УДК 616.155.392

 А.В. ДУБОВАЯ¹, Н.А. УСЕНКО¹, С.А. ЮЛДАШЕВА², Н.В. БУРЯК¹

 ¹Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького МЗ РФ, г. Донецк

²Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В.К. Гусака МЗ РФ, г. Донецк

Контактная информация:

Дубовая Анна Валериевна — д.м.н., завкафедрой педиатрии № 3

Адрес: 283003, г. Донецк, пр. Ильича, 16, тел.: +7-949-398-97-85, e-mail: dubovaya_anna@mail.ru

Актуальность исследования терапевтических подходов к лечению острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей обусловлена тем, что данная онкогематологическая патология является самой распространенной в детской популяции. Современные протоколы химиотерапии предусматривают дифференцированное назначение цитостатических препаратов с учетом иммунофенотипических и молекулярно-генетических характеристик опухолевых клеток. Это позволяет достичь пятилетней выживаемости более чем у 90% пациентов детского возраста с ОЛЛ. Однако формы ОЛЛ, резистентные к химиотерапии, пациенты из группы высокого риска и случаи рецидивов заставляют постоянно усовершенствовать методы борьбы с ними. Вышеперечисленные обстоятельства диктуют необходимость провести комплексный анализ современных научных данных о методах лечения острого лимфобластного лейкоза у детей, систематизировать актуальные данные о патогенетических механизмах развития острого лимфобластного лейкоза у детей и их влиянии на выбор терапевтической тактики, а также проанализировать эффективность существующих протоколов терапии с учетом стратификации пациентов по группам риска и молекулярно-генетическим характеристикам опухолевых клеток. Реализация поставленных задач позволит систематизировать современные подходы к лечению острого лимфобластного лейкоза у детей и определить наиболее перспективные направления дальнейших исследований в данной области.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, цитостатики, химиотерапия, лекарственная токсичность, трансплантация костного мозга.

 

A.V. DUBOVAYA¹, N.A. USENKO¹, S.A. YULDASHEVA², N.V. BURYAK¹

 ¹M. Gorky Donetsk State Medical University, Donetsk

²V.K. Gusak Institute of Emergency and Reconstructive Surgery, Donetsk

Acute lymphoblastic leukemia in children

 Contact details:

Dubovaya A.V. — MD, Professor, Head of the Department of Pediatrics No. 3

Address: 16 prospekt Ilyicha, 283003 Donetsk, Russian Federation, tel.: +7-949-398-97-85, e-mail: dubovaya_anna@mail.ru

Studying approaches to the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children is relevant because this oncohematological pathology is the most common in the pediatric population. Modern chemotherapy protocols provide for the differentiated use of cytostatics, taking into account the immunophenotypic and molecular genetic characteristics of tumor cells. This makes it possible to achieve a five-year survival rate of more than 90% of pediatric patients with ALL. However, the ALL forms resistant to chemotherapy, high-risk patients, and relapses force improvements in treatment methods. The above circumstances necessitate a comprehensive analysis of modern scientific data on the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children, systematize current data on pathogenetic mechanisms and their impact on the choice of therapeutic tactics, as well as analyze the effectiveness of existing treatment protocols, taking into account the stratification of patients by risk groups and the molecular genetic characteristics of tumor cells. The implementation of the tasks set will make it possible to systematize modern approaches to the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and identify the most promising areas for further research.

Key words: acute lymphoblastic leukemia, children, cytostatics, chemotherapy, drug toxicity, bone marrow transplantation.

 

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает 3 место среди всех онкологических заболеваний детского возраста. Характерной особенностью данной патологии является преимущественная манифестация в раннем детском возрасте, с пиком заболеваемости 7,5 случаев на 100 тыс. детей в год в возрасте 2–5 лет, что в научной литературе обозначается термином «младенческий пик». Статистические данные свидетельствуют, что данное заболевание составляет около трех четвертей всех форм лейкозов, диагностируемых в педиатрической практике [1].

Эпидемиологические исследования демонстрируют выраженную гендерную асимметрию в распространенности различных иммунофенотипических вариантов ОЛЛ. При Т-клеточном варианте соотношение мальчиков и девочек достигает 4:1, тогда как при В-клеточном варианте это соотношение составляет 1,6:1 [2].

Существуют генетические синдромы, при которых отмечается предрасположенность к ОЛЛ: трисомия 21 (синдром Дауна), синдром Блума, синдром Ниймегена, синдром Швахмана — Даймонда, нейрофиброматоз 1 типа. Также играют роль и перинатальные факторы: макросомия при рождении, особенности вскармливания (отсутствие грудного вскармливания), пренатальное воздействие ионизирующего излучения. Понимание вышеперечисленных факторов риска необходимо учитывать для разработки стратегий профилактики и раннего выявления заболевания у пациентов из групп повышенного риска [3].

В современной онкогематологии ведущая роль в развитии лейкозов отводится комплексным генетическим нарушениям. Патогенез заболевания представляет собой каскадный процесс аккумуляции множественных генетических аномалий в лейкозном клоне, что приводит к дисрегуляции ключевых клеточных функций: дифференцировки, пролиферации и запрограммированной клеточной гибели [4].

Трансформированные клетки приобретают патологические свойства и обретают способность к безудержной пролиферации, что кардинально нарушает физиологические механизмы клеточного гомеостаза и микроокружения. Вследствие того, что патологический лейкемический клон возникает в костном мозге, заболевание изначально является генерализованным [5].

Спектр генетических аномалий при лейкозах можно классифицировать на две основные категории: cтруктурные хромосомные аномалии и количественные хромосомные нарушения [6].

Клинические проявления у детей могут быть довольно разнообразными. Это происходит в связи с миграцией опухолевых клеток, их инфильтрацией в органы и системы.

Диагностика острого лимфобластного лейкоза, в особенности ранняя, позволяет значительно повысить шансы пациента на полное выздоровление. Важным пунктом является правильно собранный и максимально полный анамнез, включающий полную информацию о больном, потому как самые незначительные, на первый взгляд, его аспекты впоследствии могут иметь ключевое значение. Ведущими методами диагностики являются клинико-лабораторные исследования [7]. Верификация диагноза ОЛЛ базируется на комплексной оценке результатов следующих клинико-лабораторных исследований:

1. Гематологическое исследование периферической крови выявляет характерную триаду: нормохромная анемия, тромбоцитопения, количественные изменения лейкоцитарного ростка (лейкопения или лейкоцитоз) [8]. Патогномоничным признаком считается феномен «лейкемического провала» в лейкоцитарной формуле — преобладание незрелых бластных элементов при дефиците зрелых форм [9]. Миелограмма демонстрирует инфильтрацию костного мозга бластными клетками (>25%) [10].
2. Исследование ликвора позволяет своевременно выявить нейролейкемию на доклинической стадии c помощью обнаружения в цереброспинальной жидкости цитоза и бластных клеток, независимо от наличия неврологической симптоматики [11].
3. Цитохимическая диагностика (отрицательная реакция на миелопероксидазу и положительная реакция на гликоген в гранулярной форме) служит ключевым дифференциально-диагностическим критерием между лимфоидным и миелоидным вариантами острого лейкоза [12].
4. Иммунофенотипирование методом проточной цитофлуориметрии представляет собой эталонный диагностический подход, позволяющий определить линейную принадлежность бластов, установить стадию дифференцировки опухолевых клеток, идентифицировать специфические маркеры (CD19+ и/или CD79A+, и/или CD22+ для В-ОЛЛ, CD3+ для Т-ОЛЛ) [13].
5. Молекулярно-генетическое исследование кариотипа позволяет обнаружить хромосомные поломки. При этом имеет значение выявление следующих аномалий в опухолевых клетках: 1) гипоплоидия в кариотипе, 2) выявление специфических хромосомных транслокаций — t (9; 22) и t (4; 11). Такие изменения в кариотипе и транслокации ассоциированы с плохим прогнозом ОЛЛ и требуют стратификации данных пациентов в группу высокого риска [14].

Основополагающей задачей лечебной тактики при остром лимфобластном лейкозе является достижение стойкой ремиссии с перспективой полного излечения при максимальном сохранении функциональных резервов организма. Клинический опыт свидетельствует о высокой эффективности современных терапевтических протоколов — значительная часть пациентов демонстрирует положительный ответ на проводимое лечение. При использовании современных методов лечения 5-летняя выживаемость при ОЛЛ достигает более 90% [2, 4].

Персонализированный подход к диагностике генетических нарушений позволяет оптимизировать терапевтическую стратегию и улучшить прогноз заболевания. Своевременное выявление неблагоприятных хромосомных аномалий дает возможность скорректировать схему лечения на ранних этапах [5, 6].

Фундаментальные достижения в области терапии ОЛЛ, полученные в ходе масштабных клинических исследований, проводившихся отечественными, американскими и европейскими научными центрами на протяжении последних 50 лет, позволили кардинально изменить прогноз заболевания.

Возможность достижения стойкой ремиссии и полной социальной реабилитации большинства пациентов представляет собой одно из наиболее значимых достижений современной медицинской науки, демонстрирующее эффективность междисциплинарного подхода в лечении онкогематологических заболеваний [5].

Фундаментальные основы терапии ОЛЛ были заложены в середине XX в. благодаря пионерским исследованиям Sidney Farber, который в 1948 г. впервые применил антиметаболит аминоптерин для лечения детей с острым лейкозом. Этот прорыв ознаменовал начало эры химиотерапии в онкогематологии [15].

В 1950–1960-х гг. Emil Frei III и Emil J. Freireich разработали концепцию комбинированной химиотерапии, внедрив протокол VAMP (винкристин, аметоптерин, 6-меркаптопурин и преднизолон). Данный подход существенно повысил эффективность лечения и заложил основы современной полихимиотерапии [15].

Значительный прогресс был достигнут Donald Pinkel и коллегами из клиники St. Jude Children’s Research Hospital, которые в 1962 г. внедрили концепцию «тотальной терапии». Она включала: комбинированную системную химиотерапию, профилактику нейролейкемии, поддерживающую терапию, интенсификацию лечения в группах высокого риска [1, 11, 15].

В 1970–1980-х гг. группой BFM под руководством Hansjörg Riehm были разработаны протоколы риск-адаптированной терапии, учитывающие индивидуальные особенности течения заболевания. Внедрение стратификации пациентов по группам риска позволило оптимизировать интенсивность терапии [16].

Революционным этапом стало внедрение таргетной терапии в 1990-х гг. Открытие молекулярно-генетических маркеров и разработка моноклональных антител (ритуксимаб, блинатумомаб) существенно расширили терапевтический арсенал в лечении В-ОЛЛ [17].

Современные подходы к терапии ОЛЛ базируются на следующих принципах: мультимодальность лечения, риск-адаптированная стратификация, иммунологический и молекулярно-генетический мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ), профилактика и коррекция осложнений, персонализированный подход [18].

Внедрение иммунотерапии, CAR-T-клеточной терапии, аллогенной трансплантации гемопоэтический стволовых клеток (алло-ТГСК) и других инновационных методов лечения в XXI веке позволило достичь показателей долгосрочной выживаемости более 80% у детей с ОЛЛ в группах пациентов высокого риска, рефрактерных ОЛЛ и при рецидивах ОЛЛ [19].

Таким образом, эволюция терапевтических подходов в лечении ОЛЛ демонстрирует успешный пример трансляционных исследований, когда фундаментальные открытия эффективно внедряются в клиническую практику, существенно улучшая прогноз заболевания [1, 5].

В большинстве современных протоколов можно выделить несколько этапов лечения: индукцию ремиссии, интенсивную постремиссионную терапию и поддерживающую терапию (ПТ). При этом терапевтические элементы, направленные на контроль нейролейкемии, являются одной из важнейших составляющих успеха [4].

Индукционная терапия представляет собой начальный этап лечения, направленный на достижение ремиссии. Данная фаза реализуется посредством комбинированного применения химиотерапевтических препаратов: винкристина, L-аспарагиназы, даунорубицина и преднизолона. Продолжительность индукционного этапа составляет 4–6 недель с индивидуальной корректировкой дозировок в зависимости от возраста и массы тела пациента. Профилактика нейролейкемии осуществляется путем эндолюмбального введения цитостатических препаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) и краниального облучения в определенных клинических случаях. Данные мероприятия направлены на предотвращение инфильтрации опухолевыми клетками центральной нервной системы [1, 11, 20].

После оценки результатов индукционной терапии проводится прогностическая стратификация пациентов. Больные, у которых был установлен плохой ранний ответ на терапию, попадают в группу высокого риска, а пациенты, не достигшие ремиссии к контрольному сроку, становятся кандидатами на выполнение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) вне зависимости от инициальных прогностических факторов [21].

По достижении клинико-гематологической ремиссии проводится постремиссионная терапия, обозначаемая в разных протоколах как интенсификация, или реиндукция. Ее целью является устранение любых лейкемических клеток, потенциально оставшихся после индукционной терапии. Эффективность повторения интенсивной терапии, сходной по набору препаратов, дозам и режиму введения с терапией индукции, через 3 месяца от начала лечения была впервые убедительно продемонстрирована в протоколе BFM 76 и подтверждена многократно в исследованиях CCG и других кооперативных групп [2, 16, 21].

Поддерживающая терапия является заключительным этапом лечебного протокола и проводится в течение 2–3 лет. Она включает пероральный прием меркаптопурина и метотрексата в редуцированных дозах с регулярным мониторингом гематологических показателей. Целью данного этапа является закрепление достигнутого терапевтического эффекта и предотвращение рецидива заболевания [4].

Оценка эффективности терапии производится на основании комплекса лабораторных и инструментальных исследований, включая морфологическое исследование костного мозга, иммунофенотипирование и молекулярно-генетический анализ в определенных контрольных точках лечебного протокола [22].

Внедрение высокодозного метотрексата (MTX) в схемы лечения проводится на основании гипотезы о том, что повышенная концентрация препарата в крови обеспечивает лучшее проникновение через гематоэнцефалический и гематотестикулярный барьеры. Такой подход применяется в протокольной группе BFM. LD-MTX используется в протоколах МВ. Существует ограниченное количество корректно организованных сравнительных исследований HD-MTX и LD-MTX. Некоторые работы демонстрируют преимущества высоких доз, тогда как данные групп UKALL и CCG не выявили значимых различий [23, 24]. В исследовании UKALL и CCG показано, что у больных, которые получали HD-MTX, уменьшилось число рецидивов по типу нейролейкемии, особенно для Т-ОЛЛ, однако общая выживаемость при использовании HD-MTX и LD-MTX были сопоставимы [11, 24].

Исследователи BFM зафиксировали уменьшение случаев тестикулярных рецидивов при применении средних доз MTX (0,5 г/м²). Однако увеличение дозировки до 5 г/м² не показало дополнительных преимуществ в профилактике данного осложнения. Оксфордский метаанализ продемонстрировал незначительное влияние HD-MTX на частоту нейрорецидивов, но отметил вероятное снижение риска костномозговых рецидивов в сравнении с LD-MTX [24].

Современный фокус исследований сместился с поиска оптимальной дозировки на определение групп пациентов, для которых HD-MTX наиболее эффективен. Предварительные результаты SJCRH указывают на преимущества высоких доз для определенной категории детей (с лейкоцитозом до 25 × 10⁹/л, европеоидной расы, возраста 2–10 лет, имеющих гиперплоидию без значимых хромосомных транслокаций) [25].

Группа BFM в многолетних рандомизированных исследованиях показала, что использование МТХ 5 г/м² имеет принципиальное значение для снижения частоты рецидивов при Т-ОЛЛ по типу нейролейкемии [11, 16, 26].

L-аспарагиназа представляет собой особый ферментативный противоопухолевый препарат, отличающийся избирательным воздействием на лимфобласты без выраженного угнетения костного мозга. На протяжении четверти века комбинация L-аспарагиназы с винкристином, глюкокортикоидами и антрациклинами считается базовым компонентом индукционной терапии при лечении детского острого лимфобластного лейкоза [5, 9, 16, 20].

Существенный прогресс в оптимизации применения L-аспарагиназы достигнут благодаря работам американского Онкологического центра Дана-Фарбера. Их исследования продемонстрировали значительное повышение выживаемости без неблагоприятных событий при включении длительной (20–30 недель) терапии препаратом в консолидирующую фазу лечения. Пятилетняя выживаемость достигла 72% против 47% в группе без L-аспарагиназы. При этом пациенты, получившие сокращенный курс из-за побочных эффектов, показали худшие результаты по сравнению с завершившими полный курс. Такой подход используется в протоколах лечения ОЛЛ группы МВ [9, 26–29].

В 1994 г. исследования группы BFM, изучавшие фармакокинетику L-аспарагиназы производства MEDAC, выявили, что полное истощение аспарагина в плазме и ликворе наблюдается при различных дозировках — 10 000, 5000 и 2500 ЕД/м². Однако при минимальной дозе терапевтическая концентрация препарата в плазме (выше 100 ЕД/л) была достигнута только у 50% пациентов. В результате с 1995 г. протоколы BFM стали использовать стандартную дозу 5000 ЕД/м² в индукционной фазе для L-аспарагиназы производства фирмы MEDAC и 10 000 ЕД/м² для L-аспарагиназы других фирм [9, 16, 27].

Семидесятые годы прошлого столетия стали поворотным моментом в развитии профилактики поражений центральной нервной системы. Основными компонентами этой терапии стали краниальное облучение и введение химиопрепаратов интратекальным путем. Дополнительным методом контроля нейролейкемии выступила интенсификация системного лечения с применением препаратов, эффективных против менингеального поражения высокодозный метотрексат (HD-MTX) [2, 4, 7].

К 1990-м гг. накопились данные о возникновении вторичных новообразований у пациентов, получивших лечение в детском возрасте и достигших длительной ремиссии острого лимфобластного лейкоза. Развитие этих опухолей связывали с канцерогенным действием определенных химиопрепаратов, особенно краниального облучения при профилактике нейролейкемии. Исследования показали, что риск осложнений варьируется, но преимущественно повышен у женщин и детей младшего возраста [6, 11, 28].

Учитывая негативные последствия краниального облучения, включающие нарушения нейропсихологического и эндокринного характера, а также риск вторичных опухолей, специалисты разработали новые подходы к профилактике нейрорецидивов [11, 29].

С середины 1980-х гг. исследователи начали активно применять HD-MTX для профилактики нейрорецидивов и борьбы со «скрытой» нейролейкемией. Результаты исследований оказались неоднозначными: в ряде работ высокодозный метотрексат демонстрировал преимущества перед краниальным облучением в предотвращении нейрорецидивов, другие исследования не выявили существенных различий, а некоторые показали сопоставимую эффективность обоих методов. Важно отметить, что применение HD-MTX без интратекальной терапии не обеспечивает достаточной защиты центральной нервной системы. Во время проведения терапии HD-MTX одновременно происходит введение МТХ эндолюмбально в дозах, разработанных для пациентов каждой возрастной группы [1, 4, 9, 11].

Дальнейшее совершенствование результатов терапии ОЛЛ исключительно химическими препаратами сталкивается с серьезными препятствиями. Это обусловлено как наличием сопутствующих заболеваний у пациентов, ограничивающих возможность усиления интенсивности лечения, так и формированием устойчивости к химиотерапии [8].

Для повышения эффективности лечения пациентов с ОЛЛ разработан комбинированный подход, сочетающий химиотерапию с таргетными препаратами. При лечении В-ОЛЛ с Ph (+), с транслокацией t (9; 11) базовым компонентом терапии стало применение препаратов, блокирующих активность гена BCR-ABL путем ингибирования тирозинкиназы. Для Ph (-) В-ОЛЛ были созданы специальные антитела, воздействующие на определенные мишени на поверхности опухолевых клеток [1, 2].

Инновационным методом борьбы с рецидивами ОЛЛ и рефрактерными формами стала CAR-T-клеточная терапия, направленная на восстановление способности иммунной системы распознавать злокачественные клетки. Технология предполагает модификацию T-лимфоцитов пациента путем внедрения искусственных рецепторов, способных распознавать специфические маркеры лейкозных клеток, такие как CD19 [30].

Несмотря на высокую результативность метода (эффективность в 70–90% случаев), его широкое внедрение даже в развитых странах ограничено значительными финансовыми затратами и потребностью в специализированной технологической базе [31].

В современной терапевтической практике лечения рецидивирующих форм В-ОЛЛ активно применяются два ключевых иммунологических препарата: инотузумаб озогамицин и блинатумомаб, каждый обладает уникальным механизмом воздействия [32].

Инотузумаб озогамицин представляет собой комплексное соединение, объединяющее антитело против CD22 с мощным цитостатическим агентом калихеамицином. Такая структура обеспечивает точечную доставку противоопухолевого компонента непосредственно в патологические клетки. При применении данного медикамента в случаях резистентного течения заболевания и рецидивов положительный эффект наблюдается у 58% пациентов [1, 7, 30–32].

Блинатумомаб функционирует по принципу стимуляции иммунного ответа. Этот препарат сконструирован как двунаправленное антитело, способное одновременно взаимодействовать с CD19 и CD3 молекулами. Его терапевтическое действие основано на создании контакта между CD19-экспрессирующими лейкозными клетками и CD3-позитивными Т-лимфоцитами пациента, что запускает процесс иммуноопосредованного уничтожения опухолевых клеток. Согласно актуальным медицинским протоколам, блинатумомаб одобрен для монотерапии взрослых и детей с CD19-позитивным ОЛЛ при рецидивах или резистентности к стандартному лечению. Дополнительным показанием является его применение при первой или второй полной ремиссии с минимальной остаточной болезнью (МОБ) ≥ 0,1% с целью эрадикации МОБ [17, 32].

Для педиатрических пациентов старше года блинатумомаб рекомендован при неэффективности двух предшествующих линий терапии или после проведенной аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток крови, либо для эрадикации МОБ до аллоТГСК [17, 19, 32].

На территории Российской Федерации проводилось масштабное многоцентровое исследование по программе расширенного клинического доступа к блинатумомабу. В исследовании приняли участие две группы пациентов: 43 человека с рецидивирующим или резистентным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и 23 пациента в ремиссии с положительным статусом МОБ. Среди пациентов первой группы полный терапевтический эффект наблюдался у 29 человек (67%), причем у 24 из них (83%) был достигнут отрицательный МОБ-статус. Показатели двухлетней общей и безрецидивной выживаемости составили 40 и 26% соответственно [33, 34].

Значимые результаты были также получены в ходе отдельного исследования, проведенного в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой. Здесь изучались данные 182 пациентов с рефрактерным В-клеточным ОЛЛ или его рецидивами. Блинатумомаб получали 128 человек (76 взрослых и 52 ребенка). Положительный ответ на терапию зафиксирован у 83% участников, при этом полная ремиссия достигнута у 76% взрослых (57 человек) и 52% детей (28 пациентов) [21, 27, 33].

Однако на сегодняшний день возможности применения CAR-T-терапии в России существенно ограничены: она доступна лишь в нескольких медицинских центрах и сопряжена со значительными техническими трудностями. Более того, этот инновационный метод лечения пока не имеет отдельного финансирования в системе обязательного медицинского страхования [30].

Обсуждение

Современное развитие терапевтических подходов и совершенствование методик лечения, включая внедрение аллоТГСК, привело к существенному повышению показателей общей выживаемости пациентов с острым лимфобластным лейкозом. Особенно впечатляющие результаты наблюдаются в педиатрической практике: если в 1960-х гг. пятилетняя выживаемость составляла лишь 10%, то к 2015 г. этот показатель достиг 90% [35].

Наиболее значимый прогресс отмечен в лечении пациентов подросткового возраста, где показатели пяти- и десятилетней выживаемости достигли 60%. При этом прослеживается четкая тенденция: с увеличением возраста пациентов эффективность терапии снижается. Особенно это заметно у больных старше 60 лет, где долгосрочная выживаемость (5–10 лет) не превышает 9–20% [36, 37].

В нашем обзоре мы рассмотрели применение таргетного препарата блинатумомаб в терапии пациентов с ОЛЛ. Становится очевидной необходимость более широкого внедрения блинатумомаба в практику муниципальных медицинских учреждений. Такой подход позволит оптимизировать лечебный процесс за счет оперативного назначения препарата и высвободит ресурсы специализированных центров для оказания других видов высокотехнологичной помощи, включая трансплантацию.

Выводы

Эволюция методов лечения ОЛЛ у детей представляет собой значительный прогресс: от единичных случаев частичного улучшения до полного выздоровления у большинства пациентов. Ключевым фактором успешной терапии ОЛЛ является неукоснительное следование установленному протоколу лечения и риск-адаптированная терапия.

Современные терапевтические схемы, несмотря на их многообразие и высокую результативность, включают три основных этапа: индукционную фазу, направленную на достижение ремиссии, интенсивную постремиссионную терапию и поддерживающее лечение. Главная задача любого протокола заключается в максимальном уничтожении лейкемических клеток посредством индукционной терапии (достижение полной ремиссии), с последующим закреплением полученного результата на этапах консолидации и интенсификации.

Выбор конкретной схемы лечения определяется комплексом факторов, включающих клиническую картину, результаты молекулярно-биологических, цитогенетических и иммунологических исследований особенностей ОЛЛ у конкретного пациента.

Дубовая А.В.

https://orcid.org/0000-0002-7999-8656

Усенко Н.А.

https://orcid.org/0000-0001-6729-3248

Юлдашева С.А.

https://orcid.org/0009-0003-7069-5848

Буряк Н.В.

https://orcid.org/0009-0001-7729-4153

Литература

1. Волкова А.Р. Детские злокачественные новообразования и их учет: мировые и отечественные тенденции // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). — 2020. — Т. 7, № 3. — C. 64–69.
2. Liu L., Villavicencio F., Yeung D. et al. National, regional, and global causes of mortality in 5–19-year-olds from 2000 to 2019: a systematic analysis // The Lancet. Global Health. — 2022. — Vol. 10 (3). — e337–e347.
3. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва-Берлин» // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2021. — № 1. — C. 14–26.
4. Масчан М.А., Мякова Н.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей // Онкогематология. — 2006. — № 1–2. — C. 50–63.
5. Wertheim G. Infant acute leukemia // Clin. Lab. Med. — 2021. — Vol. 41 (3). — P. 541–550.
6. Inaba H. Advances in the diagnosis and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia // J. Clin. Med. — 2021. — Vol. 10 (9). — P. 1926.
7. Мухина В.А., Ушакова И.А., Зуева Т.В. Острый лимфобластный лейкоз у детей // Международный студенческий научный вестник. — 2020. — № 1. — C. 15.
8. Паина О.В., Семенова Е.В., Маркова И.В. и др. Современные представления о терапии острого лейкоза у детей до 1 года // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2019. — Т. 6, № 2. — С. 11–19.
9. Abaji R., Gagné V., Xu C.J. et al. Whole-exome sequencing identified genetic risk factors for asparaginase-related complications in childhood ALL patients // Oncotarget. — 2017. — Vol. 8 (27). — Р. 43752–43767.
10. Габай П.Г., Дронова С.А. Новый порядок по детской онкологии и гематологии: слишком много вопросов // Вопросы современной педиатрии. — 2021. — Т. 20, № 4. — C. 327–332.
11. Deak D., Gorcea-Andronic N., Sas V. et al. A narrative review of central nervous system involvement in acute leukemias // Ann. Transl. Med. — 2021. — Vol. 9 (1). — Р. 68.
12. Габитова Н.Х., Жданова С.И., Черезова И.Н. и др. Случай врожденного лимфобластного лейкоза у новорожденного ребенка // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2020. — Т. 65, № 5. — С. 204–208.
13. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Зуева E.E. и др. Результаты внешнего контроля качества диагностики острого лимфобластного лейкоза методом проточной цитометрии // Онкогематология. — 2016. — Т. 11, № 3. — С. 68–75.
14. Ольховский И.А., Комина А.В., Столяр М.А., Горбенко А.С. Молекулярно-генетические нарушения при острых лейкозах как основа разработки диагностических тестов // Лабораторная служба. — 2020. — Т. 9, № 4. — C. 26–45.
15. Pinkel D. History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia // Leukemia Res.: Adv. Cell Biol. Treat. — 1983. — P. 189–
16. Алескерова Г.А., Шервашидзе М.А., Попа А.В. и др. Результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002 // Онкопедиатрия.— 2016. — Т. 3, № 4. — С. 302–308.
17. Brown P.A., Shah B., Advani A. et al. Acute lymphoblastic leukemia, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology // J. Natl. Compr. Canc. Netw. — 2021. — Vol. 19 (9). — Р. 1079–1109.
18. Tomizawa D., Miyamura T., Imamura T. et al. A riskstratified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL10 trial // Blood. — 2020. — Vol. 136 (16). — Р. 1813–1823.
19. Балашов Д.Н., Шелихова Л.Н., Масчан М.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток: показания, виды трансплантаций, выбор донора // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2022. — Т. 21, № 2. — C. 131–135.
20. Liu Y.F., Wang B.Y., Zhang W.N. Genomic profiling of adult and pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia // EBioMed. — 2016. — № 8. — Р. 173–183.
21. Валиев Т.Т., Шервашиде М.А., Осипова И.В. и др. Протокол ALL IC-ВFМ 2002: результаты лечения острого лимфобластного лейкоза у детей в рамках многоцентрового клинического исследования. Клиническая онкогематология // Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2022. — Т. 15, № 2. — С. 119–
22. Клинические рекомендации. Острый лимфобластный лейкоз (Дети). — URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/529_1 (дата обращения 22.12.2024).
23. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В. и др. Эффективность протокола ALL-МВ-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом // Терапевтический архив. — 2010. — № 7. — С. 11–20.
24. Halsey C., Buck G., Richards S. et al. The impact of therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia on intelligence quotients; results of the risk-stratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALL XI // J. Hematol. Oncol. — 2011. — № 4. — Р. 42.
25. Relling M.V., Hancock M.L., Boyett J.M. et al. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia // Blood. — 1999. — Vol. 93 (9). — Р. 2817–2823.
26. Hutchinson R.J., Gaynon P.S., Sather H. et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children’s Cancer Group Trial 1881 // J Clin. Oncol. — 2003. — Vol. 21 (9). — Р. 1790–1797.
27. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И. и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы // Доктор.Ру. — 2015. — Т. 10, № 111. — Р. 30–37.
28. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И. и др. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 // Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО). — 2022. — Т. 9, № 3. — С. 12–31.
29. Silverman L.B., Stevenson K.E., O’Brien J.E. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985–2000) // Leukemia. — 2010. —Vol. 24 (2). — P. 320–333.
30. Pehlivan K.C., Duncan B.B., Lee D.W. CAR-T Cell therapy for acute lymphoblastic leukemia: transforming the treatment of relapsed and refractory disease // Curr. Hematol. Rep. — 2018. — Vol. 13 (5). — Р. 396–406.
31. Шифрин Ю.А. Обоснование рационального метода фармакоэкономической оценки эффективности применения препарата моноклональных антител в терапии острого лимфобластного лейкоза у детей и подростков // Вестник биомедицина и социология. — 2022. — T. 7, № 1. — C. 13–21.
32. Delea T.E., Zhang X., Amdahl J. et al. Cost effectiveness of blinatumomab versus inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in the United States // PharmacoEconomics. — 2019. — Vol. 37 (9). — P. 1177–1193.
33. Бондаренко С.Н., Паровичникова Е.Н., Масчан А.А. и др. Блинатумомаб в терапии острого лимфобластного лейкоза: Российское многоцентровое исследование // Клиническая онкогематология. — 2019. — Т. 12, № 2. — С. 145–153.
34. Markova I.V., Bondarenko S.N., Paina O.V. et al. Features of response to blinatumomab and inotuzumab ozogamicin therapy in patients with relapse/refractory B-cells acute lymphoblastic leukemia in real clinical practice // Cell Ther. Transplant. — 2020. — Vol. 9 (1). — Р. 47–52.
35. Hunger S.P., Mullighan C.G. Acute lymphoblastic leukemia in children // N Engl. J. Med. — 2015. — Vol. 373 (16). — Р. 1541–1552.
36. Geyer M.B., Hsu M., Devlin S.M. et al. Overall survival among older US adults with ALL remains low despite modest improvement since 1980: SEER analysis // Blood. — 2017. — Vol. 129 (13). — Р. 1878–1881.
37. Безнос О.А., Гривцова Л.Ю., Попа А.В. и др. Определение минимальной остаточной болезни при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с использованием подходов EuroFlow // Клиническая онкогематология. — 2017. — Т. 10, № 2. — C. 58–68.

REFERENCES

1. Volkova A.R. Childhood malignant neoplasms and their accounting: global and domestic trends. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii (RZhDGiO), 2020, vol. 7, no. 3, pp. 64–69 (in Russ.).
2. Liu L., Villavicencio F., Yeung D. et al. National, regional, and global causes of mortality in 5–19-year-olds from 2000 to 2019: a systematic analysis. The Lancet. Global Health, 2022, vol. 10 (3), pp. e337–e347.
3. Suprun R.N., Rumyantseva Yu.V., Bydanov O.I. et al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: experience of the Moscow-Berlin group. Voprosy gematologii / onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2021, no. 1, pp. 14–26 (in Russ.).
4. Maschan M.A., Myakova N.V. Acute lymphoblastic leukemia in children. Onkogematologiya, 2006, no. 1–2, pp. 50–63 (in Russ.).
5. Wertheim G. Infant acute leukemia. Clin. Lab. Med, 2021, vol. 41 (3), pp. 541–550.
6. Inaba H. Advances in the diagnosis and treatment of pediatric acute lymphoblastic leukemia. J. Clin. Med, 2021, vol. 10 (9), p. 1926.
7. Mukhina V.A., Ushakova I.A., Zueva T.V. Acute lymphoblastic leukemia in children. Mezhdunarodnyy studencheskiy nauchnyy vestnik, 2020, no. 1, p. 15 (in Russ.).
8. Paina O.V., Semenova E.V., Markova I.V. et al. Modern concepts of the therapy of acute leukemia in children under 1 year old. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii, 2019, vol. 6, no. 2, pp. 11–19 (in Russ.).
9. Abaji R., Gagné V., Xu C.J. et al. Whole-exome sequencing identified genetic risk factors for asparaginase-related complications in childhood ALL patients. Oncotarget, 2017, vol. 8 (27), rr. 43752–43767.
10. Gabay P.G., Dronova S.A. New order in pediatric oncology and hematology: too many questions. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2021, vol. 20, no. 4, pp. 327–332 (in Russ.).
11. Deak D., Gorcea-Andronic N., Sas V. et al. A narrative review of central nervous system involvement in acute leukemias. Ann. Transl. Med, 2021, vol. 9 (1), r. 68.
12. Gabitova N.Kh., Zhdanova S.I., Cherezova I.N. et al. A case of congenital lymphoblastic leukemia in a newborn child. Rossiiyskiiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2020, vol. 65, no. 5, pp. 204–208 (in Russ.).
13. Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Zueva E.E. et al. Results of external quality control of acute lymphoblastic leukemia diagnostics by flow cytometry. Onkogematologiya, 2016, vol. 11, no. 3, pp. 68–75 (in Russ.).
14. Ol’khovskiy I.A., Komina A.V., Stolyar M.A., Gorbenko A.S. Molecular genetic disorders in acute leukemia as a basis for developing diagnostic tests. Laboratornaya sluzhba, 2020, vol. 9, no. 4, pp. 26–45 (in Russ.).
15. Pinkel D. History and development of total therapy for acute lymphocytic leukemia. Leukemia Res.: Adv. Cell Biol. Treat, 1983, pp. 189–201.
16. Aleskerova G.A., Shervashidze M.A., Popa A.V. et al. Results of treatment of acute lymphoblastic leukemia in children according to the ALL IC-BFM 2002 protocol. Onkopediatriya, 2016, vol. 3, no. 4, pp. 302–308 (in Russ.).
17. Brown P.A., Shah B., Advani A. et al. Acute lymphoblastic leukemia, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology. J. Natl. Compr. Canc. Netw, 2021, vol. 19 (9), rr. 1079–1109.
18. Tomizawa D., Miyamura T., Imamura T. et al. A riskstratified therapy for infants with acute lymphoblastic leukemia: a report from the JPLSG MLL10 trial. Blood, 2020, vol. 136 (16), rr. 1813–1823.
19. Balashov D.N., Shelikhova L.N., Maschan M.A. Hematopoietic stem cell transplantation: indications, types of transplantation, donor choice. Voprosy gematologii / onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2022, vol. 21, no. 2, pp. 131–135 (in Russ.).
20. Liu Y.F., Wang B.Y., Zhang W.N. Genomic profiling of adult and pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia. EBioMed, 2016, no. 8, rr. 173–183.
21. Valiev T.T., Shervashide M.A., Osipova I.V. et al. Protocol ALL IC-ВFМ 2002: results of treatment of acute lymphoblastic leukemia in children within the framework of a multicenter clinical trial. Clinical oncohematology. Fundamental’nye issledovaniya i klinicheskaya praktika, 2022, vol. 15, no. 2, pp. 119–129 (in Russ.).
22. Klinicheskie rekomendatsii. Ostryy limfoblastnyy leykoz (Deti) [Clinical guidelines. Acute lymphoblastic leukemia (Children)], available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/529_1 (accessed on: 22.12.2024).
23. Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Aleynikova O.V. et al. Efficiency of the ALL-MB-2002 protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Terapevticheskiy arkhiv, 2010, no. 7, pp. 11–20 (in Russ.).
24. Halsey C., Buck G., Richards S. et al. The impact of therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia on intelligence quotients; results of the risk-stratified randomized central nervous system treatment trial MRC UKALL XI. J. Hematol. Oncol, 2011, no. 4, rr. 42.
25. Relling M.V., Hancock M.L., Boyett J.M. et al. Prognostic importance of 6-mercaptopurine dose intensity in acute lymphoblastic leukemia. Blood, 1999, vol. 93 (9), rr. 2817–2823.
26. Hutchinson R.J., Gaynon P.S., Sather H. et al. Intensification of therapy for children with lower-risk acute lymphoblastic leukemia: long-term follow-up of patients treated on Children’s Cancer Group Trial 1881. J Clin. Oncol, 2003, vol. 21 (9), rr. 1790–1797.
27. Litvinov D.V., Karelin A.F., Romanova K.I. et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children: current capabilities and unsolved problems. Doktor.Ru, 2015, vol. 10, no. 111, rr. 30–37 (in Russ.).
28. Suprun R.N., Rumyantseva Yu.V., Bydanov O.I. et al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a comparative analysis of treatment results according to the ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocols. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii (RZhDGiO), 2022, vol. 9, no. 3, pp. 12–31 (in Russ.).
29. Silverman L.B., Stevenson K.E., O’Brien J.E. et al. Long-term results of Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium protocols for children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia (1985–2000). Leukemia, 2010, vol. 24 (2), pp. 320–333.
30. Pehlivan K.C., Duncan B.B., Lee D.W. CAR-T Cell therapy for acute lymphoblastic leukemia: transforming the treatment of relapsed and refractory disease. Curr. Hematol. Malig. Rep, 2018, vol. 13 (5), rr. 396–406.
31. Shifrin Yu.A. Justification of a rational method for pharmacoeconomic evaluation of the effectiveness of using a monoclonal antibody drug in the treatment of acute lymphoblastic leukemia in children and adolescents. Vestnik biomeditsina i sotsiologiya, 2022, vol. 7, no. 1, pp. 13–21 (in Russ.).
32. Delea T.E., Zhang X., Amdahl J. et al. Cost effectiveness of blinatumomab versus inotuzumab ozogamicin in adult patients with relapsed or refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia in the United States. PharmacoEconomics, 2019, vol. 37 (9), pp. 1177–1193.
33. Bondarenko S.N., Parovichnikova E.N., Maschan A.A. et al. Blinatumomab in the treatment of acute lymphoblastic leukemia: A Russian multicenter study. Klinicheskaya onkogematologiya, 2019, vol. 12, no. 2, pp. 145–153 (in Russ.).
34. Markova I.V., Bondarenko S.N., Paina O.V. et al. Features of response to blinatumomab and inotuzumab ozogamicin therapy in patients with relapse/refractory B-cells acute lymphoblastic leukemia in real clinical practice. Cell Ther. Transplant, 2020, vol. 9 (1), rr. 47–52.
35. Hunger S.P., Mullighan C.G. Acute lymphoblastic leukemia in children. N Engl. J. Med, 2015, vol. 373 (16), rr. 1541–1552.
36. Geyer M.B., Hsu M., Devlin S.M. et al. Overall survival among older US adults with ALL remains low despite modest improvement since 1980: SEER analysis. Blood, 2017, vol. 129 (13), rr. 1878–1881.
37. Beznos O.A., Grivtsova L.Yu., Popa A.V. et al. Definition of minimal residual disease in B-lineage acute lymphoblastic leukemia using EuroFlow approaches. Klinicheskaya onkogematologiya, 2017, vol. 10, no. 2, pp. 58–68 (in Russ.).