УДК 616-006.482

А.Р. ВОЛКОВА¹, Х.М. ВАХИТОВ¹, Э.В. КУМИРОВА², А.Г. МАХМУТОВА¹

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Морозовская детская клиническая больница ДЗМ, г. Москва

Контактная информация:

Вахитов Хаким Муратович — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-278-03-78, e-mail: Vhakim@mail.ru

В работе представлены современные сведения о первых клинических симптомах педиатрических опухолей головного и спинного мозга и рассмотрено понятие «предиагностического периода клинических проявлений опухоли», используемого в зарубежной педиатрической и нейроонкологической практике. Авторы публикуют результаты собственного ретроспективного популяционного исследования по изучению клинико-эпидемиологических характеристик наиболее часто выявляемых злокачественных опухолей головного мозга у детей — медуллобластом в детской популяции Республике Татарстан. Выполнен анализ предиагностического периода при данной патологии через призму схемы LOWorPAY, рекомендованной нейроонкологами в качестве руководства по раннему выявлению опухоли для врачей первичного звена. Предложена вероятностная модель клинического симптомокомплекса, идентифицирующая риск наличия новообразования центральной нервной системы у детей. Ее использование будет способствовать повышению онкологической настороженности врачей и позволит систематизировать тактику выявления опухолей головного и спинного мозга у детей на амбулаторном этапе.

Ключевые слова: дети, медуллобластома, предиагностический интервал, длительность.

 

A.R. VOLKOVA¹, KH.M. VAKHITOV¹, E.V. KUMIROVA², A.G. MAKHMUTOVA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Morozov Children’s Clinical Hospital, Moscow

Features of pre-diagnostic period of medulloblastoma clinical manifestations in children in the Republic of Tatarstan

Contact details:

Vakhitov Kh.M. — MD, Professor of the Department of Hospital Pediatrics

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-278-03-78, e-mail: Vhakim@mail.ru

 The article provides up-to-date information on the first clinical symptoms of brain tumors in children and considers the term «pre-diagnostic symptomatic interval» of pediatric medulloblastoma, which is widely used in foreign pediatric and neuro-oncological practice. The authors publish the results of their own retrospective population study revealing the clinical and epidemiological characteristics of the most frequently detected malignant brain tumors in children — medulloblastomas in the pediatric population of the Republic of Tatarstan. The analysis of the pre-diagnostic symptomatic interval of this pathology was carried out through the prism of the LOWorPAY scheme, recommended by neurooncologists as a guide for early detection of tumors for primary care physicians. A probabilistic model of the clinical symptom complex is proposed, which determines the risk of neoplasm of the central nervous system in children. Its use will help increase the oncological alertness of doctors and systematize the tactics of detecting brain and spinal cord tumors in children on an outpatient basis.

Key words: children, medulloblastoma, pre-diagnostic interval, duration.

 

Одной из наиболее распространенных педиатрических недоброкачественных опухолей головного мозга является медуллобластома, которая составляет от 18 до 20% впервые выявленных злокачественных новообразований (ЗН) ЦНС. Среди всех новообразований (НО) задней черепной ямки ее доля составляет более 40% [1–3].

Несмотря на низкий темп роста показателя выживаемости, более 70% пациентов с педиатрическими ЗН ЦНС имеют шанс выздоровления при мультимодальной терапии специализированной многопрофильной командой. При этом ранняя постановка диагноза обуславливает наилучший результат лечения, сводит к минимуму калечащие последствия нейрохирургического этапа и позволяет использовать менее токсичные дозы послеоперационной химиолучевой терапии. Позднее обнаружение опухоли головного мозга нередко приводит к ее прогрессированию и таким осложнениям, как развитие гидроцефалии и тенториальная грыжа [4–6].

Важно отметить, что симптомы опухолей ЦНС у детей часто расцениваются как проявления других, более распространенных, педиатрических заболеваний: гастроэнтерит, психологические или поведенческие проблемы, вегетососудистая дистония. Диагностика врожденных и младенческих опухолей головного мозга, выявляемых на первом году жизни, сопряжена со значительными сложностями, ввиду анатомо-физиологических особенностей и способности детского организма к длительной компенсации. Так, иногда единственными признаками интракраниальной опухоли у детей раннего возраста могут быть увеличение окружности головы, напряженность большого родничка и расхождение краниальных швов без объективных причин, а также вялость, раздражительность, рвота и задержка нервно-психического развития. Среди детей школьного возраста доминируют жалобы на головную боль, особенно при пробуждении, рвоту в утренние часы, чему способствует увеличение внутричерепного давления при горизонтальном положении [7, 8].

В настоящее время все большее распространение в онкологической практике получил термин «предиагностический период клинических проявлений опухоли», который рассчитывается со дня появления первой жалобы до выявления опухоли ЦНС одним из методов нейровизуализации и длится от 9 до 16 недель по данным разных исследований. Его продолжительность определяется не только возрастом пациента, гистологическим типом и локализацией опухоли, но и квалификацией специалистов первичного звена и их настороженностью относительно нейрохирургической патологии в педиатрической когорте [4, 9]

Ведущими детскими нейроонкологами рекомендовано разделение детской когорты на три возрастные группы в связи с особенностями предиагностического периода клинических проявлений опухоли: от 0 до 5 лет, 5–12 лет и 12–18 лет. Например, абсансы наиболее часто регистрируются в первой группе, а задержка / остановка полового развития — в третьей. Для первых двух групп характерны вынужденное положение головы, для второй и третьей — персистирующая головная боль, помутнение / двоение в глазах. Сходными для всех возрастных групп явились следующие симптомы: периодическая рвота, нарушение походки, зрения, афебрильные судороги и отклонения в поведении [10].

Для выявления особенностей предиагностического периода клинических проявлений медуллобластом у детей проведен ретроспективный анализ всех случаев данной патологии за период с 01.01.1996 по 31.12.2020 в Республике Татарстан (РТ).

Материал и методы

Материалами исследования послужили сведения Единой межведомственной информационно-статистической системы, Федеральной службы государственной статистики и электронных баз отделений онкогематологии и нейрохирургии ГАУЗ «ДРКБ МЗ РТ», популяционного канцер-регистра РТ, Республиканского медико-аналитического центра. Сбор информации для анализа предиагностического периода клинических проявлений медуллобластом осуществлялся на основании изучения первичной медицинской документации (формы № 003/у-80).

Результаты

Результаты исследования показали, что медуллобластомы представляют значительную долю (64,5%) эмбриональных и 11,5% всех злокачественных ЗН ЦНС в педиатрической популяции РТ (n = 60), выявленных за исследуемый период.

Мальчиков среди пациентов было больше (n = 41), чем девочек (n = 19). Показатель заболеваемости у мальчиков также был выше: 2:1. Возрастная медиана (Me) для данной опухоли составила 6 лет. Большинство случаев пришлось на возрастную группу (ВГ) 5–9 лет (43,3%). Среди них максимально высоким оказался и показатель заболеваемости.

С учетом поставленной цели был проведен анализ длительности пре-диагностического периода клинических проявлений медуллобластом (табл. 1).

Таблица 1. Длительность предиагностического периода при медуллобластомах у детей

Table 1. Duration of pre-diagnostic period in medulloblastomas in children

Длительность (месяцы)	< 1	1–2	3 –6	7–12	> 12	Нет данных
Абс. кол-во	20	22	8	5	3	2
%	33,3	36,7	13,3	8,4	5	1,7
Me	1 месяц
Q₁–Q₃	0–3 месяца
N	Для 58 случаев из 60 известна длительность ПП
Min	2 недели
Max	2 года 1 месяц

Его продолжительность составляла от 2 до 114 недель (Me = 4 недель). В половине случаев он длился не более 3 месяцев. В единичных — дольше года (5%). Длительность предиагностического периода не зависела от пола, возраста, гистологического варианта, М — стадии опухоли, ее первичной локализации.

Также изучен спектр обращений родителей пациентов к специалистам различного профиля (табл. 2).

 

Таблица 2. Специалисты, консультирующие или наблюдающие пациентов в пре-диагностическом периоде

Table 2. Specialists consulting or observing patients in the pre-diagnostic period

	Всего		> месяца		3 и более месяца		6 и более месяцев
	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%	Абс.	%
Педиатр	60	100	40	66,7	17	28,3	9	15
Невролог	19	31,7	19	31,7	9	15	5	8,3
Офтальмолог	4	6,7	4	6,7	3	5	–	–
Гастроэнтеролог	7	11,7	7	11,7	7	11,7	2	3,3
Нейрохирург	4	6,7	–	–	–	–	–	–
Инфекционист	4	6,7	–	–	–	–	–	–

Оказалось, что родители всех пациентов обращались к педиатрам в разные сроки пре-диагностического периода: 66,7% детей наблюдались ими более месяца, 28,3% — 3 и более месяцев, а 15% посещали педиатров более полугода от момента манифестации заболевания. Консультации и назначения неврологов регистрировались у трети исследованных детей, из них 8,3% наблюдались данным специалистом более полугода. 11,7% пациентов с медуллобластомами в течение 3 месяцев и более наблюдались у гастроэнтерологов или получали терапию в профильных отделениях.

Важно отметить, что обращаемость не зависела от пола, возраста пациента, гистологического варианта и первичной локализации опухоли.

Для усиления настороженности специалистов различного профиля по отношению к онкологическим больным исследован спектр жалоб и клинических проявлений в предиагностическом периоде (табл. 3).

Таблица 3. Клинические проявления в предиагностическом периоде

Table 3. Clinical manifestations in the pre-diagnostic period

Жалобы в предиагностический период	Абс.	%
Персистирующая рвота	26	43,3%
Нарушение походки	30	50%
Аномальные движения глаз	5	8,3%
Отклонения в поведении	24	40%
Судороги	7	11,7%
Вынужденное положение головы	3	5%
Персистирующая головная боль	32	53,3%
Помутнение / двоение в глазах	5	8,3%
Сонливость	20	33,3%
Задержка / остановка полового развития	0	0%

Самыми распространенными симптомами были персистирующая головная боль (53,3%) и нарушения походки (50%), реже отмечались периодическая рвота (43,3%), отклонения в поведении (40%), сонливость (33,3%), судороги (11,7%), нарушения зрения (11,7%), помутнение / двоение в глазах (8,3%), аномальные движения глаз (8,3%), вынуждение положение головы (5%).

Обсуждение

В зарубежной педиатрической практике симптомы предиагностического периода унифицированы в акрониме LOWorPAY с целью совершенствования первичной диагностики опухолей головного и спинного мозга. Исследования на предмет опухолевого процесса требуют: очаговые (Local) симптомы; жалобы, беспокоящие более месяца (Ongoing); необъяснимое ухудшение (Worsening) симптоматики, связанной с другими заболеваниями (например, нарастание судорожного синдрома при эпилепсии); любая комбинация психо-неврологических нарушений (Orther associated signs) (например, головные боли с поведенческими расстройствами) и волнообразное течение (Relapsing and Remitting) длительно имеющихся жалоб; персистирование симптомов (Persistent) после устранения предполагаемой причины; также повышенной онкологической настороженности требуют изменения (Altering), часто расцениваемые как проявления периода пубертата (Adolescence), а также расширение спектра жалоб (Young) [10].

В связи с отсутствием аналогичных систем в отечественной педиатрической практике, клинический интерес представила структуризация симптомов предиагностического периода в соответствии с вышеописанной схемой (табл. 4).

Таблица 4. Структура предиагностического периода соответственно акрониму LOWorPAY

Table 4. Structure of the pre-diagnostic period according to LOWorPAY acronym

Обозначения аббревиатуры LOWorPAY	Пояснение аббревиатуры LOWorPAY	Абс.	%
Local symptoms	Нет	20	33,3
	есть очаговые симптомы	40	66,7
Ongoing	Нет	38	63,3
	Жалобы беспокоили более месяца	22	36,7
Worsening	Нет	37	61,7
	Ухудшение проявлений других заболеваний	23	38,3
Other associated signs	Нет	16	26,7
	Любая комбинация психоневрологических нарушений	44	73,3
Relapsing	Нет	38	63,3
	Волнообразная симптоматика	22	36,7
Persistent	Нет	49	81,7
	Сохранение жалоб после разрешения предполагаемой причины	11	18,3
Altering (for Adolescence)	Нет	36	60,0
	Изменения, расцененные как проявления периода пубертата	24	40,0
Young	Нет	0	0
	Присоединение новых симптомов	60	100,0

Среди приведенных в таблице параметров, наиболее часто регистрировались расширение спектра жалоб (100%), комбинация психоневрологических нарушений (73,3%), очаговые симптомы (66,7%). Другие симптомы встречались менее чем в 50% случаев. Характеристики предиагностического периода, соответствующие акрониму LOWorPAY у мальчиков и девочек различного возраста или возрастных групп, статистически значимых отличий не имели, также не зависели от гистологического варианта, стадии.

Проведенный ретроспективный анализ позволил выявить характер предиагностического периода клинических проявлений медуллобластом в детской популяции РТ. Показано, что сроки выявления медуллобластом соответствует временным рамкам других стран. Комплекс выявленных симптомов, в целом, аналогичен данным зарубежных авторов и позволяет адаптировать алгоритмы первичной диагностики опухолей головного и спинного мозга в отечественной медицинской практике.

Выводы

Результатом проведенного исследования стало создание вероятностной модели клинического симптомокомплекса, определяющей высокий риск наличия новообразования центральной нервной системы у детей. Она включает такие жалобы и клинические симптомы, как головные боли, тошнота, рвота, нарушение координации / походки, отклонения в поведении. Дополнительным настораживающим фактором является персистирующий / прогрессирующий или волнообразный характер жалоб и клинических проявлений.

Использование данного алгоритма, на наш взгляд, позволит повысит онкологическую настороженность врачей и систематизировать тактику выявления опухолей головного и спинного мозга на амбулаторном этапе. 

ЛИТЕРАТУРА

1. De Souza R.M. et al. Pediatric medulloblastoma — update on molecular classification driving targeted therapies. — Frontiers Research Foundation, 2014.
2. George I., Jallo M. Medulloblastoma: Background, Pathophysiology, Epidemiology [Electronic resource]. — URL: https://emedicine.medscape.com/article/1181219-overview (accessed: 09.06.2021).
3. Khan M. et al. Medulloblastoma incidence and survival — A Population Based Study // Neuro-Oncol. — 2018. — Vol. 20 (5). — P. v350–v351.
4. Alomar S.A. Clinical manifestation of central nervous system tumor // Semin. Diagn. Pathol. — 2010. — Vol. 27 (2). — P. 97–104.
5. Armstrong G.T. Long-term survivors of childhood central nervous system malignancies: the experience of the Childhood Cancer Survivor Study // Eur. J. Paediatr. Neurol. EJPN Off. J. Eur. Paediatr. Neurol. Soc. — 2010. — Vol. 14 (4). — P. 298–303.
6. Hovestadt V. et al. Medulloblastomics revisited: biological and clinical insights from thousands of patients // Nat. Rev. Cancer. — 2020. — Vol. 20 (1). P. 42–56.
7. Coven S.L. et al. Delays in diagnosis for children with newly diagnosed central nervous system tumors // Neuro-Oncol. Pract. — 2018. — Vol. 5 (4). — P. 227–233.
8. Erdmann F. et al. Socioeconomic differences in the risk of childhood central nervous system tumors in Denmark: a nationwide register-based case–control study // Cancer Causes Control. — 2020. — Vol. 31 (10). — P. 915–929.
9. Maaz A.U.R. et al. Presenting symptoms and time to diagnosis for Pediatric Central Nervous System Tumors in Qatar: a report from Pediatric Neuro-Oncology Service in Qatar // Childs Nerv. Syst. — 2021. — Vol. 37 (2). — P. 465–474.
10. Walker D. et al. A new clinical guideline from the Royal College of Pediatrics and Child Health with a national awareness campaign accelerates brain tumor diagnosis in UK children — «head Smart: Be Brain Tumor Aware» // Neuro-Oncol. — 2016. — Vol. 18 (3). — P. 445–454.

REFERENCES

1. De Souza R.M. et al. Pediatric medulloblastoma — update on molecular classification driving targeted therapies. Frontiers Research Foundation, 2014.
2. George I., Jallo M. Medulloblastoma: Background, Pathophysiology, Epidemiology, available at: https://emedicine.medscape.com/article/1181219-overview (accessed on: 09.06.2021).
3. Khan M. et al. Medulloblastoma incidence and survival — A Population Based Study. Neuro-Oncol, 2018,  vol. 20 (5),  pp. v350–v351.
4. Alomar S.A. Clinical manifestation of central nervous system tumor. Semin. Diagn. Pathol, 2010,  vol. 27 (2),  pp. 97–104.
5. Armstrong G.T. Long-term survivors of childhood central nervous system malignancies: the experience of the Childhood Cancer Survivor Study. Eur. J. Paediatr. Neurol. EJPN Off. J. Eur. Paediatr. Neurol. Soc, 2010,  vol. 14 (4),  pp. 298–303.
6. Hovestadt V. et al. Medulloblastomics revisited: biological and clinical insights from thousands of patients. Nat. Rev. Cancer, 2020,  vol. 20 (1), pp. 42–56.
7. Coven S.L. et al. Delays in diagnosis for children with newly diagnosed central nervous system tumors. Neuro-Oncol. Pract, 2018,  vol. 5 (4),  pp. 227–233.
8. Erdmann F. et al. Socioeconomic differences in the risk of childhood central nervous system tumors in Denmark: a nationwide register-based case–control study. Cancer Causes Control, 2020,  vol. 31 (10),  pp. 915–929.
9. Maaz A.U.R. et al. Presenting symptoms and time to diagnosis for Pediatric Central Nervous System Tumors in Qatar: a report from Pediatric Neuro-Oncology Service in Qatar. Childs Nerv. Syst, 2021,  vol. 37 (2),  pp. 465–474.
10. Walker D. et al. A new clinical guideline from the Royal College of Pediatrics and Child Health with a national awareness campaign accelerates brain tumor diagnosis in UK children — «head Smart: Be Brain Tumor Aware». Neuro-Oncol, 2016, vol. 18 (3),  pp. 445–454.