УДК 771.534.13

 О.В. ТАРАСОВА¹, С.Н. ДЕНИСОВА¹, В.А. РЕВЯКИНА², Е.С. САХАРОВА¹, Т.А. ШУМАТОВА³, А. НИ³, С.Л. МОРОЗОВ¹

¹Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, г. Москва

²Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, г. Москва

³Тихоокеанский государственный медицинский университет, г. Владивосток

Контактная информация:

Денисова Светлана Николаевна —# доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии № 2

Адрес: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, тел.: +7 (495) 254-25-83, e-mail: sndenisova@yandex.ru

 До настоящего времени нет ясного ответа, почему в нормальных условиях отсутствует активный иммунный ответ на пищевые антигены, ежедневно поступающие с пищей, и при этом развивается оральная толерантность у ребенка. Проведенное когортное исследование у 259 здоровых детей первого полугодия жизни, проживавших в разных мегаполисах РФ, показало высокую частоту латентной (асимптоматической) сенсибилизации (ЛС) к молочным белкам, сформировавшейся на фоне естественного вскармливания. Несмотря на перевод на искусственное вскармливание, у них отмечалось статистически значимое снижение частоты ЛС к белкам коровьего и козьего молока: у детей из Москвы к 5, а у младенцев из Санкт-Петербурга — к 6-месячному возрасту. Частота ЛС к казеину, β-ЛГ и α-ЛА у детей из Владивостока первых трех месяцев жизни на естественном вскармливании статистически значимо превышала аналогичные показатели у младенцев из Казани и Хабаровска в течение всего периода наблюдения. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммунные механизмы, формирующие латентную (асимптоматическую) сенсибилизацию у наблюдаемых детей, носили опосредованный характер. Их реализация являлась ответной реакцией на экспозицию материнских аллергенов, поступавших в организм ребенка в антенатальном и постнатальном периоде.

Ключевые слова: пищевая сенсибилизация, дети первого года жизни.

O.V. TARASOVA¹, S.N. DENISOVA¹, V.A. REVYAKINA², E.S. SAKHAROVA¹, T.A. SHUMATOVA³, A. NI³, S.L. MOROZOV¹

 ¹Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

²Federal Research Centre of Nutrition and Biotechnology, Moscow

³Pasific State Medical University, Vladivostok

 Peculiarities of sensitization to milk proteins in healthy babies living in different megalopolises of the Russian Federation

 Contact details:

Denisova S.N. — MD, Professor of the Department of Hospital Pediatrics No. 2

Address: 1 Ostrovityanov St., Moscow, Russian Federation, 117997, tel.: +7 (495) 254-25-83, e-mail: sndenisova@yandex.ru

 There is no clear answer so far, why, under normal conditions, there is no active immune response to food antigens that are supplied daily with food, while oral tolerance develops in a child. A cohort study of 259 healthy children of the first half year of life who lived in different megalopolises of the Russian Federation showed a high frequency of latent (asymptomatic) sensitization (LS) to milk proteins, which was formed under breast feeding. Despite the transfer to bottle feeding, there was a statistically significant decrease in the frequency of LS to cow and goat milk proteins in babies from Moscow by 5 months of age, and in babies from St. Petersburg by 6 months of age. The frequency of LS to casein, β-LG and α-LA in breastfed babies from Vladivostok during the first three months of life was statistically significantly higher than in babies from Kazan and Khabarovsk during the entire observation period. The data obtained indicate that the immune mechanisms forming latent (asymptomatic) sensitization in the observed children were of an indirect nature, and their implementation was a response to the exposure of maternal allergens that entered the baby’s body in the antenatal and postnatal periods.

Key words: food sensitization, children of the first year of life.

В постнатальном периоде для формирования иммунного гомеостаза ребенка особенное значение имеет индукция и поддержка оральной толерантности, поскольку в первые месяцы жизни младенца желудочно-кишечный тракт является основным порталом для антигенов, проникающих в организм ребенка после рождения [1–5]. Известно, что сенсибилизация к пищевым аллергенам развивается при воздействии расщепленного пищеварительными ферментами белка на компоненты иммунной системы, в результате преодоления антигенами слизистого слоя и эпителия кишечника, контакта с антигенпрезентирующими клетками [6, 7].

Согласно концепции иммунного программирования, развивающаяся иммунная система плода постоянно испытывает различные влияния аутоантигенов и аллоантигенов матери, которые впоследствии приводят к увеличению риска развития аллергических, атопических состояний и аутоиммунных заболеваний у ребенка. [8–11]. Учитывая тот факт, что развитие иммунной системы плода происходит в условиях крайне низкой антигенной стимуляции, основное значение для становления иммунной системы может иметь воздействие аутоантигенов и аллоантигенов матери [10, 12].

Ключевым компонентом данного процесса является установление толерантности к собственным антигенам при участии Foxp3+ регуляторных Т-лимфоцитов (Tregs). Установлено, что содержание Tregs в периферической крови плода значительно больше, чем у новорожденных и взрослых [13]. Tregs могут происходить из отдельного клона клеток, которые образуются в постнатальном периоде в 2 этапа с участием колониестимулирующих факторов, а также IL-2, обеспечивающего экспрессию Foxp3+ [14, 15]. Селекция клеток в тимусе происходит на основании их аутореактивности. Интересно отметить, что была найдена корреляция между содержанием Tregs у женщины и плода, которая не являлась результатом трансплацентарной передачи, так как в пуповинной крови отсутствовали материнские лимфоциты [16]. Данный феномен, называемый трансплацентарной синхронизацией, крайне значим для фетального иммунного программирования.

Регуляторами иммунного программирования являются многие цитокины (прежде всего IL-10), гормоны (эстрадиол, эстриол, хорионический гонадотропин), а также кишечная микробиота [9, 17].

В экспериментальных исследованиях была доказана концепция фетального иммунного программирования. Показано снижение риска развития аллергических заболеваний у потомства при микробной стимуляции во время беременности, опосредованное Toll-подобными рецепторами, которые обеспечивают распознавание бактериальных антигенов и стимулируют образование провоспалительных цитокинов в околоплодных водах [18]. В этой связи крайне интересны данные о наличии статистически значимой корреляционной связи между концентрацией ряда ключевых цитокинов у матери во время беременности и у ребенка первого года жизни [19].

Однако до настоящего времени не ясно, почему у здоровых детей отсутствует активный иммунный ответ на пищевые антигены, ежедневно поступающие с пищей, и при этом развивается оральная толерантность у ребенка.

Несмотря на то, что латентная (асимптоматическая) сенсибилизация (ЛС) у детей раннего возраста, протекающая бессимптомно, встречается в 6–8 раз чаще, чем клинические проявления аллергии, по мнению ряда авторов, ЛС является состоянием, предшествующим развитию аллергических реакций [20]. Механизмы формирования ЛС у здоровых детей первого года жизни до настоящего времени недостаточно изучены, о чем свидетельствуют единичные, а порой и противоречивые литературные данные [21, 22].

Цель исследования — выявление частоты сенсибилизации к молочным белкам у детей первого гола жизни, проживающих в разных мегаполисах РФ.

Материал и методы

Проведено когортное исследование и катамнестическое наблюдение 259 здоровых детей обоих полов из Москвы (n = 60), Санкт-Петербурга (n = 50), Казани (n = 55), Хабаровска (n = 43) и Владивостока (n = 51) в возрасте от 2 до 12 месяцев жизни, находившихся на естественном и искусственном вскармливании. Наблюдение проводилось в течение 6–8 месяцев при информированном согласии родителей. У всех младенцев проводился общеклинический осмотр каждые 2 недели в течение всего периода наблюдения. До перевода на искусственное все дети находились на естественном вскармливании в первые три месяца жизни.

Критериями включения детей в исследование являлись:

• пол — девочки и мальчики;
• фактический возраст — от 2 до 12 месяцев жизни;
• гестационный возраст 37–42 недели;
• отсутствие клинических признаков какого-либо аллергического и/или острого заболевания в анамнезе и в процессе наблюдения;
• письменное согласие родителей на участие в наблюдении.

Критериями исключения детей из исследования являлись:

• дети, находящиеся на смешанном вскармливании;
• дети с клиническими проявлениями аллергических заболеваний и реакций;
• дети с острыми заболеваниями на момент проведения исследования;
• отсутствие письменного согласия родителей на участие в наблюдении.

Детям из Москвы, Санкт-Петербурга, Казани, Хабаровска и Владивостока количественное определение аллергенспецифических IgE антител к белку коровьего молока (БКМ), бета-лактоглобулину (β-ЛГ), альфа-лактальбумину (α-ЛА), казеину и белку козьего молока (КМ) с использованием неинвазивного метода исследования — неконкурентного иммуноферментного анализа копрофильтратов с использованием тест-систем фирмы Dr. Fooke (Германия) проводилось в лаборатории Клиники ФГБУН  HYPERLINK «http://www.dietology-ion.ru/»«ФИЦ  HYPERLINK «http://www.dietology-ion.ru/»питания и биотехнологии» г. Москва (завлаб. проф. Сенцова Т.Б.) [патентное изобретение № 2633749 «Способ диагностики пищевой аллергии»].

Согласно условиям проведения когортного исследования, сравнительный анализ частоты и динамики ЛС к молочным белкам при естественном и искусственном вскармливании у здоровых детей первого года жизни в разных городах.

Обработку полученных результатов исследования проводили с использованием пакета программ Statistica фирмы Stat Soft Inc (США). Статистическая значимость межгрупповых различий определяли методом рангового дисперсионного анализа с попарными двусторонними posthoc тестами Манна — Уитни. При анализе таблиц сопряженности для оценки статистической значимости различий двух относительных показателей был применен критерий χ² Пирсона. Данные в группах расценивались как статистически значимые при p < 0,05 или статистически высоко значимые при p < 0,001.

Результаты

Отягощенный аллергологический анамнез у детей из Москвы и Санкт-Петербурга встречался с одинаковой частотой: в 39,1 и 35% случаях соответственно (p ˃ 0,05). Частота аллергических заболеваний у матерей из Москвы статистически значимо не отличалась от таковой у матерей из Санкт Петербурга (30,4 и 25% соответственно, p ˃ 0,05).

Частота ЛС к фракциям БКМ и КМ у здоровых детей Москвы и Санкт-Петербурга, находящихся на естественном вскармливании, была максимальной на 2 и 3 месяце жизни (табл. 1). У младенцев из Москвы наиболее высокая частота ЛС отмечалась к казеину — до 23,3%, по сравнению с БКМ (20%) и другими белковыми фракциями коровьего молока: β-лактоглобулину — 16,7%, α-лактальбумину — 16,7%, а также к белку козьего молока — до 20%.

У младенцев из Санкт-Петербурга на естественном вскармливании имела место высокая частота ЛС ко всем видам молочных белков: БКМ — до 40%, казеину — 30%, β-лактоглобулину — 26%, α-лактальбумину — 26% и к белку козьего молока — до 26% (табл. 1).

Таблица 1. Частота латентной сенсибилизации к молочным белкам у здоровых детей первого и второго полугодия жизни из Москвы и Санкт-Петербурга

Table 1. Frequency of latent sensitization to milk proteins in healthy babies of the first and second halves of the first year of life from Moscow and Saint Petersburg

Примечание: * — критерий χ² Пирсона, различия существенны при р < 0,05.

Note: *— Pearson’s criterion χ², differences are significant at р < 0.05.

 При сравнительном анализе у детей Санкт-Петербурга отмечено значительное увеличение латентной IgE сенсибилизации к указанным видам молочных белков по сравнению с детьми, родившимися и проживавшими в Москве. При этом наибольшая частота ЛС идентифицирована к БКМ (20 и 40% соответственно, р = 0,022) (табл. 1).

Высокая частота ЛС в возрасте 2 и 3 месяцев жизни у детей на естественном вскармливании в обоих городах, возможно, была связана и с наличием аллергических заболеваний у их матерей. Среди жителей Москвы и Санкт-Петербурга частота аллергических заболеваний у матерей практически не отличалась и составляла 31,6 и 24% соответственно (р > 0,05). Кроме того, матери во время беременности употребляли молочные продукты.

К 5 месяцам жизни, несмотря на перевод на искусственное вскармливание, отмечалась тенденция к снижению частоты ЛС к белкам коровьего и козьего молока как у наблюдаемых младенцев Москвы, так и у детей в Санкт-Петербурге. При этом у детей из Санкт-Петербурга частота ЛС ко всем указанным видам молочных белков была статистически выше по сравнению с младенцами Москвы (p ˂ 0,05) (табл. 1).

К 6 месяцам жизни на фоне приема молочных смесей значимой динамики частоты латентной IgE сенсибилизации к молочным белкам у детей из Москвы не наблюдалось. У младенцев из Санкт-Петербурга, несмотря на перевод на адаптированные молочные смеси, имела место тенденция к снижению частоты ЛС ко всем видам молочных белков. При этом к 6-месячному возрасту статистических отличий в частоте ЛС к молочным белкам между младенцами указанных городов не отмечалось (p ˃ 0,05). Кроме того, у детей из обеих городов в этом возрасте сохранялась сенсибилизация к БКМ, казеину, β-ЛГ, α-ЛА, обладающих выраженными аллергенными свойствами (табл. 1).

В 6 месяцев жизни детям из обоих городов был введен крупяной прикорм в виде инстантной молочной каши. На этом фоне к 7-месячному возрасту продолжалось снижение частоты ЛС к молочным белкам у детей из обоих городов, более значимое у младенцев Санкт-Петербурга. Однако ЛС к казеину сохранялась у 11% младенцев из Москвы и у 10% у детей из Санкт-Петербурга. Кроме того, у 14% младенцев из Санкт-Петербурга имела место ЛС к β-ЛГ (табл. 2).

Таблица 2. Частота латентной сенсибилизации к молочным белкам у здоровых детей второго полугодия жизни из Москвы и Санкт-Петербурга

Table 2. Frequency of latent sensitization to milk proteins in healthy babies of the second half of the first year of life from Moscow and Saint Petersburg

Несмотря на достаточно высокую частоту ЛС к указанным видам белков, у младенцев на естественном вскармливании 2–3 месяцев жизни в обоих городах степень ЛС не превышала первого (+1) класса сенсибилизации для Москвы и второго класса сенсибилизации (+2) — для Санкт-Петербурга. К 8 месяцам жизни, несмотря на перевод на искусственное вскармливание, у большинства здоровых младенцев из обоих городов концентрация аллергенспецифических IgE-антител к белку коровьего молока, его белковым фракциям, а также к козьему молоку снижалась до нормальных величин (табл. 3).

Таблица 3. Динамика показателей аллергенспецифических IgE-антител к молочным белкам у здоровых детей из Москвы и Санкт-Петербурга (M ± m)

Table 3. Dynamics of the values of allergy-specific IgE antibodies to milk proteins in healthy babies from Moscow and Saint Petersburg (M ± m) 

Примечание: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001. Здесь и в других таблицах для аллергенспецифических IgE-антител значение (Ед/мл): 0–0,2 — отсутствие сенсибилизации (+0); 0,3–0,6 — низкая степень сенсибилизации (+1); 0,7–3,5 — умеренная степень сенсибилизации (+2); 3,6–17,0 — высокая степень сенсибилизации (+3).

Note:* — p < 0.05; ** — p < 0.01; *** — p<0.001. Here and in other tables for allergy-specific IgE antibodies to milk proteins, The value (units/ml): 0–0.2 — no sensitization (+0); 0.3–0.6 — low sensitization (+1); 0.7–3.5 — moderate sensitization (+2); 3.6–17.0 — high sensitization (+3).

Отягощенный аллергологический анамнез у здоровых детей из Казани, Хабаровска и Владивостока встречался с одинаковой частотой: 40, 45 и 35% случаев соответственно (р ˃ 0,05). Отягощенная наследственность по линии матери также не отличалась у 25% детей из Казани, у 30% младенцев из Хабаровска и у 20% — из Владивостока (р ˃ 0,05).

Данные по частоте случаев ЛС к БКМ и КМ у младенцев Казани, Хабаровска и Владивостока представлены в табл. 4. У младенцев первых трех месяцев жизни на естественном вскармливании из указанных городов частота ЛС к БКМ (49, 30,2 и 41,8% соответственно) статистически не отличалась между собой (р ˃ 0,05). Так же как у детей из этих городов статистически не различалась частота ЛС к α-ЛА (47,1, 48,8 и 38,1% соответственно, р ˃ 0,05) и к козьему молоку (25,5, 34,9 и 21,8% соответственно, р ˃ 0,05). Однако частота ЛС к казеину (76,3, 48,8 и 41,8% соответственно, p ˂ 0,05), а также к β-ЛГ (60,7, 46,5 и 38,1% соответственно, p ˂ 0,05) у 3-месячных детей из Владивостока статистически значимо превышали аналогичные значения у младенцев из Казани и Хабаровска. Статистически значимых различий по частоте ЛС к молочным белкам у 3-месячных детей на естественном вскармливании из Хабаровска и Казани не отмечалось (табл. 4).

К 5 месяцам жизни, несмотря на перевод на искусственное вскармливание, отмечалась тенденция к снижению частоты ЛС к белкам коровьего и козьего молока у всех наблюдаемых детей из указанных городов. Тем не менее у детей из Владивостока частота ЛС к казеину (54,9 и 32,6% соответственно, p ˂ 0,05) и β-ЛГ (43,1 и 23,3% соответственно, p ˂ 0,05) значимо превышала аналогичные показатели для детей из Хабаровска (табл. 4).

К 6 месяцам жизни у детей на искусственном вскармливании, проживающих во всех указанных городах, сохранялась тенденция к снижению частоты ЛС к белковым фракциям коровьего и козьего молока по сравнению с данными 5 месяцев жизни. Так, несмотря на употребление молочных смесей, у младенцев из Владивостока статистически достоверно снизилась частота ЛС к казеину (54,9 и25,5% соответственно, p ˂ 0,003) и к β-ЛГ (43,1 и 23,5% соответственно, p ˂ 0,05). У 6-месячных детей из Казани также отмечалось достоверное снижение ЛС к казеину (36,6 и 3,6% соответственно, p ˂ 0,05) и к α-ЛА (20 и 9,1% соответственно, p ˂ 0,05) (табл. 4).

Таблица 4. Частота латентной сенсибилизации к молочным белкам у здоровых детей первого полугодия жизни из Владивостока, Хабаровска и Казани

Table 4. Frequency of latent sensitization to milk proteins in healthy babies of the first half of the first year of life from Vladivostok, Khabarovsk and Kazan

 В 6 месяцев жизни детям из указанных городов был введен крупяной прикорм в виде инстантной молочной каши. К 7–8 месяцам жизни частота ЛС к большинству молочных белков также снижалась и имела минимальные значения, несмотря на прием молочной смеси и каши. Так, у детей из Владивостока отмечалось достоверное снижение частоты ЛС к БКМ (931,4% и 13,7% соответственно, p ˂ 0,05) и к казеину (25,5 и 9,8% соответственно, p ˂ 0,05). Значимое снижение частоты ЛС имело место у детей из Хабаровска к казеину (27,9 и 6,9% соответственно, p ˂ 0,05), к β-ЛГ (23,3 и 9,3% соответственно, p ˂ 0,05) и к козьему молоку (32,6 и 6,9% соответственно, p ˂ 0,05). У 7-месячных младенцев из Казани по сравнению с 6-месячными детьми отмечалось достоверное снижение частоты ЛС к β-ЛГ (34,5 и 3,5% соответственно, p ˂ 0,05). Причем в этой возрастной категории младенцев различий по частоте ЛС между городами Дальневосточного региона не отмечалось (табл. 5).

Таблица 5. Частота латентной сенсибилизации к молочным белкам у здоровых детей второго полугодия жизни из Владивостока, Хабаровска и Казани

Table 5. Frequency of latent sensitization to milk proteins in healthy babies of the second half of the first year of life from Vladivostok, Khabarovsk and Kazan

У младенцев первых трех месяцев жизни на естественном вскармливании концентрация IgE-антител соответствовала +2 классу сенсибилизации к белку коровьего молока в Хабаровске и к казеину — во Владивостоке. Концентрация IgE-антител к остальным видам белков у детей на естественном вскармливании была в коридоре +1 класса сенсибилизации. К 8 месяцам жизни концентрация IgE-антител ко всем видам белков снижалась до нормальных возрастных значений у всех младенцев из Владивостока, Хабаровска и Казани. Уменьшение частоты латентной (асимптоматической) сенсибилизации к БКМ, его фракциям и КМ у здоровых детей сопровождалось снижением концентрации аллергенспецифических IgE-антител с +1 или +2 класса сенсибилизации до нормальных значений (табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей аллергенспецифических IgE-антител к молочным белкам у здоровых детей из Владивостока, Хабаровска и Казани (M ± m)

Table 6. Dynamics of the values of allergy-specific IgE antibodies to milk proteins in healthy babies from Vladivostok, Khabarovsk and Kazan (M ± m) 

Примечание: * — p < 0,05; ** — p < 0,01; *** — p < 0,001.

Note: * — p < 0.05; ** — p < 0.01; *** — p < 0.001

Таким образом, у здоровых детей раннего возраста из городов Центрального и Дальневосточного региона РФ наблюдалась достаточно высокая частота латентной сенсибилизации к молочным белкам, сформировавшаяся на фоне естественного вскармливания к 3-месячному возрасту. Однако во втором полугодии жизни, несмотря на перевод на искусственное вскармливание и введение крупяного молочного прикорма, уровень сенсибилизации спонтанно снижался, что свидетельствовало о формировании у детей оральной толерантности.

Обсуждение

В последние десятилетия отмечается активное развитие концепции оральной толерантности. Под этим термином понимают антигенспецифическую супрессию иммунного ответа после воздействия соответствующего антигена при его попадании в организм пероральным путем [23]. Согласно классификации, различают клиническую и иммунологическую толерантности.

Клиническая толерантность подразумевает отсутствие реакции к антигену или аллергену при его повторяющемся воздействии. Чаще всего клиническая толерантность обусловлена наличием иммунологической толерантности, в основе развития которой лежат механизмы только адаптивного иммунитета. В то время как клиническая толерантность может быть обусловлена как адаптивным, так и врожденным иммунитетом [24].

Изучение региональных особенностей ЛС показало, что в городах Центрального и Дальневосточного округов РФ наблюдалась высокая частота латентной сенсибилизации к молочным белкам, сформировавшейся на фоне естественного вскармливания — преимущественно. Наиболее высокая частота ЛС отмечалась в Санкт Петербурге и Владивостоке у младенцев 3 и 5 месяцев жизни. У всех детей из наблюдаемых городов РФ частота ЛС к молочным белкам снижалась во втором полугодии жизни и не имела статистически значимых различий по городам проживания. Некоторые возрастные различия в динамике снижения частоты ЛС у детей из Санкт-Петербурга, возможно, были связаны с более высоким классом (+2) латентной сенсибилизации к молочным белкам по сравнению с детьми из других городов (+1 класс сенсибилизации). Что требует дальнейшего изучения.

Оценка полученных результатов проводилась с учетом представления о наличии «критического окна развития», программирующего формирование иммунной толерантности. По мнению различных исследователей, этот период характерен для детей 4–6 месяцев жизни и благоприятен для введения прикорма или перевода на искусственное вскармливание при минимальном риске развития пищевой аллергии [25, 26]. В настоящее время общепризнано, что у здоровых детей к 12–18 месяцам жизни формируется оральная толерантность к молочным белкам [27].

В нашем исследовании частота ЛС снижалась у всех наблюдаемых здоровых младенцев во втором полугодии, что свидетельствовало о формировании у них оральной толерантности [27].

Поскольку, иммунные механизмы, формирующие ЛС, носят адаптивный характер, то становится очевидным, что их реализация является ответной реакцией на экспозицию материнских аллергенов, поступающих в организм ребенка, как во внутриутробном периоде, так и в период кормления грудью [17, 24].

Таким образом, у всех наблюдаемых здоровых младенцев, независимо от места проживания, имела место клиническая толерантность к молочным белкам на фоне латентной сенсибилизации, сформированной на фоне естественного вскармливания [23].

 Тарасова О.В.

http://orcid.org/0000-0001-6434-7159

Денисова С.Н.

http://orcid.org/0000-0003-4854-1925

Ревякина В.А.

http://orcid.org/0000-0002-1149-7927

Сахарова Е.С.

http://orcid.org/0000-0003-2675-230X

ШуматоваТ.А.

http://orcid.org/0000-003-2668-8483

Ни А.

http://orcid.org/0000 HYPERLINK «http://orcid.org/0000–0002–7024–5201″– HYPERLINK «http://orcid.org/0000–0002–7024–5201″0002 HYPERLINK «http://orcid.org/0000–0002–7024–5201»

Морозов С.Л.

http://orcid.org/0000-0002-0942-0103

 Литература

1. Wilson E., Butcher E.C. CCL28 controls immunoglobulin (Ig) A plasma cell accumulation in the lactating mammary gland and IgA antibody transfer to the neonate // Exp. Med. — 2004. — Vol. 200 (6). — P. 805–809. DOI: 10.1084/jem.20041069
2. Arpaia N., Campbell C., Fan X., Dikiy S., van der Veeken J., deRoos P., Liu H., Cross J.R., Pfeffer K., Coffer P.J., Rudensky A.Y. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation // — 2013. — Vol. 504 (7480). — P. 451–455. DOI: 10.1038/nature12726
3. Dzidic M., Abrahamsson T.R., Artacho A., Collado M.C., Mira A., Jenmalm M.C. Oral microbiota maturation during the first 7 years of life in HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29602225/?from_term=the+gastrointestinal+tract+in+the+first+months+of+an+infant%27s+life+and+antigens&from_pos=4″ from_term=the+gastrointestinal+tract+in+the+first+months+of+an+infant%27s+life+and+antigens&from_pos=4» — 2018. — Vol. 73 (10). — P. 2000–2011. DOI: 10.1111/all.13449
4. Glanz J.M., Newcomer S.R., Daley M.F., DeStefano F., Groom H.C., Jackson M.L., Lewin B.J., McCarthy N.L., McClure D.L., Narwaney K.J., Nordin J.D., Zerbo O. Association Between Estimated Cumulative Vaccine Antigen Exposure Through the First 23 Months of Life and Non-Vaccine-Targeted Infections From 24 Through 47 Months of Age // — 2018. — Vol. 319 (9). — P. 906–913. DOI: 10.1001/jama.2018.0708
5. Балаболкин И.И. Детская аллергология: актуальные проблемы и перспективы развития // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2006. — № 2–3 (9). — С. 7–11.
6. Forchielli M.L., Walker W.A. The role of gut-associated lymphoid tissues and mucosal defence // J.Nutr. — 2005. — Vol. 93 Suppl 1. — P. S41–48. DOI: 10.1079/bjn20041356
7. Лусс Л.В., Хорошилова Н.В. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии / под ред. Р.М. Хаитова). — Торус-Пресс, 2005. — 176 с.
8. Ygberg S., Nilsson A. The developing immune system — from foetus to toddler // Acta Paediatr. — 2012. — Vol. 101 (2). — P. 120–127. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2011.02494.x
9. Hsu P., Nanan R. Foetal immune programming: hormones, cytokines, microbes and regulatory T cells // J Reprod Immunol. — 2014. — Vol. 104–105. — P. 2–7. DOI: 10.1016/j.jri.2014.02.005
10. Madeleine F. Jennewein, ,Bahaa Abu-Raya, Yiwei Jiang, Galit Alter, Arnaud Marchant. Transfer of maternal immunity and programming of the newborn immune system // Semin Immunopathol. — 2017. — Vol. 39 (6). — P. 605–613. DOI: 10.1007/s00281-017-0653-x
11. Moraes-Pinto M.I., Suano-Souza F., Aranda C.S. Immune system: development and acquisition of immunological competence // J Pediatr (Rio J). — 2021. — Vol. 97 Suppl 1. — P. S59–S66. DOI: 10.1016/j.jped.2020.10.006
12. Gonzalez C.A., Gonzalez S. Fetal and neonatal allo-immune response // Transfus Apher Sci. — 2020. — Vol. 59 (5). — P. 102945. DOI: 10.1016/j.transci.2020.102945
13. Mold J.E., Michaëlsson J., Burt T.D. MuenchO., Beckerman K.P., Busch M.P., Tzong-Hae Lee, NixonD.F., McCuneet J.M. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero // Science. — 2008. — Vol. 322 (5907). — P. 1562–1565. DOI: 10.1126/science.1164511
14. Mold J.E., Venkatasubrahmanyam S., Burt T.D.,Michaëlsson, Rivera J.M., GalkinaS.A., Weinberg K., Stoddart C.A., McCune J.M. Fetal and adult hematopoietic stem cells give rise to distinct T cell lineages in humans // Science. — 2010. — Vol. 330 (6011). —P. 1695–1699. DOI: 10.1126/science.1196509
15. Lio C.W., Hsieh C.S. A two-step process for thymic regulatory T cell development // Immunity. — 2008. — Vol. 28 (1). — P. 100–111. DOI: 10.1016/j.immuni.2007.11.021
16. Santner-Nanan B., Straubinger K., Hsu P. Parnell, Tang B., Xu B., MakrisA., Hennessy A., Peek M.J., Busch D.H., Prazeres da Costa C., Nanan R. Fetal-maternal alignment of regulatory T cells correlates with IL-10 and Bcl-2 upregulation in pregnancy // J Immunol. — 2013. — Vol. 191 (1). — P. 145–153. DOI: 10.4049/jimmunol.1203165
17. Al Nabhani Z., Eberl G. Imprinting of the immune system by the microbiota early in life // Mucosal Immunol. — 2020. — Vol. 13 (2). — P. 183–189. DOI: 10.1038/s41385-020-0257-y
18. Mandal M., Donnelly R., Elkabes S., Zhang P., Davini D., David B.T., Ponzio N.M. Maternal immune stimulation during pregnancy shapes the immunological phenotype of offspring // Brain Behav Immun. — 2013. — Vol. 33. — P. 33–45. DOI: 10.1016/j.bbi.2013.04.012
19. Herberth G., Hinz D., Röder S., Schlink U., Sack U., Diez U., Borte M., Lehmann I. Maternal immune status in pregnancy is related to offspring’s immune responses and atopy risk // Allergy. — 2011. — Vol. 66 (8). — P. 1065–1074. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02587.x
20. Sommanus S., Kerddonfak S., Kamchaisatian W., Vilaiyuk S., Sasisakulporn C., Teawsomboonkit W., Benjaponpitak S. Cow’s milk protein allergy: immunological response in children with cow’s milk protein tolerance // Asian Pac J. Allergy Immunol. — 2014. — Vol. 32 (2). — P. 171–177. DOI: 10.12932/AP0319.32.2.2013
21. Yu Z., Chen J., Zhang Q., Yin X., Wang Y., Fu J., Zou L., Kong W. Maternofetal transfer of antibodies and the influence of maternal atopic status on the neonate // J. Rhinol. Allergy. — 2015. — Vol. 29 (2). — P. 119–123. DOI: 10.2500/ajra.2015.29.4139
22. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Семенова А.Ю. Иммунопатогенез формирования атопических заболеваний // Бюл. сиб. мед. — 2017. — № 16 (4). — С. 233–241. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-233-241
23. Tordesillas L., Berin M.C. Mechanisms of Oral Tolerance // Clin Rev Allergy Immunol. — 2018. — Vol. 55 (2). — P. 107–117. DOI: 10.1007/s12016-018-8680-5
24. Sricharunrat T., Pumirat P., Leaungwutiwong P. Oral tolerance: Recent advances on mechanisms and potential applications // Asian Pac J Allergy Immunol. — 2018. — Vol. 36 (4). — P. 207–216. DOI: 10.12932/AP0848
25. Prescott S.L., Smith P., Tang M., Palmer D.J., Sinn J., Huntley S.J., Cormack B., Heine R.G., Gibson R.A., Makrides M. The importance of early complementary feeding in the development of oral tolerance: concerns and controversies // Allergy Immunol. — 2008. — Vol. 19 (5). — P. 375–380. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2008.00718.x
26. Wambre E., Jeong D. Oral Tolerance Development and Maintenance // Immunol Allergy Clin North Am. — 2018. — Vol. 38 (1). — P. 27–37. DOI: 10.1016/j.iac.2017.09.003
27. Commins S.P. Mechanisms of Oral Tolerance // Clin. North Am. — 2015. Vol. 62 (6). — P. 1523–1529. DOI: 10.1016/j.pcl.2015.07.013

REFERENCES

1. Wilson E., Butcher E.C. CCL28 controls immunoglobulin (Ig) A plasma cell accumulation in the lactating mammary gland and IgA antibody transfer to the neonate. J. Exp. Med, 2004, vol. 200 (6), pp. 805–809. DOI: 10.1084/jem.20041069
2. Arpaia N., Campbell C., Fan X., Dikiy S., van der Veeken J., deRoos P., Liu H., Cross J.R., Pfeffer K., Coffer P.J., Rudensky A.Y. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature, 2013, vol. 504 (7480), pp. 451–455. DOI: 10.1038/nature12726
3. Oral microbiota maturation during the first 7 years of life in  «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29602225/?from_term=the+gastrointestinal+tract+in+the+first+months+of+an+infant%27s+life+and+antigens&from_pos=4″relation to allergy development. Allergy, 2018, vol. 73 (10), pp. 2000–2011. DOI: 10.1111/all.13449
4. Glanz J.M., Newcomer S.R., Daley M.F., DeStefano F., Groom H.C., Jackson M.L., Lewin B.J., McCarthy N.L., McClure D.L., Narwaney K.J., Nordin J.D., Zerbo O. Association Between Estimated Cumulative Vaccine Antigen Exposure Through the First 23 Months of Life and Non-Vaccine-Targeted Infections From 24 Through 47 Months of Age. JAMA, 2018, vol. 319 (9), pp. 906–913. DOI: 10.1001/jama.2018.0708
5. Balabolkin I.I. Children’s allergology: current problems and development prospects. Allergologiya i immunologiya v pediatrii, 2006, no. 2–3 (9), pp. 7–11 (in Russ.).
6. Forchielli M.L., Walker W.A. The role of gut-associated lymphoid tissues and mucosal defence. Br. J.Nutr, 2005, vol. 93, suppl 1, pp. S41–48. DOI: 10.1079/bjn20041356
7. Luss L.V., Khoroshilova N.V. Prakticheskoe posobie po klinicheskoy immunologii i allergologii [A practical guide to clinical immunology and allergology]. Torus-Press, 2005. 176 p.
8. Ygberg S., Nilsson A. The developing immune system — from foetus to toddler. Acta Paediatr, 2012, vol. 101 (2), pp. 120–127. DOI: 10.1111/j.1651-2227.2011.02494.x
9. Hsu P., Nanan R. Foetal immune programming: hormones, cytokines, microbes and regulatory T cells. J Reprod Immunol, 2014, vol. 104–105, pp. 2–7. DOI: 10.1016/j.jri.2014.02.005
10. Madeleine F. Jennewein, Bahaa Abu-Raya, Yiwei Jiang, Galit Alter, Arnaud Marchant. Transfer of maternal immunity and programming of the newborn immune system. Semin Immunopathol, 2017, vol. 39 (6), pp. 605–613. DOI: 10.1007/s00281-017-0653-x
11. Moraes-Pinto M.I., Suano-Souza F., Aranda C.S. Immune system: development and acquisition of immunological competence. J Pediatr (Rio J), 2021, vol. 97, suppl 1, pp. S59–S66. DOI: 10.1016/j.jped.2020.10.006
12. Gonzalez C.A., Gonzalez S. Fetal and neonatal allo-immune response. Transfus Apher Sci, 2020, vol. 59 (5), pp. 102945. DOI: 10.1016/j.transci.2020.102945
13. Mold J.E., Michaëlsson J., Burt T.D., Muench M.O., Beckerman K.P., Busch M.P., Tzong-Hae Lee, NixonD.F., McCuneet J.M. Maternal alloantigens promote the development of tolerogenic fetal regulatory T cells in utero. Science, 2008, vol. 322 (5907), pp. 1562–1565. DOI: 10.1126/science.1164511
14. Mold J.E., Venkatasubrahmanyam S., Burt T.D., Michaëlsson J., Rivera J.M., Galkina S.A., Weinberg K., Stoddart C.A., McCune J.M. Fetal and adult hematopoietic stem cells give rise to distinct T cell lineages in humans. Science, 2010, vol. 330 (6011), pp. 1695–1699. DOI: 10.1126/science.1196509
15. Lio C.W., Hsieh C.S. A two-step process for thymic regulatory T cell development. Immunity, 2008, vol. 28 (1), pp. 100–111. DOI: 10.1016/j.immuni.2007.11.021
16. Santner-Nanan B., Straubinger K., Hsu P., Parnell G., Tang B., Xu B., Makris A., Hennessy A., Peek M.J., Busch D.H., Prazeres da Costa C., Nanan R. Fetal-maternal alignment of regulatory T cells correlates with IL-10 and Bcl-2 upregulation in pregnancy. J Immunol., 2013, vol. 191 (1), pp. 145–153. DOI: 10.4049/jimmunol.1203165
17. Al Nabhani Z., Eberl G. Imprinting of the immune system by the microbiota early in life. Mucosal Immunol, 2020, vol. 13 (2), pp. 183–189. DOI: 10.1038/s41385-020-0257-y
18. Mandal M., Donnelly R., Elkabes S., Zhang P., Davini D., David B.T., Ponzio N.M. Maternal immune stimulation during pregnancy shapes the immunological phenotype of offspring. Brain Behav Immun, 2013, vol. 33, pp. 33–45. DOI: 10.1016/j.bbi.2013.04.012
19. Herberth G., Hinz D., Röder S., Schlink U., Sack U., Diez U., Borte M., Lehmann I. Maternal immune status in pregnancy is related to offspring’s immune responses and atopy risk. Allergy, 2011, vol. 66 (8), pp. 1065–1074. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2011.02587.x
20. Sommanus S., Kerddonfak S., Kamchaisatian W., Vilaiyuk S., Sasisakulporn C., Teawsomboonkit W., Benjaponpitak S. Cow’s milk protein allergy: immunological response in children with cow’s milk protein tolerance. Asian Pac J. Allergy Immunol, 2014, vol. 32 (2), pp. 171–177. DOI: 10.12932/AP0319.32.2.2013
21. Yu Z., Chen J., Zhang Q., Yin X., Wang Y., Fu J., Zou L., Kong W. Maternofetal transfer of antibodies and the influence of maternal atopic status on the neonate. Am. J. Rhinol. Allergy, 2015, vol. 29 (2), pp. 119–123. DOI: 10.2500/ajra.2015.29.4139
22. Poryadin G.V., Salmasi Zh.M., Kazimirskiy A.N., Semenova A.Yu. Immunopathogenesis of the formation of atopic diseases. Byul. sib. med, 2017, no. 16 (4), pp. 233–241 (in Russ.). DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-233-241
23. Tordesillas L., Berin M.C. Mechanisms of Oral Tolerance. Clin Rev Allergy Immunol., 2018, vol. 55 (2), pp. 107–117. DOI: 10.1007/s12016-018-8680-5
24. Sricharunrat T., Pumirat P., Leaungwutiwong P. Oral tolerance: Recent advances on mechanisms and potential applications. Asian Pac J Allergy Immunol, 2018, vol. 36 (4), pp. 207–216. DOI: 10.12932/AP0848
25. Prescott S.L., Smith P., Tang M., Palmer D.J., Sinn J., Huntley S.J., Cormack B., Heine R.G., Gibson R.A., Makrides M. The importance of early complementary feeding in the development of oral tolerance: concerns and controversies. Pediatr. Allergy Immunol, 2008, vol. 19 (5), pp. 375–380. DOI: 10.1111/j.1399-3038.2008.00718.x
26. Wambre E., Jeong D. Oral Tolerance Development and Maintenance. Immunol Allergy Clin North Am, 2018, vol. 38 (1), pp. 27–37. DOI: 10.1016/j.iac.2017.09.003
27. Commins S.P. Mechanisms of Oral Tolerance. Pediatr. Clin. North Am, 2015, vol. 62 (6), pp. 1523–1529. DOI: 10.1016/j.pcl.2015.07.013