УДК 616.13-031.63-002.28-08

 М.А. АФАНАСЬЕВА¹, И.Ю. ХАЙРУТДИНОВА², С.А. ЛАПШИНА^1,2, Е.В. СУХОРУКОВА¹, Р.З. АБДРАКИПОВ¹, Я.О. ШЕВНИНА^1,2, З.Н. ГАРАЕВА², Д.И. АБДУЛГАНИЕВА^1,2

¹Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 138

²Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

 Афанасьева Марианна Анатольевна — врач отделения ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: afmaria2108@mail.ru

Хайрутдинова Ирина Юрьевна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. +7-937-579-79-99, e-mail: irishka.nout@mail.ru

Лапшина Светлана Анатольевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: svetlanalapshina@mail.ru

Сухорукова Елена Васильевна — врач отделения ревматологии, тел. (843) 231-21-67, e-mail: s-elena1407@mail.ru

Абдракипов Рифкат Завдятович — заведующий отделением ревматологии, тел. (843) 231-21-67,e-mail: hosptherapy@mail.ru

Шевнина Яна Олеговна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: janashevnina1@gmail.com

Гараева Зульфия Наилевна — ординатор кафедры госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: zulfia1893@gmail.com

Абдулганиева Диана Ильдаровна — доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой госпитальной терапии, тел. (843) 237-34-83, e-mail: diana_s@mail.ru

 В статье представлены результаты длительного динамического наблюдения за 6 пациентами (2 мужчин, 4 женщины) с достоверным диагнозом гранулематоз с полиангиитом (ГПА) c различными клиническими проявлениями и тяжелым течением заболевания, получающих ритуксимаб (РТМ) в течение продолжительного времени ― от 1 до 3 лет. Оценка результатов осуществлялась к концу первого года лечения. На фоне терапии отмечен положительный клинический эффект, снижение лабораторной активности заболевания, уменьшение дозы глюкокортикостероидов (ГКС). У пяти пациентов достигнута медикаментозная клинико-лабораторная ремиссия. В статье также приведено описание клинического случая одного из наблюдаемых пациентов. Применение РТМ при ГПА может обеспечивать положительный клинический эффект и способствовать достижению ремиссии заболевания при своевременно установленном диагнозе.

Ключевые слова: системные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, микроскопический полиангиит, ритуксимаб.

M.A. AFANASYEVA¹, I.Yu. KHAYRUTDINOVA², S.A. LAPSHINA², E.V. SUKHORUKOVA¹, R.Z. ABDRAKIPOV¹, Ya.O. SHEVNINA^1,2, Z.N. GARAEVA², D.I. ABDULGANIYEVA^1,2

¹Republic Clinical Hospital of the MH of RT, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

²Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

 Experience with rituximab in the therapy of granulomatosis with polyangiitis

 Afanasyeva M.A. ― doctor of the Rheumatology Department, tel. (843) 231-21-67, e-mail: afmaria2108@mail.ru

Khairutdinova I.Yu. ― resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. +7-937-579-79-99, e-mail: irishka.nout@mail.ru

Lapshina S.A. ― Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: svetlanalapshina@mail.ru

Sukhorukova E.V. — doctor of the Rheumatology Department, tel. (843) 231-21-67, e-mail: s-elena1407@mail.ru

Abdrakhipov R.Z. ― Head of the Rheumatology Department, tel. (843) 231-21-67, e-mail: hosptherapy@mail.ru

Shevnina Ya.O. ― resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 231-21-67, e-mail: janashevnina1@gmail.com

Garaeva Z.N. ― resident doctor of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: zulfia1893@gmail.com

Abdulganiyeva D.I. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Hospital Therapy, tel. (843) 237-34-83, e-mail: diana_s@mail.ru

 The article presents the results of long-term dynamic examination of 6 patients (2 men, 4 women) with a reliable diagnosis of granulomatosis with polyangiitis (GPA) with various clinical manifestations and severe course of the disease, who received rituximab (RTM) for a period of 1 to 3 years. The results were evaluated by the end of the first year of treatment. Against the background of therapy, there was a positive clinical effect, a decrease in the laboratory activity of the disease, and a decrease in the dose of glucocortico-steroids (GCS). Five patients are in drug-induced clinical remission. The article also presents a clinical case of one of the patients. The use of RTM in patients with GPA can provide a positive clinical effect and remission of the disease, provided the diagnosis is stated timely.

Key words: systemic vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies; microscopic polyangiitis; rituximab.

Системные васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), относятся к состояниям, требующим как можно более ранней диагностики и начала лечения. К ним относятся микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (ГПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом [1]. Они характеризуются разнообразной клинической симптоматикой и полиорганностью поражений, что затрудняет не только диагностику данных нозологий, но и их лечение.

Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) ― некротизирующее гранулематозное воспаление с вовлечением дыхательных путей и некротизирующий васкулит сосудов мелкого и среднего калибра (капилляры, венулы, артериолы, артерии). Часто развивается некротизирующийгломерулонефрит [2, 3].

Наиболее 3 значимые органа-мишени ГПА ― это верхние дыхательные пути, легкие и почки. Превалируют поражения верхних дыхательных путей (ВДП) (90%) в виде язвенно-некротического ринита, поражения органа слуха, синусита. В 80% случаев отмечается поражение почек, нередко являющиеся первым проявлением ГПА. В 50-70% случаев заболевание протекает с поражением легочной ткани в виде некротизирующего гранулематозного воспаления, с формированием полостей распада. В 50% случаев поражается орган зрения с образованием псевдотумора орбиты. Поражение кожи проходит с преимущественным вовлечением конечностей и развитием геморрагических и язвенно-геморрагических высыпаний в 25-30% случаев. При поражении периферической нервной системы выявляется ассиметричный сенсорно-моторный мононеврит (20-30%), кроме того, возможно развитие дистальной полинейропатии. С поражением сердца (20%) возрастает риск сердечно-сосудистых катастроф.  Вовлечение ЖКТ встречается достаточно редко приблизительно в 5% случаев [2].

В связи с разнообразием клинических проявлений и тяжестью прогноза выбор тактики ведения и лечения пациентов с ГПА всегда представляет трудности. Лечение АНЦА-васкулитов предполагает сочетание индукционной и поддерживающей терапии. В общепринятую индукционную схему входят назначение высоких доз глюкокортикостероидов (ГКС), циклофосфана (ЦФ) и других цитостактиков [4-7].

В последние годы накоплен опыт применения ритуксимаба (РТМ) в терапии ГПА. Уже с 2013 года он официально зарегистрирован в качестве препарата для лечения АНЦА-ассоциированных васкулитов, в том числе и для лечения ГПА. В Европейских (EULAR/ERA-EDTA) рекомендациях по диагностике и лечению АНЦА-ассоциированных васкулитов 2016 года предлагают возможность применения РТМ в качестве альтернативы использованию ЦФ [8]. Доказано, что РТМ более эффективен при часто рецидивирующем течении заболевания, а также при накоплении токсичной кумулятивной дозы ЦФ [9-13].

Основными показаниями для назначения РТМ можно считать тяжелое прогрессирующее течение заболевания с недостаточным ответом на ГКС и цитостатики, высокую кумулятивную дозу ЦФ (более 25 г), возраст более 65 лет, непереносимость цитостатиков, высокий уровень креатинина (более 150 мкм/л), поражение органа зрения, желудочно-кишечного тракта [14, 15]. Нежелательными явлениями, осложнениями применения препарата РТМ являются различные инфузионные реакции, инфекционные осложнения, в том числе серьезные инфекции, тяжелые нейтропении и сосудистые катастрофы [15].

К настоящему времени был проведен ряд исследований по изучению эффективности и безопасности данного лекарственного средства. В рамках Российского исследования НОРМА, проводимом в 2014 году, было пролечено 50 пациентов и 92% случаев была достигнута ремиссия, кроме того, эффект усиливался при прохождении повторных курсов терапии РТМ. Летальность составила 10% в связи с высокой изначальной активностью заболевания [15]. Аналогичные исследования проводились в странах Европы: в международном рандомизированном открытом исследовании RITUXVAS в ходе исследования 44 пациентов АНЦА-васкулитами, ремиссия была достигнута в 76% случаев, 21% рецидивов через 2 года, 18% ― смертность [16, 17]; в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании RAVE принимали участие 197 больных, в 64,3% случаев ремиссия заболевания развилась через 6 месяцев, в 18% она сохранялась в течение 18 месяцев [18, 19].

Таким образом, на основании проведенных исследований можно сделать вывод об эффективности и достаточной безопасности применения РТМ в терапии ГПА.

 Цель исследования ― анализ эффективности терапии РТМ у пациентов с активным ГПА и недостаточным ответом на стандартную терапию.

 Материал и методы

Под длительным динамическим наблюдением было 6 пациентов (2 мужчин, 4 женщины) с достоверным диагнозом ГПА, получающих РТМ. Все пациенты проходили лечение на базе РКБ МЗ РТ. В 50% случаев (3 человека) заболевание дебютировало с поражения ЛОР-органов, в 34% случаев (2 человека) ― с поражения легких, 17% (1 человек) ― с офтальмологических симптомов. Основными симптомами в течение всего заболевания в 100% (6 человек) случаев являлось поражение легких, поражение ЛОР-органов и офтальмологические симптомы, поражение почек обнаруживались в 83% (5 человек) случаев, поражение сердца ― в 66% (4 человека), неврологические симптомы ― в 50% (3 человека), поражение кожи ― в 17% (1 человек). Все пациенты получали терапию ГКС и пять из них ЦФ.

Основанием для назначения препарата РТМ служили сохранение высокой активности заболевания на фоне стандартной терапии, высокая кумулятивная доза ЦФ (более 25 г), поражение органа зрения и высокий уровень креатинина, непереносимость ЦФ. РТМ назначали в дозе от 500 до 1000 мг в 1 и 14-й дни курса в зависимости от клинической активности заболевания, конституциональных особенностей пациента. Пациенты наблюдались на данной терапии минимально 1 год, максимально 3 года.

 Результаты

Оценка результатов осуществлялась к концу первого года лечения. На фоне терапии РТМ наблюдался положительный клинический эффект (табл. 1, 2). С использованием повторных курсов эффективность лечения возрастала. У 5 пациентов отмечалось уменьшение одышки смешанного характера, купирование кровохарканья, кашля. В течение 1 года у 3 пациентов исчезли боли в периорбитальной области. У одного пациента прекратились слизистые выделения с примесью крови из носа. В одном случае после проведения первого курса лечения РТМ произошел летальный исход, связанный с длительным, тяжелым течением заболевания, полиорганной симптоматикой, необратимым поражением легких, на фоне которого развилась пневмония. У остальных пациентов на фоне длительной терапии РТМ (от 1 до 3 лет) достигнута и сохраняется клинико-лабораторная ремиссия заболевания, при этом не отмечается ни одного нежелательного эффекта. Показателем снижения активности заболевания также можно считать снижение медианы СОЭ с первоначальной 30 мм/ч (9-67 мм/ч) до 15 мм/ч (5-35 мм/ч). Показатель СРБ со среднего 25 мг/мл (6-80 мг/мл) снизился до 5 мг/мл (0-6 мг/мл) (табл. 3). Кроме того, медиана среднесуточного приема преднизолона до начала лечения РТМ изначально составляла 30 мг (25-40 мг), через год она составляла 8,5 мг (5-10 мг) (табл. 2).

Таблица 1.

Характеристика пациентов с ГПА на фоне лечения РТМ

Примечание: М ― мужчина, Ж ― женщина, ВДП ― верхние дыхательные пути, ГКС ― глюкокортикостероиды, РТМ ― ритуксимаб, ЦФ ― циклофосфан

Таблица 2.

Динамика клинических и лабораторных проявлений заболевания на терапии РТМ

В качестве примера приведен следующий клинический случай.

Пациент Н., 43 года, считает себя больным с апреля 2012 года, когда на фоне затянувшейся острой респираторной вирусной инфекции, сопровождающейся повышением температуры тела до 38⁰С, общей слабостью, миалгией, появились некротические высыпания на голенях и бедрах. В ОАК: лейкоцитоз 23,1*10⁹/л с палочкоядерным сдвигом влево, повышение СОЭ до 60 мм/ч. Был госпитализирован в гнойную хирургию Республиканской клинической больницы, где выставлен диагноз: Сепсис, вторичный васкулит. Получал антибактериальную терапию, глюкокортикостероиды (ГКС) 300 мг в сутки парентерально с последующим переходом на пероральную форму 30 мг в сутки с постепенным снижением дозировки. На фоне лечения состояние постепенно улучшилось. Пациент продолжил обследование в Германии, где диагноз был подтвержден, обнаружены септические очаги в селезенке, по поводу чего произведена спленэктомия. Послеоперационный период протекал без особенностей. Было рекомендовано продолжить прием ГКС в дозе 20 мг в сутки. В сентябре 2012 года, через месяц после возвращения из Германии, появились головная боль, боль и припухлость в левом глазу, односторонний экзофтальм. Наблюдался у офтальмологов с диагнозом: склерит, панувеит, получал бетаметазон. В марте 2013 года направлен в НИИ глазных болезней г. Москвы для исключения злокачественного новообразования.

В 2013 году стал отмечать кашель с отхождением вязкой мокроты с прожилками крови, одышку смешанного характера, слабость в ногах и периодически онемение стоп, по поводу чего направлен на консультацию к ревматологу. При объективном осмотре обращали на себя внимание экзофтальм левого глаза, при аускультации легких жесткое дыхание, крепитация в нижних отделах с двух сторон. При обследовании выявлена нормохромная анемия (Нв 105 г/л), лейкоцитоз до 18*10⁹/л с незначительным палочкоядерным сдвигом влево, повышение СОЭ до 68 мм/ч, тромбоцитоз 433*10⁹/л, незначительное повышение уровней ЦИК, АНЦА, протеинурия до 0,99 г/л, лейкоцитурия. По РКТ легких ― множественные инфильтраты обоих легких с полостями распада, по МРТ орбит выявлено утолщение оболочек левого глаза, при биопсии почек ― вторичный очагово-пролиферативный гломерулонефрит с экстракапиллярными разрастаниями. На основании клинической картины, лабораторных и инструментальных данных выставлен диагноз: АНЦА-позитивный гранулематоз с полиангиитом, хроническое течение, смешанная форма, с поражением легких, почек, глаз. С июля 2013 года начата пульс-терапия циклофосфамидом и метилпреднизолоном с переходом на пероральные ГКС 70 мг в сутки, на фоне чего наблюдалось уменьшение головных болей и отека левого глаза. В сентябре 2013 года выявлен стероидный диабет, назначена инсулинотерапия, которая корректировалась при снижении дозы ГКС с последующей отменой. В настоящее время нормогликемия поддерживается на фоне соблюдения диеты.

В августе 2015 года развилась вторичная неэффективность цитостатиков, пациент переведен на терапию генно-инженерным препаратом РТМ. Через несколько дней после первой инфузии1000 мг развилось кровохарканье с эпизодами легочного кровотечения, разрешившееся на фоне гемостатической терапии. Обследовался у фтизиатров, проведена бронхоскопия, туберкулез исключен. Данная симптоматика была расценена как положительное действие РТМ с уменьшением размера гранулемы и, как следствие, снижение ее давления на сосуд и развития кровотечения. Было принято решение продолжить терапию РТМ в той же дозе. На фоне терапии в дальнейшем пациент отмечал исчезновение головных болей, кровохарканья, уменьшились боли в глазу. РТМ вводился 2 года в прежней дозе 1000 мг с хорошей динамикой и достижением клинико-лабораторной ремиссии (купирование офтальмологических симптомов, головных болей, одышки, нормализацией СОЭ 12 мм/ч, СРБ менее 6 мг/л) после второго курса РТМ к началу 2016 года.

На март 2017 года пациент продолжает получать терапию РТМ и сохраняет достигнутую ремиссию, продолжает прием преднизолона в дозе 7,5 мг в сутки.

Рассмотренный клинический случай демонстрирует сложность диагностического поиска, необходимость тщательного исследования и проведения дифференциальной диагностики с учётом критериев заболеваний и различных вариантов их течения. Своевременное назначение РТМ позволило добиться клинико-лабораторной ремиссии у пациентов с тяжелым течением заболевания.

На сегодняшний день ГПА и другие васкулиты представляют сложность не только для диагностики, но и для лечения. До недавнего времени выживаемость пациентов была невысокой, особенно при запоздалой диагностике и тяжелом течении с поражением легких и почек [1, 3, 5]. Появление современных медикаментозных средств, таких как РТМ позволяет добиться низкой активности или ремиссии даже у пациентов с тяжелым прогрессирующим течением васкулита.

ЛИТЕРАТУРА

1. Basu N., Watts R., Bajema I., et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis // Ann. Rheum. Dis. ― ― 69. ― P. 1744-50. doi: 10.1136/ard.2009.119032
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению системных васкулитов. ―
3. Насонов Е.Л., Бекетова Т.В. АНЦА-ассоциированные системные васкулиты. http://roche.xpractice.ru/app/xdata/dst/mabtheravaskulit/pdf/Brochure_Vaskulit.pdf
4. Yates M., Watts R.A., Bajema I.M., et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis // Ann. Rheum. Dis. ― 2016 Jun 23. ― doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209133.
5. Ntatsaki E., Carruthers D., Chakravarty K., et al. BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis // Rheumatology (Oxford). ― ― 53 (12). ― P. 2306-9. doi: 10.1093/rheumatology/ket445
6. Guillevin L., Cordier J., Lhote F., et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis // Arthritis Rheum. ― ― 40. ― P. 2187-98. doi: 10.1002/art.1780401213
7. Бекетова Т.В. Значение национального регистра больных АНЦА-ассоциированными системными васкулитами как инновационного инструмента персонифицированной индукционной и поддерживающей терапии // Научно-практическая ревматология. ― ― 54 (5). ― C. 499-507. DOI:10.14412/1995-4484-2016-499-507
8. Бекетова Т.В. Европейские (EULAR/ERA-EDTA) рекомендации по диагностике и лечению АНЦА-ассоциированных системных васкулитов ― 2016 // Научно-практическая ревматология. ― ― 55 (1). ― C. 12-16. DOI:10.14412/1995-4484-2017-12-16
9. De Groot K., Harper L., Jayne D.R., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized rial // Ann. Intern. Med. ― 2009. ― 150. ― P. 670-80. doi: 10.7326/0003-4819-150-10- 200905190-00004
10. Guillevin L., Cordier J.F., Lhote F., et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis // Arthritis Rheum. ― 1997. ― 40. ― P. 2187-98. doi: 10.1002/1529-0131(199712)40:123.0.CO;2-H 7.
11. Harper L., Morgan M.D., Walsh M., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for nduction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann. Rheum. Dis. ― 2012. ― 71. ― P. 955-60. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200477 8.
12. Jones R.B., Tervaert J.W., Hauser T., et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis // N. Engl. J. Med. ― 2010. ― 363. ― P. 211-20. doi: 10.1056/NEJMoa0909169 9.
13. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R., et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis // N. Engl. J. Med. ― 2010. ― 363. ― P. 221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.
14. Hellmich B., Flossmann O., Gross W.L., et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis // Ann. Rheum. Dis. ― 2007. ― 66. ― P. 605-17. doi: 10.1136/ard.2006.062711
15. Бекетова Т.В., Александрова Е.Н., Новоселова Т.М., и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА) // Научно-практическая ревматология. ― ― 52 (2). ― С. 147-158. DOI:10.14412/1995-4484-2014-147-158.
16. Jones R., Cohen Tervaert J., Hauser T., et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis // Engl. J. Med. ― 2010. ― 363 (3). ― С. 211-20. DOI: 10.1056/NEJMoa0909169.
17. Jones R.B., Walsh M., Jayne D.R.W., et al. Two-year follow-up results from a randomized trial of RTX versus CyP for ANCA-associated renal vasculitis: RITUXVAS // Exp. Immunol. ― 2011. ― 164. ― P. 57.
18. Stone J., Merkel P., Spiera R., et al. RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vas- colitis // Engl. J. Med. ― 2010. ― 363 (3). ― P. 221-32. DOI: 10.1056/NEJMoa0909905.
19. Specks U., Stone J.H. the RAVE-ITN Research Group. Long-term efficacy and safety results of the RAVE trial // Exp. Immunol. ― 2011. ― 164. ― P. 65.

REFERENCES

1. Basu N., Watts R., Bajema I., et al. EULAR points to consider in the development of classification and diagnostic criteria in systemic vasculitis. Ann. Rheum. Dis, 2010, 69, pp. 1744-50. doi: 10.1136/ard.2009.119032
2. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu sistemnykh vaskulitov, 2013 [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of systemic vasculitis, 2013].
3. Nasonov E.L., Beketova T.V. ANTsA-assotsiirovannye sistemnye vaskulity [ANCA-associated systemic vasculitis], available at: http://roche.xpractice.ru/app/xdata/dst/mabtheravaskulit/pdf/Brochure_Vaskulit.pdf
4. Yates M., Watts R.A., Bajema I.M., et al. EULAR/ERA-EDTA recommendations for the management of ANCA-associated vasculitis. Ann. Rheum. Dis, 2016, Jun 23, doi: 10.1136/annrheumdis-2016-209133.
5. Ntatsaki E., Carruthers D., Chakravarty K., et al. BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guideline for the management of adults with ANCA-associated vasculitis. Rheumatology (Oxford), 2014, 53 (12), pp. 2306-9. doi: 10.1093/rheumatology/ket445
6. Guillevin L., Cordier J., Lhote F., et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum, 1997, 40, pp. 2187-98. doi: 10.1002/art.1780401213
7. Beketova T.V. The significance of the national register of patients with ANCA-associated systemic vasculitis as an innovative tool for personified induction and maintenance therapy. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2016, 54 (5), pp. 499-507 (in Russ.). DOI:10.14412/1995-4484-2016-499-507
8. Beketova T.V. European (EULAR / ERA-EDTA) recommendations for the diagnosis and treatment of ANCA-associated systemic vasculitis-2016. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2017, 55 (1), pp. 12-16 (in Russ.). DOI:10.14412/1995-4484-2017-12-16
9. De Groot K., Harper L., Jayne D.R. et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for induction of remission in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: a randomized rial. Ann. Intern. Med, 2009, 150, pp. 670-80. doi: 10.7326/0003-4819-150-10- 200905190-00004
10. Guillevin L., Cordier J.F., Lhote F., et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing steroids and pulse cyclophosphamide versus steroids and oral cyclophosphamide in the treatment of generalized Wegener’s granulomatosis. Arthritis Rheum, 1997, 40, pp. 2187-98. doi: 10.1002/1529-0131(199712)40:123.0.CO;2-H 7.
11. Harper L., Morgan M.D., Walsh M., et al. Pulse versus daily oral cyclophosphamide for nduction of remission in ANCA-associated vasculitis: long-term follow-up. Ann. Rheum. Dis, 2012, 71, pp. 955-60. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-200477 8.
12. Jones R.B., Tervaert J.W., Hauser T., et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N.Engl.J.Med, 2010, 363, pp. 211-20. doi: 10.1056/NEJMoa0909169 9.
13. Stone J.H., Merkel P.A., Spiera R., et al. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vasculitis. N. Engl. J. Med, 2010, 363, pp. 221-32. doi: 10.1056/NEJMoa0909905.
14. Hellmich B., Flossmann O., Gross W.L., et al. EULAR recommendations for conducting clinical studies and/or clinical trials in systemic vasculitis: focus on anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis. Ann. Rheum. Dis, 2007, 66, pp. 605-17. doi: 10.1136/ard.2006.062711
15. Beketova T.V., Aleksandrova E.N., Novoselova T.M. et al. Russian experience of using monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in systemic vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of the Russian register NORM). Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2014, 52 (2), pp. 147-158. DOI:10.14412/1995-4484-2014-147-158 (in Russ.).
16. Jones R., Cohen Tervaert J., Hauser T. et al. Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis. N.Engl.J.Med, 2010, 363 (3), pp. 211-20. DOI: 10.1056/NEJMoa0909169.
17. Jones R.B., Walsh M., Jayne D.R.W., et al. Two-year follow-up results from a randomized trial of RTX versus CyP for ANCA-associated renal vasculitis: RITUXVAS. Clin. Exp. Immunol, 2011, 164, p. 57.
18. Stone J., Merkel P., Spiera R., et al. RAVE-ITN Research Group. Rituximab versus cyclophosphamide for ANCA-associated vas- colitis. N. Engl. J. Med, 2010, 363 (3), pp. 221-32. DOI: 10.1056/NEJMoa0909905.
19. Specks U., Stone J.H. the RAVE-ITN Research Group. Long-term efficacy and safety results of the RAVE trial. Clin. Exp. Immunol, 2011, 164, p. 65.