий уровень мочевой кислоты от 520 до 700 мкмоль/л, а генетическое обследование выявило мутацию гена JAK2 (12 экзон) с аллельной нагрузкой 6,92%.

Как известно, большими критериями диагноза ИП являются:

1. Гемоглобин > 165 г/л у мужчин, > 160 г/л у женщин или гематокрит > 49% у мужчин и > 48% у женщин.
2. При биопсии костного мозга — трехростковая гиперплазия (панмиелоз): увеличение пролиферации элементов эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза.
3. Мутация гена JAK2V617F(экзон 14) или JAK2 (экзон 12).

Малый критерий: снижение уровня эритропоэтина сыворотки ниже референсных значений.

Причем для постановки диагноза ИП необходимо наличие либо всех трех больших критериев или 1–2 больших критериев в сочетании с малым [2].

Таким образом, наличие всех трех больших критериев ИП у пациента Х. позволило верифицировать диагноз: хроническое миелопролиферативное заболевание (ХМПЗ) в виде JAK2 позитивной истинной полицитемии с высоким риском тромбогеморрагических осложнений в виде рецидивирующего ОКС с поражением ветвей ЛКА и рестенозом стентов.

В связи со сказанным выше, к базисной терапии ОКС пациенту были добавлены цитостатик гидроксикарбамид в дозе 1000 мг в сутки и аллопуринол для снижения уровня мочевой кислоты в крови, после чего в течение последних 6 месяцев пациент отмечает удовлетворительное состояние без рецидивов болевого синдрома и признаков ухудшения течения заболевания. При этом пациент продолжает принимать двойную антиагрегантную терапию, антигипертензивные, липидснижающие препараты и бета-адреноблокаторы, постоянно наблюдается у гематолога и кардиолога.

ИП — это клоновое ХМПЗ, характеризующееся пролиферацией эритроидного, гранулоцитарного, мегакариоцитарного ростков миелопоэза, (панмиелоз), увеличением показателей эритроцитов и повышением концентрации гемоглобина, тромбоцитозом, лейкоцитозом в периферической крови (панцитоз), с независимым от нормальных механизмов регуляции эритропоэзом. Согласно данным литературы, частота встречаемости диагноза «истинная полицитемия» составляет 0,4–2,8 случая на 100 тыс. населения в год. Медиана возраста в дебюте заболевания, в среднем 58–60 лет. Мужчины болеют в 1,5–2 раза реже женщин. Преобладающее большинство больных ИП (95%) имеют точечную мутацию AK2V617F в гене киназы — передатчика сигнала (JAK2) с рецепторов цитокинов, реже, как в нашем случае, — в 12-м экзоне JAK2 (4 %) [3].

Основными осложнениями ИП, безусловно, являются тромбоз и кровотечение, так как при панцитозе увеличивается количество эритроцитов, что, как правило, приводит к нарушению реологических свойств крови, а мутация в гене JAK2 приводит к активации тромбоцитов и нейтрофилов, что способствует повреждению эндотелия сосудов и секреции прокоагулянтов. Повышение вязкости крови предрасполагает к макрососудистому тромбозу, в результате чего резко возрастает риск развития инсультов, тромбоза глубоких вен конечностей, инфаркта миокарда, окклюзии артерий или вен сетчатки глаза, инфаркта селезенки (часто с шумами трения) или, особенно у женщин, синдрома Бадда — Киари, а также микрососудистых нарушений в виде транзиторной ишемической атаки, эритромелалгии, глазной мигрени и т. д. [4].

Нарушение функции тромбоцитов связано с дефицитом фактора Виллебранда у этих пациентов, что может способствовать развитию кровотечений. Кроме того, ускоренное разрушение клеток крови вызывает увеличение концентрации мочевой кислоты, как и в случае нашего пациента, тем самым повышая риск развития подагры и формирования мочекаменной болезни.

Частота тромбозов на момент установления диагноза ИП составляет от 19,2 до 38,6% случаев [5], причем на долю артериальных тромбозов приходится 60–70% всех сердечно-сосудистых событий у данных пациентов, что является основной причиной их инвалидизации и смерти. Так, исследование ECLAP (1638 больных, средний период наблюдения 2,7 года) показало, что смертность от ССО составляла 45% среди всех летальных случаев, из которых на долю ИБС приходилось 15%, а застойной сердечной недостаточности — 8% [6]. Таким образом, ИП является серьезным фактором, обуславливающим экстремально высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. При регулярных рецидивах острых коронарных событий, инсультов, тромбоэмболических осложнений в орбиту размышлений о причинах такого злокачественного течения кардиоваскулярных заболеваний необходимо включать и ИП. Следует отметить, что существуют определенные трудности в плане ее диагностики. Это связано с тем, что и другие ХМПЗ могут иметь похожие генные мутации и результаты миелограммы. Зачастую у пациентов с ИП, кроме эритроцитоза, может наблюдаться изолированный лейкоцитоз или тромбоцитоз без изначального повышения уровня гематокрита, что усложняет верификацию данного заболевания. Необходимо отметить, что мы довольно часто пропускаем умеренно выраженный эритроцитоз у наших пациентов, хотя его наличие также не исключает дебют ИП, особенно у лиц с рецидивирующими острыми сердечно-сосудистыми событиями без каких-либо других, столь очевидных факторов риска. Поэтому в данном случае для исключения ИП предпочтительно выполнить прямое измерение эритроцитарной массы и объема плазмы (например, с эритроцитами, меченным хромом, хотя этот тест обычно доступен только в специализированных центрах), чтобы помочь обнаружить различия между истинной и относительной полицитемией, а также между ИП и другими ХМПЗ, которые не увеличивают эритроцитарную массу. Кроме того, для исключения вторичных причин эритроцитоза рекомендуется измерение уровня сывороточного эритропоэтина, снижающегося при ИП и, наоборот, увеличивающегося при вторичных формах [2].

Таким образом, при анализе всей совокупности клинических, лабораторных и генетических исследований, как правило, удается поставить вовремя диагноз ИП и назначить специфическое лечение. Для этого требуется лишь внимательность и желание врачей, а также совместная работа терапевтов, кардиологов, неврологов и гематологов, направленная на раннее выявление этого заболевания.

Маянская С.Д.

https://orcid.org/0000-0001-6701-5395

Гильманов А.А.

https://orcid.org/0000-0002-6510-2732

Алиакберова Г.И.

https://orcid.org/0000-0001-5153-3681

Усманова А.Ф.

https://orcid.org/0000-0001-8850-1843

Мангушева М. М.

https://orcid.org/0000-0002-6425-4216

Тимофеева Е.О.

https://orcid.org/0009-0004-1021-8449

Ахмадиева Д.А.

https://orcid.org/0000-0001-8812-6713

Литература

1. Cергиенко И.В. Российские клинические рекомендации по нарушению липидного обмена 2024 г. Что нового? // РМЖ. — 2023. — № 4. — С. 12–16.
2. Меликян А.Л., Ковригина А.М., Суборцева И.Н. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, первичного миелофиброза) (редакция 2020 г.) // Клиническая онкогематология Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2021. — № 14 (2). — С. 262–298.
3. Козлова Л., Кучма Г., Соколова Н. и др. Тромбоз коронарных и церебральных сосудов в дебюте истинной полицитемии (собственное наблюдение) // Врач. — 2019. — № 30 (3). — С. 38–43.
4. Tremblay D., Yacoub A., Hoffman R. Overview of myeloproliferative neoplasms // Hematol. Oncol. Clin. N Am. — 2021. — Vol. 35. — P. 159–176.
5. Griesshammer M., Kiladjian J.-J., Besses C. Thromboembolic events in polycythemia vera // Ann. Hematol. — 2019. — 98 (5). — P. 1071–1082.
6. Marchioli R. et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera // J. Clin. Oncol. — 2005. — 23. — P. 2224–2232.

REFERENCES

1. Cergienko I.V. Russian clinical guidelines for lipid metabolism disorders 2024. What’s new? RMZh, 2023, no. 4, pp. 12–16 (in Russ.).
2. Melikyan A.L., Kovrigina A.M., Subortseva I.N. et al. National clinical guidelines for the diagnosis and treatment of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (edition 2020). Klinicheskaya onkogematologiya Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika, 2021, no. 14 (2), pp. 262–298 (in Russ.).
3. Kozlova L., Kuchma G., Sokolova N. et al. Thrombosis of coronary and cerebral vessels at the onset of polycythemia vera (own observation). Vrach, 2019, no. 30 (3), pp. 38–43 (in Russ.).
4. Tremblay D., Yacoub A., Hoffman R. Overview of myeloproliferative neoplasms. Hematol. Oncol. Clin. N Am, 2021, vol. 35, pp. 159–176.
5. Griesshammer M., Kiladjian J.-J., Besses C. Thromboembolic events in polycythemia vera. Ann. Hematol, 2019, vol. 98 (5), pp. 1071–1082.
6. Marchioli R. et al. Vascular and neoplastic risk in a large cohort of patients with polycythemia vera. J. Clin. Oncol, 2005, vol. 23, pp. 2224–2232.