УДК 616.9:616.34-008.314.4-053.2

 С.В. ХАЛИУЛЛИНА^1,2, В.А. АНОХИН¹, З.Т. МУХАМЕРДИЕВА², Е.С. ПАШАНИНА²

¹Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

²Республиканская клиническая инфекционная больницы им. проф. А.Ф. Агафонова, 420110, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Халиуллина Светлана Викторовна ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекций, врач-инфекционист, тел. +7-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru

Анохин Владимир Алексеевич ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru

Мухамердиева Земфира Тафкилевна ― заведующая организационно-методическим кабинетом, тел. +7-917-280-80-85, e-mail: muhamerdi@mail.ru

Пашанина Екатерина Сергеевна ― врач-инфекционист, тел. +7-904-669-01-69, e-mail: medkati@mail.ru

 Изучена этиологическая структура острых инфекционных диарей у детей Республики Татарстан. Показано, что лидирующие позиции в структуре современных острых кишечных инфекций занимают энтеропатогенные вирусы, преимущественно ― ротавирусы. Бактериальные инфекции регистрируют у 3,1-9,3% обследованных и в этой группе преобладают сальмонеллезы. Предложены клинические критерии отбора пациентов для обследования на энтеропатогенную бактериальную флору: наличие признаков гемоколита, частота эпизодов жидкого стула более 5-ти раз за сутки, умеренно выраженная рвота ― до 2-х раз за сутки, пиретическая лихорадка (>39⁰С). Выделенные «симптомы тревоги» позволят повысить чувствительность метода бактериологической диагностики и оптимизировать подходы к лечению детей, больных ОКИ.

Ключевые слова: острые кишечные инфекции, этиология, диагностика, дети.

S.V. KHALIULLINA^1,2, A.V. ANOKHIN¹, Z.T. MUKHAMERDIEVA², E.S. PASHANINA²

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

²Republican Clinical Infectious Diseases Hospital named after prof. A.Ph. Agaphonov, 83 Pobedy Ave., Kazan, Russian Federation, 420110

Acute infectious diarrhea in children. Principles of diagnostics

 Khaliullina S.V. ― Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of children’s infections, Infectious Disease Physician, tel. +7-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru

Anokhin V.A. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of children’s infections, tel. (843) 267-81-00, e-mail: anokhin56@mail.ru

Mukhamerdieva Z.T. ― head of organizational and methodical cabinet, tel. +7-917-280-80-85, e-mail: muhamerdi@mail.ru

Pashanina E.S. ― Infectious Disease Physician, tel. +7-904-669-01-69, e-mail: medkati@mail.ru

This article deals with etiological structure of acute infectious diarrhea in children of the Republic of Tatarstan. It is shown that the leading position in the structure of modern acute intestinal infections is occupied by enteropathogenic viruses, mostly rotaviruses, in particular. Bacterial infections are recorded in 3.1-9.3% of the patients and salmonellosis predominates in this group. The article also proposes clinical criteria for selecting patients for screening for enteropathogenic bacterial flora: signs of hemorrhagic colitis, the frequency of episodes of loose stool is over 5 times per day, moderate vomiting — up to 2 times per day, high febrile fever (>39⁰C). Dedicated «anxiety symptoms» will increase the sensitivity of the bacteriological diagnosis method and optimize the approaches to the medical treatment of children suffering from acute intestinal infections.

Key words: acute intestinal infections, etiology, diagnostics, children.

Переоценить актуальность проблемы острых инфекционных диарей у детей сегодня невозможно. Широкая распространенность, высокая заболеваемость, всеобщая восприимчивость ― вот те основные эпидемиологические моменты, которые объясняют интерес к острым кишечным инфекциям (ОКИ) исследователей и практикующих врачей. Более того, высокая частота среднетяжелых и тяжелых форм ОКИ у детей, вероятность затяжного течения заболевания, формирование постинфекционной патологии желудочно-кишечного тракта [1, 2] дополняют теперь уже с клинической стороны тот комплекс проблем, с которыми практически ежедневно приходится сталкиваться врачу-педиатру. И, наконец, даже легкие формы диарейных заболеваний значимо снижают качество жизни заболевшего.

 Цель исследования ― изучить этиологическую структуру современных острых кишечных инфекций у детей и оценить их клинико-патогенетические особенности для своевременного назначения адекватной терапии.

 Материал и методы

Проведена оценка спектра доминирующих на территории Республики Татарстан возбудителей ОКИ у детей. В исследование включены 7532 ребенка ― все (сплошная выборка), поступившие на госпитализацию в детскую клинику РКИБ г. Казани в течение 3-х лет (2012-2014 гг.) с клиникой острой кишечной инфекции. Возраст обследованных ― от рождения до 14 лет. Этиологическую расшифровку диагноза проводили, используя метод бактериологического исследования фекалий для выявления бактериальных возбудителей и иммунохроматографический анализ ― для определения антигена ротавирусов в кале.

Кроме того, из общего количества участников исследования было отобрано 60 детей (случайная выборка), этиологию заболевания у которых определяли с помощью комплекса всех доступных лаборатории стационара методов: бактериологическое исследование фекалий, определение ДНК/РНК основных возбудителей инфекционных диарей, ИФА и классические серологические реакции. Этот этап исследования проводили с февраля по апрель 2012 года. Представленный раздел работы обосновал выбор методов лабораторной диагностики ОКИ в рамках основного исследования.

Клинические характеристики острых диарей различной этиологии регистрировали по данным Медицинских карт стационарного больного (форма 003/у) и Индивидуальным регистрационным картам. Всего было обследовано 2260 пациентов (сплошная выборка), проходивших лечение в профильном отделении РКИБ в течение календарного года (2012). Период наблюдения составил 5±2 суток ― с момента поступления до выписки из стационара.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакетов статистических программ STATISTICA 8.0, Microsoft Excel 2007, он-лайн калькулятора для расчета статистических критериев (http://medstatistic.ru/calculators.html). Построение математической модели для определения этиологии (вирусной или бактериальной) острых кишечных инфекций на основании клинических и лабораторных (ОАК) данных проводили с использованием метода логистической регрессии. Модель реализована в файле формата MS Excel (коэффициент верности модели ― 75%). Для оценки диагностической значимости выбранных клинических тестов («симптомов тревоги») проводили Receiver Operating Characteristic (ROC)-анализ с расчетом площади под кривой.

 Результаты исследования

Средний возраст 60 пациентов, этиологию заболевания у которых изучали с помощью максимально возможного спектра лабораторных методов исследования, составил 2,7 ДИ 1,4-4 года. Детей до года было 18,3% (95% ДИ 8,5-37,9), 11/60, от года до 3-х лет ― 51,7% (95% ДИ 39,1-64,3), 31/60, от 3-х до 7-ми лет ― 23,3% (95% ДИ 12,6-34), 14/60, старше 7-ми ― 6,7% (95% ДИ 0,4-13), 4/60. Достоверных различий по полу выявлено не было: доля мальчиков составила 46,7% (95% ДИ 34,1-59,3), 28/60, р>0,05. Этиологическая структура, выделенных возбудителей представлена в таблице 1.

Таблица 1

Этиологическая структура острых кишечных инфекций у детей в период с февраля по март 2012 г. (n=60)

Безусловным лидером среди возбудителей ОКИ у детей в холодный период года в Республике Татарстан являются ротавирусы (64,7% (95% ДИ 48,9-80,3), 29/35). На втором месте по частоте ― норовирусы (11,1% (95% ДИ 0,7-21,5), 5/35). Бактерии в этот период года вызывали клинику кишечной инфекции лишь у 8,8% (95% ДИ -0,6-18,2), 4/35 детей (сальмонеллы ― 4,4%, условно-патогенная флора ― 4,4%).

К сожалению, на практике столь полная схема верификации возбудителя ОКИ реализуется только по эпидемиологическим показаниям при возникновении групповых случаев заболеваний (вспышек). Как правило, в качестве лабораторных тестов используют рутинные, доступные среднестатистической лаборатории методы: бактериологическое обследование фекалий на патогенные кишечные энтеробактерии (сальмонеллы, шигеллы, диареегенные эшерихии) и определение антигенов ротавирусов в фекалиях методом ИХА. При использовании столь ограниченных лабораторных возможностей этиологическая структура ОКИ выглядит иначе (рис. 1).

Рисунок 1.

Доля острых кишечных инфекций различной этиологии у детей в разные сезоны года, % (n=2260)

Доля ротавирусных гастроэнтеритов максимальна в холодный период (41-53,4%) года. Бактериальные ОКИ чаще регистрируют в летне-осенний период (9,3%). Летом и осенью значительно увеличивается доля детей с острой кишечной инфекцией неуточненной этиологией (ОКИ НЭ). «Помесячная» этиологическая структура ОКИ представлена на рисунке 2.

Рисунок 2.

Доля острых кишечных инфекций различной этиологии у детей в зависимости от месяца года, % (n=2260)

В 2012 году было выявлено 147 случаев ОКИ (6,5%, 95% ДИ 5,5-7,5), обусловленных патогенной кишечной микрофлорой. Из этого количества 14 случаев были бактериально-бактериальной микст-инфекцией (сальмонеллез в сочетании с кампилобактериозом). Всего был выделен 161 штамм патогенных бактерий. В подавляющем большинстве наблюдений это были сальмонеллы. Их изолировали из фекалий больных детей в 78,9% (95% ДИ 72,6-85,2), 127/161 случаев (серогруппа D ― S. enteritidis ― 80,3% (95% ДИ 73,4-87,2), 102/127, серогруппа В ― S. typhimurium ― 9,4% (95% ДИ 4,3-14,5), 12/127, прочие ― 10,3% (95% ДИ 5-15,6), 13/127). Антигены кампилобактеров в фекалиях обнаруживали у 16,8% (95% ДИ 11-22,6), 27/161 госпитализированных. Шигеллы причиной современных бактериальных кишечных инфекций становятся крайне редко ― в среднем у 4,3% (95% ДИ 1,2-7,4), 7/161 больных (серогруппа В ― Sh. flexneri ― 5 случаев, серогруппа D ― Sh. sonnei ― 2 случая).

Необходимо отметить, что с каждым годом отмечается значимый рост доли ротавирусных поражений ЖКТ у детей: с 32,2% (95% ДИ 30,3-34,1), 728/2260 ― в 2012 году до 42,1% (95% ДИ 40,3-43,9), 1167/2774 ― в 2013 и 47,8% (95% ДИ 45,8-49,8), 1193/2498 ― в 2014 годах (в среднем на 15,6%). То есть, около половины современных ОКИ у детей в Республике Татарстан вызваны ротавирусами. В то же время, постепенно снижается доля бактериальных ОКИ: с 6,5% (95% ДИ 5,5-7,5), 147/2260 ― в 2012 году, до 5,9% (95% ДИ 5-6,8), 163/2774 ― в 2013 и 5,4% (95% ДИ 4,5-6,3), 135/2498 ― в 2014 годах (в среднем на 1,1%). При этом сохраняется их четкая сезонность: для ротавирусных диарей максимальное число зарегистрированных случаев приходится на март-апрель (весна), для бактериальных ― на сентябрь в 2012 году, июль ― в 2013 и июнь в 2014 годах (лето-осень).

Интересно, что по данным Детской клиники РКИБ г. Казани на долю бактериальных диарей в 1993-2000 гг. приходилось около 22-38% от всех этиологически подтвержденных диагнозов (с учетом всего спектра причин, включая и ОКИ НЭ), а ведущей причиной развития клиники ОКИ у детей были шигеллы и сальмонеллы (до 30%).

К сожалению, в своей работе практикующий врач-педиатр не всегда имеет возможность всестороннего лабораторного обследования ребенка с клиникой ОКИ. Кроме того, результаты бактериологического исследования, по понятным причинам, «запаздывают» и врач вынужден назначать лечение в соответствии с клинической симптоматикой и исходя из собственного опыта, без лабораторного подтверждения этиологии заболевания. Поэтому мы оценили клинические особенности острых инфекционных диарей, позволившие с высокой точностью предполагать этиологию ОКИ на долабораторном этапе.

Было изучено более 40 различных критериев, характеризующих клинику вирусных/бактериальных диарей в первые сутки от начала заболевания: частота эпизодов стула и рвоты, выраженность лихорадки и обезвоживания, наличие признаков гемоколита и вторичного ацетонемического синдрома, избыточного газообразования, абдоминального болевого синдрома и т.д.

При проведении работы стало очевидным, что какого-то одного, «самого важного» симптома не существует, а вот комбинацию нескольких признаков, более характерных для определенного типа диарей, выделить (с помощью современных методов статистической обработки данных) вполне возможно.

Основная проблема клинической диагностики заключается в том, что около половины сальмонеллезов (по нашим данным это 56,1%), эшерихиозов и кампилобактериозов (по данным литературы) протекают без поражения толстой кишки [3]. То есть, их клиника соответствует т.н. «водянистой диарее» (в соответствии с терминологией зарубежных руководств), которая характерна для инфицирования кишечными вирусами. В этом случае отличить «бактериальный вариант» поражения ЖКТ от вирусного очень сложно.

Тем не менее, нам удалось с помощью проведенных лог-регрессионного и ROC-анализов выделить необходимый набор симптомов или клинических тестов («симптомов тревоги»), которые с точностью в 98% позволяют предполагать бактериальную природу ОКИ. Чувствительность предложенного метода клинической диагностики составила 98%, специфичность 41%. Примерный алгоритм поиска «симптомов тревоги» бактериальных диарей представлен в таблице 2.

Таблица 2. 

Алгоритм поиска клинических «симптомов тревоги» бактериальных диарей

Результаты проведенного исследования показали, что к «симптомам тревоги», позволяющим предполагать бактериальную диарею следует относить:

• наличие признаков гемоколита (т.е. скудный, жидкий стул с примесью слизи и крови),
• высокую частоту эпизодов жидкого стула (более 5-ти раз за сутки),
• относительно умеренно выраженную по частоте рвоту ― до 2-х раз за сутки,
• высокую лихорадку (>39⁰С).

В качестве дополнительных, «разделяющих критериев» следует рассматривать: наличие и выраженность обезвоживания и ацетонемического синдрома (характерных для вирусных диарей), показателей числа лейкоцитов капиллярной крови, гематокрита, СОЭ, цветного показателя, наличие большого числа лейкоцитов в копроцитограмме.

Предложенные подходы к диагностике бактериальных диарей апробированы в пилотном проекте, выполненном на базе детской клиники ГАУЗ РКИБ, а созданный на ее основе алгоритм показал их эффективность [9].

 Обсуждение

Разграничить различные по этиологии ОКИ, или, другими словами, вирусные и бактериальные диареи в самом начале заболевания ― основная задача, стоящая перед врачом на момент первичного обращения ребенка с диареей за медицинской помощью. Верификация диагноза во многом определяет тактику ведения больных кишечной инфекцией, противоэпидемические мероприятия, профилактические подходы и т.д.

К сожалению, основным методом или «золотым стандартом» в определении этиологии острой кишечной инфекции в нашей стране по-прежнему считается бактериологическое исследование фекалий больного, назначение которого показано каждому пациенту с таким диагнозом [4]. Известно, что частота положительных результатов бактериологического обследования очень низка ― всего 5-12% [5, 6]. Это связано, главным образом, с изменившейся эпидемиологией ОКИ [3, 6-8]. Кроме того, результат исследования становится доступным лечащему врачу лишь через 4-5 дней от момента забора материала. Вместе с тем, чувствительность метода при заборе материала петлей из дистального отдела прямой кишки не превышает 50-60% [5]. Нельзя забывать и об экономической составляющей проблемы традиционной бактериальной диагностики ОКИ. Показано, что стоимость одного положительного результата бактериологического исследования (т.е. один выявленный бактериальной ОКИ больной) обходится США в 952-1200$ [5].

Попытки выделить определенные «патогномоничные» симптомы, которые позволили бы верно определить этиологию остро развившейся диареи, предпринимаются достаточно давно. Представленные в литературе данные во многом совпадают с результатами нашего исследования. Так, ранее было показано, что о бактериальных ОКИ у ребенка следует думать, если в клинике определяются симптомы гемоколита, повышение температуры тела выше 40⁰С, абдоминальный болевой синдром и остро резвившаяся (в период диарейного заболевания) неврологическая симптоматика [6, 8].

Вирусные диареи также отличаются некоторыми клинико-эпидемиологическими и лабораторными особенностями. Результаты когортного исследования (n=650), проведенного в Германии показали, что вирусными гастроэнтеритами болеют дети ранних возрастных групп, при этом частота регистрации легких форм среди них выше [10]. Вирусные диареи, чаще, чем бактериальные, сопровождаются рвотой и явление это максимально выражено при инфицировании норовирусами [1, 10]. У детей с аденовирусными гастроэнтеритами, ведущим в клинике, наряду с диареей, является катар верхних дыхательных путей [10].

Кроме того, оценивалась возможность идентификации лабораторных маркеров бактериальных ОКИ. В частности, было показано, что при заболеваниях, вызванных сальмонеллами, значимо повышаются уровни C-реактивного белка (CRP), ускоряется СОЭ. Определение показателей фекальных лактоферрина и кальпротектина, рН стула также имеет определенную ценность в диагностическом поиске [8, 10]. Для ротавирусной инфекции, согласно представленным данным, характерно повышение уровня печеночных ферментов, более выраженные признаки метаболического ацидоза, низкие значения CRP [10].

В последнее время, с улучшением лабораторно-диагностической базы большинства клиник, становятся доступными сравнительно новые методики этиологической расшифровки диагноза кишечной инфекции [1, 8, 9, 11]. Речь идет о молекулярно-генетической диагностике. Доказано, что использование полимеразной цепной реакции (ПЦР) для этиологической расшифровки ОКИ позволяет увеличить число верифицированных диагнозов до 70% [11]. Безусловно, за этими методами диагностики этиологии ОКИ ― будущее.

Тем не менее, какими бы современными и «продвинутыми» возможностями не располагали лаборатории, около 30-60% острых инфекционных диарей, по-прежнему остаются этиологически не расшифрованными [8, 11]. С наработкой новых медицинских диагностических технологий процент этот неизбежно снизится. Однако доля ОКИ НЭ по-прежнему будет оставаться достаточно весомой. Экология человека, а с нею и факторы, приводящие к формированию разного рода болезненных процессов, будут меняться: значение одних микробов будет возрастать, других на этом фоне ― снижаться. С пониманием причин диарей, их механизмов, а также эффективных средств, способных вмешаться в развитие этого процесса, появится возможность достаточно надежно контролировать это явление. Наверное, тогда мы и определимся с необходимостью обязательного выяснения этиологии инфекционной диареи.

А пока, сегодня, в условиях поликлиники детям при отсутствии возможности «поголовного» бактериологического обследования, предложенные «симптомы тревоги» позволяют выделить группу пациентов, нуждающихся в обязательном бактериологическом обследовании на патогенные энтеробактерии. И именно у них вероятность подтверждения бактериальной природы заболевания максимальна. Все это позволит существенно снизить расходы по этой статье работы с больным ОКИ.

Острые кишечные инфекции у детей, клиника которых не включает предложенные «симптомы тревоги» практически всегда связаны с инфицированием энтеропатогенными вирусами. И по этой причине результаты бактериологического обследования кала будут отрицательными. Пациенты с подобной клинической симптоматикой в назначении этиотропной антибактериальной терапии не нуждаются.

ЛИТЕРАТУРА

1. Горелов А.В., Григорович М.С. Острые кишечные инфекции у детей: отдаленные исходы, факторы их определяющие. Оптимизация путей реабилитации. ― Москва-Киров: Изд-во ООО «Веси», 2012. ― 206 с.
2. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю., Борщ М.В. Постинфекционный синдром раздраженной кишки ― особая форма функциональной кишечной патологии [Электронный ресурс] // Лечащий врач. ― 2012. ― №7. ― Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2012/07/15435466/
3. Бехтерева М.К., Анохин В.А., Халиуллина С.В. Клинические рекомендации (Протокол лечения) оказания медицинской помощи детям, больным кампилобактериозом [Электронный ресурс] // 2010. ― Режим доступа: http://niidi.ru/specialist/regulations/
4. Санитарно-эпидемиологические правила «Профилактика острых кишечных инфекций» [Электронный ресурс]: СП 3.1.1.3108-13 от 09.10.2013 г. ― Режим доступа: http://36.rospotrebnadzor.ru/documents/san_nor/ 14513/print_page/
5. Лобзин Ю.В., Якушин С.Б., Захаренко С.М. Практические рекомендации по ведению пациентов с инфекционной диареей. Методические рекомендации для клиницистов. По материалам рекомендаций Американского общества инфекционных болезней // КМАХ. ― 2001. ― Т. 3, №2. ― С. 163-182.
6. Involvement of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta in enhancement of pentylenetetrazole-induced seizures caused by Shigella dysenteriae / Y. Yuhas et al. // Infect. Immun. ― 1999. ― Vol. 67 (3). ― P. 1455-1460.
7. Acute diarrhea in adults and children: a global perspective [Электронный ресурс] / M. Farthing et al. // World Gastroenterology Organisation Global Guidelines. ― 2012. ― Режим доступа: http://www.worldgastroenterology.org/assets/export/userfiles/AcuteDiarrhea_long_FINAL_120604.pdf
8. ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. Update 2014 / А. Guarino et al. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. ― 2014. ― Vol. 59 (1). ― P. 132-152.
9. Халиуллина С.В. Современные принципы диагностики и лечения острых кишечных инфекций у детей: автореф. … д-ра мед. наук: 14.01.08 / Казань, 2016. ― 40 с.
10. Gastroenteritis in childhood: a retrospective study of 650 hospitalized pediatric patients / V. Wiegering et al. // International Journal of Infectious Diseases. ― 2011. ― Vol. 15. ― P. 401-407.
11. Ильина Н.О. Клиническая оценка современных методов диагностики острых кишечных инфекций у детей: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.10 / М., 2006. ― 21 с.

REFERENCES

1. Gorelov A.V., Grigorovich M.S. Ostrye kishechnye infektsii u detey: otdalennye iskhody, faktory ikh opredelyayushchie. Optimizatsiya putey reabilitatsii [Acute intestinal infections in children: long-term outcomes, the factors determining them. Optimization of Rehabilitation ways]. Moscow-Kirov: Izd-vo OOO “Vesi”, 2012. 206 p.
2. Samsonov A.A., Plotnikova E.Yu., Borshch M.V. Post-infectious irritable bowel syndrome — a special form of functional bowel disease. Lechashchiy vrach, 2012, no. 7 (in Russ.), available at: http://www.lvrach.ru/2012/07/15435466/
3. Bekhtereva M.K., Anokhin V.A., Khaliullina S.V. Klinicheskie rekomendatsii (Protokol lecheniya) okazaniya meditsinskoy pomoshchi detyam, bol’nym kampilobakteriozom [Clinical guidelines (treatment protocol) care for children suffering from campylobacteriosis], 2010, available at: http://niidi.ru/specialist/regulations/
4. Sanitarno-epidemiologicheskie pravila “Profilaktika ostrykh kishechnykh infektsiy”: SP 3.1.1.3108-13 ot 09.10.2013 [Sanitary regulations «Prevention of acute intestinal infections»], available at: http://36.rospotrebnadzor.ru/documents/san_nor/ 14513/print_page/
5. Lobzin Yu.V., Yakushin S.B., Zakharenko S.M. Practical recommendations for the management of patients with infectious diarrhea. Guidelines for clinicians. According to the materials of the recommendations of the American Society of Infectious Diseases. KMAKh, 2001, vol. 3, no. 2, pp. 163-182 (in Russ.).
6. Yuhas Y. et al. Involvement of tumor necrosis factor alpha and interleukin-1beta in enhancement of pentylenetetrazole-induced seizures caused by Shigella dysenteriae. Infect. Immun, 1999, vol. 67 (3), pp. 1455-1460.
7. Farthing M. et al. Acute diarrhea in adults and children: a global perspective. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines, 2012, available at: http://www.worldgastroenterology.org/assets/export/userfiles/AcuteDiarrhea_long_FINAL_120604.pdf
8. Guarino A. et al. ESPGHAN/ESPID Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. Update 2014. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2014, vol. 59 (1), pp. 132-152.
9. Khaliullina S.V. Sovremennye printsipy diagnostiki i lecheniya ostrykh kishechnykh infektsiy u detey: avtoref. … d-ra med. nauk [Modern principles of diagnosis and treatment of acute intestinal infections in children. Synopsis of dis. Dr med. sciences]. Kazan, 2016. 40 p.
10. Wiegering V. et al. Gastroenteritis in childhood: a retrospective study of 650 hospitalized pediatric patients. International Journal of Infectious Diseases, 2011, vol. 15, pp. 401-407.
11. Il’ina N.O. Klinicheskaya otsenka sovremennykh metodov diagnostiki ostrykh kishechnykh infektsiy u detey: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical evaluation of modern methods of diagnostics of acute intestinal infections in children. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2006. 21 p.