УДК 591.147.7

 Н.Г. ШАМСУТДИНОВА¹, Е.В. ДЬЯКОВА², Г.Р. ШАКИРОВА^1, 2, Б.Х. НУРУЛЛИН², Д.М. ЕФИМОВА¹, А.С. ВОЛКОВА¹, В.А. КУРСИНА¹

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Шамсутдинова Наиля Гумеровна — к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-904-763-83-72, e—mail: ngshamsutdinova@gmail.com

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся поражением альвеолярных стенок, межальвеолярных перегородок, стенок легочных капилляров и приводящая к фибротическому ремоделированию этих структурных компонентов. Процессы гиперпролиферации фибробластов и отложения коллагена могут происходить с разной выраженностью и скоростью в зависимости от паттерна, преобладающего в структуре ИЗЛ. В настоящее время специалисты выделяют прогрессирующий фибротический фенотип — вариант течения ИЗЛ, при котором происходит стремительное нарастание фиброза легких. На сегодняшний день пациенты с прогрессирующим фенотипом остаются одними из самых сложных в плане ведения в практике врача пульмонолога.

Цель исследования — оценка эффективности антифибротической терапии у пациентов, наблюдающихся на базе консультативной поликлиники Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканская клиническая больница» МЗ РТ.

Материал и методы. Проведен ретроспективный анализ 16 амбулаторных карт пациентов с диагнозом «ИЗЛ с фиброзирующим фенотипом» до начала приема антифибротического препарата (нинтеданиб) и спустя 6 месяцев после назначения. Всем пациентам проведены общеклинический осмотр, спирометрия, тест 6-минутной ходьбы, мультиспиральная компьютерная томография с высоким разрешением исходно и через 6 месяцев лечения.

Результаты. У 7 пациентов (43,8%) был выставлен диагноз «Гиперчувствительный пневмонит», у 4 человек — «Идиопатический легочный фиброз», у 4 — «ИЗЛ, ассоциированное с АИЗ (аутоиммунными заболеваниями)», у 2 — «Неспецифическая интерстициальная пневмония, фибротический фенотип». Представлены медианы параметров спирометрии, теста 6-минутной ходьбы до и после 6 месяцев терапии.

Выводы. Антифибротическая терапия является безопасным видом терапии пациентов с фиброзирующим ИЗЛ. Все пациенты переносили терапию нинтеданибом удовлетворительно. Проведенная антифибротическая терапия привела к стабилизации параметров спирометрии.

Ключевые слова: интерстициальные заболевания легких, прогрессирующий фибротический фенотип.

 N.G. SHAMSUTDINOVA¹, E.V. DYAKOVA², G.R. SHAKIROVA^1, 2, B.KH. NURULLIN², D.M. YEFIMOVA¹, A.S. VOLKOVA¹, V.A. KURSINA¹

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital, Kazan

Using antifibrotic therapy in patients with interstitial lung diseases with a progressive fibrotic phenotype

Contact details:

Shamsutdinova N.G. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-904-763-83-72, e-mail: ngshamsutdinova@gmail.com

 Interstitial lung diseases (ILD) are a heterogeneous group of diseases characterized by damage to the alveolar walls, interalveolar septa, and pulmonary capillary walls and leading to fibrotic remodeling of these structural components. The processes of fibroblast hyperproliferation and collagen deposition may occur with different severity and speed depending on the pattern prevailing in the ILD structure. Currently, experts identify a progressive fibrotic phenotype — a variant of the ILD course with a rapid increase in pulmonary fibrosis. In the practice of a pulmonologist today, patients with the progressive phenotype remain among the most difficult to manage.

The purpose — to evaluate the effectiveness of antifibrotic therapy in patients observed at the advisory clinic of Republic Clinical Hospital of Tatarstan.

Material and methods. A retrospective analysis of 16 outpatient records of patients diagnosed with ILD with a fibrosing phenotype was conducted before starting an antifibrotic drug (nintedanib) and 6 months after prescription. All patients underwent a general clinical examination, spirometry, a 6-minute walk test, and high-resolution multislice computed tomography at baseline and after 6 months of treatment.

Results. 7 patients (43.8%) were diagnosed with hypersensitivity pneumonitis, 4 with idiopathic pulmonary fibrosis, 4 with ILD-associated autoimmune diseases, 2 with nonspecific interstitial pneumonia, fibrotic phenotype. The median parameters of spirometry and the 6-minute walk test before and after 6 months of therapy are presented.

Conclusion. Antifibrotic therapy is a safe therapy for patients with fibrosing ILD. All patients tolerated nintedanib therapy satisfactorily. The antifibrotic therapy led to stabilization of spirometry parameters.

Key words: interstitial lung diseases, progressive fibrotic phenotype.

 Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ) — это гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся поражением альвеолярных стенок, межальвеолярных перегородок, стенок легочных капилляров и приводящая к фибротическому ремоделированию этих структурных компонентов. Процессы гиперпролиферации фибробластов и отложения коллагена могут происходить с разной выраженностью и скоростью в зависимости от паттерна, преобладающего в структуре ИЗЛ [1]. В настоящее время специалисты выделяют прогрессирующий фибротический фенотип — вариант течения ИЗЛ, при котором происходит стремительное нарастание фиброза легких: усиливается выраженность одышки, снижаются показатели функции внешнего дыхания (ФВД), по результатам компьютерной томографии (КТ) наблюдается отрицательная динамика в виде увеличения объема вовлеченной ткани легких, заметно ухудшается прогноз жизни пациентов [2, 3].

Cогласно данным онлайн-анкетирования, предоставленным Wijsenbeek et al., от 18 до 32% пациентов с ИЗЛ имеют прогрессирующее течение заболевания [4].

Антифибротические препараты (нинтеданиб и пирфенидон) были впервые одобрены FDA в октябре 2014 г. (NDA 205832, NDA 022535). Нинтеданиб — препарат с антифибротическим действием, механизм действия которого заключается в ингибировании протеинкиназ за счет блокирования рецепторов фактора роста фибробластов 1-3 (FGFR 1-3), торможения дифференцировки фибробластов. Кроме того, нинтеданиб обладает противовоспалительным эффектом, снижая уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6) и ИФН-γ [9]. Пирфенидон имеет иной механизм действия — он подавляет пролиферацию фибробластов, синтез и активность медиатора легочного фиброза — TGF-β, фактора некроза опухоли-a и выработки коллагена [10]. В ряде крупных многолетних клинических испытаний, таких как TOMORROW [5], INPULSIS-1, INPULSIS-2 [6], SENSCIS [7], INBUILD [8], было доказано, что в отсутствии антифибротической терапии происходит прогрессирование фиброзирующих ИЗЛ и возрастают риски летальных исходов пациентов.

В настоящее время пациенты с прогрессирующим фенотипом остаются одними из самых сложных в плане ведения в практике врача-пульмонолога. В Республике Татарстан накоплен опыт организации оказания помощи таким больным. Так, с целью оказания специализированной помощи пациентам, повышения качества и доступности профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, снижения риска прогрессирования заболеваний, улучшения качества жизни, увеличения продолжительности жизни и предотвращения инвалидизации больных, организации и осуществления мониторинга в сфере оказания медицинской помощи пациентам с ИЗЛ организован кабинет муковисцидоза, интерстициальных и орфанных заболеваний легких на базе РКБ МЗ РТ. Ведется регистр пациентов с ИЗЛ, в который включены 395 пациентов с ИЗЛ (125 мужчин, 270 женщин); из них 51 человек имеет фиброзирующий прогрессирующий фенотип.

Цель исследования заключается в оценке эффективности антифибротической терапии у пациентов с диагнозом ИЗЛ с фиброзирующим фенотипом.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 16 амбулаторных карт пациентов до начала приема антифибротического препарата (нинтеданиб) и спустя 6 месяцев после назначения. Всем пациентам проведены общеклинический осмотр, спирометрия, тест 6-минутной ходьбы, мультиспиральная компьютерная томография с высоким разрешением исходно и через 6 месяцев лечения. Статистическая обработка проводилась с помощью компьютерной программы SPSS 23 в среде Windows 10. Данные представлены в виде среднего значения, медианы, межквартильного интервала (IQR).

Результаты

У 7 пациентов (43,8%) был выставлен диагноз «Гиперчувствительный пневмонит», у 4 человек — «Идиопатический легочный фиброз», у 4 — «ИЗЛ, ассоциированное с АИЗ (аутоиммунными заболеваниями)», у 2 — «Неспецифическая интерстициальная пневмония, фибротический фенотип». Было оценено воздействие внешних условий, среди которых у 7 пациентов выявлен профессиональный анамнез с факторами риска (3 медсестры, работники пилорамы, нефтяной промышленности, сельского хозяйства, агроном). Индекс курения более 40 пачка-лет определен у 2 пациентов. Аутоиммунные заболевания (системная склеродермия, серопозитивный ревматоидный артрит, синдром Шегрена) имелись у 4 пациентов. У троих пациентов дебют ИЗЛ наступил после перенесенной вирусной инфекции. У 4 пациентов причина возникновения ИЗЛ не была установлена.

Средний возраст пациентов с фиброзирующим фенотипом ИЗЛ составил 57,3 лет (Ме — 57,5, IQR — 29, от 32 до 80 лет). Продолжительность заболевания до начала антифибротической терапии — 3,9 лет (Медиана — 3,0; IQR — 4,9, от 1 года до 11 лет). У 7 пациентов на ЭхоКГ была выявлена легочная гипертензия.

У всех пациентов оценена функция внешнего дыхания. Среднее значение ФЖЕЛ до терапии составило 1,9 л (Ме — 1,8; IQR — 1,3); 60,2% (Ме — 55,0; IQR — 36,2); после 6 месяцев терапии — 1,9 л (Ме — 1,7; IQR — 1,5); 58,6% (Ме — 56,5; IQR — 43,7). Среднее значение ОФВ1 до терапии — 1,6 л (Ме — 1,6; IQR — 1,0); 59,9% (Ме — 55,5; IQR — 31,8). Среднее значение ОФВ1 после терапии — 1,5 л (Ме — 1,4; IQR — 1,1); 60,2% (Ме — 63,0; IQR — 47,7). Среднее значение сатурации при выполнении 6-МШТ составило 84,37% до начала терапии и 85,7% — после начала терапии (табл. 1, 2).

Таблица 1. Исходные параметры 16 пациентов с ИЗЛ с фибротическим прогрессирующим фенотипом

Table 1. Baseline parameters of 16 patients with ILD with progressive fibrotic phenotype

Таблица 2. Функциональные параметры до и после 6 месяцев лечения нинтеданибом

Table 2. Functional parameters before and 6 months after treatment with nintedanib

Примечание: ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких, ОФВ1 — объем форсированного выдоха за первую секунду, SpO₂ — сатурация кислорода, измеренная с помощью пульсоксиметра, mMRC — оценка шкала одышки (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale), ОГК — органов грудной клетки.

Note: ФЖЕЛ — forced vital capacity of the lungs, ОФВ1 — forced expiratory volume in the first second, SpO₂ — oxygen saturation measured with a pulse oximeter, mMRC — dyspnea scale score (Modified Medical Research Council Dyspnea Scale), ОГК — chest organs.

Переносимость проводимой терапии была удовлетворительной у всех пациентов. Прироста параметров спирометрии, как и значимого снижения, выявлено не было. Выявлено улучшение значения сатурации кислорода при выполнении теста 6-минутной ходьбы на 3,2%. Проведена оценка КТ-картины у всех 16 пациентов: прогрессирование в виде увеличения объема поражения, нарастания «сотового легкого» было отмечено у 1 пациента.

Выводы

Антифибротическая терапия является безопасным видом терапии пациентов с фиброзирующим ИЗЛ. Все пациенты переносили терапию нинтеданибом удовлетворительно. Проведенная антифибротическая терапия привела к стабилизации параметров спирометрии.

Шамсутдинова Н.Г.

https://orcid.org/0000-0001-7320-0861

Дьякова Е.В.

https://orcid.org/0000-0003-1366-006X

Шакирова Г.Р.

https://orcid.org/0000-0002-2551-5671

Нуруллин Б.Х.

https://orcid.org/0009-0001-0434-9408

Волкова А.С.

https://orcid.org/0009-0006-9023-4186

Курсина В.А.

https://orcid.org/0009-0004-0762-4622

Ефимова Д.М.

https://orcid.org/0009-0006-9103-9841

Литература

1. Адамовская Е.Н., Щепихин Е.И., Шмелев Е.И. Интерстициальные заболевания легких и прогрессирующий фиброз: на каком этапе поставить знак равенства // Эффективная фармакотерапия. — 2022. — № 18 (49). — С. 16–21.
2. Raghu G., Remy-Jardin M., Richeldi L. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2022. — Vol. 205 (9). — P. e18–e47. DOI: 10.1164/rccm.202202-0399ST
3. Flaherty K.R. et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease // BMJ Open Resp. Res. — 2017. — Vol. 4 (1). — P. e000212.
4. Wijsenbeek M., Kreuter M., Olson A., Fischer A., Bendstrup E., Wells C.D. et al. Progressive fibrosing interstitial lung diseases: current practice in diagnosis and management // Curr. Med. Res. Opin. — 2019. — Vol. 35 (11). — P. 2015–2024. DOI: 10.1080/03007995.2019.1647040
5. Richeldi L., Kreuter M., Selman M., Crestani B., Kirsten A.M., Wuyts W.A. et al. Long-term treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis with nintedanib: results from the TOMORROW trial and its open-label extension // Thorax. — 2018. — Vol. 73 (6). — P. 581–583. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209701
6. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G. et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis // N. Engl. J. Med. — 2014. — Vol. 370. — P. 2071–2082. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584
7. Dustler O., Highland K.B., Gahlemann M. et al. Nintedanib for systemic sclerosis — associated interstitial lung disease // N. Engl. J. Med. — 2019. — Vol. 380. — P. 2518–2528. DOI: 10.1056/NEJMoa1903076
8. Flaherty K.R., Wells A.U., Cottin V., Devaraj A. et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases // N. Engl. J. Med. — 2019. — Vol. 381. — P. 1718–1727. DOI: 10.1056/NEJMoa1908681
9. Ofev F.L. (Nintedanib): First tyrosine kinase inhibitor approved for the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Am. Health Drug Benefits. — 2015. — Vol. 8 (Spec Feature). — P. 101–104.
10. Schaefer C.J., Ruhrmund D.W., Pan L. et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models // Eur. Respir. Rev. — 2011. — Vol. 20 (120). — P. 85–97.

REFERENCES

1. Adamovskaya E.N., Shchepikhin E.I., Shmelev E.I. Interstitial lung diseases and progressive fibrosis: at what stage to put the equal sign. Effektivnaya farmakoterapiya, 2022, no. 18 (49), pp. 16–21 (in Russ.).
2. Raghu G., Remy-Jardin M., Richeldi L. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis (an update) and progressive pulmonary fibrosis in adults: an official ATS/ERS/JRS/ALAT clinical practice guideline. Am. J. Resp. Crit. Care Med, 2022, vol. 205 (9), pp. e18–e47. DOI: 10.1164/rccm.202202-0399ST
3. Flaherty K.R. et al. Design of the PF-ILD trial: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial of nintedanib in patients with progressive fibrosing interstitial lung disease. BMJ Open Resp. Res, 2017, vol. 4 (1), p. e000212.
4. Wijsenbeek M., Kreuter M., Olson A., Fischer A., Bendstrup E., Wells C.D. et al. Progressive fibrosing interstitial lung diseases: current practice in diagnosis and management. Curr. Med. Res. Opin, 2019, vol. 35 (11), pp. 2015–2024. DOI: 10.1080/03007995.2019.1647040
5. Richeldi L., Kreuter M., Selman M., Crestani B., Kirsten A.M., Wuyts W.A. et al. Long-term treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis with nintedanib: results from the TOMORROW trial and its open-label extension. Thorax, 2018, vol. 73 (6), pp. 581–583. DOI: 10.1136/thoraxjnl-2016-209701
6. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G. et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N. Engl. J. Med, 2014, vol. 370, pp. 2071–2082. DOI: 10.1056/NEJMoa1402584
7. Dustler O., Highland K.B., Gahlemann M. et al. Nintedanib for systemic sclerosis — associated interstitial lung disease. N. Engl. J. Med, 2019, vol. 380, pp. 2518–2528. DOI: 10.1056/NEJMoa1903076
8. Flaherty K.R., Wells A.U., Cottin V., Devaraj A. et al. Nintedanib in progressive fibrosing interstitial lung diseases. N. Engl. J. Med, 2019, vol. 381, pp. 1718–1727. DOI: 10.1056/NEJMoa1908681
9. Ofev F.L. (Nintedanib): First tyrosine kinase inhibitor approved for the treatment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am. Health Drug Benefits, 2015, vol. 8 (Spec Feature), pp. 101–104.
10. Schaefer C.J., Ruhrmund D.W., Pan L. et al. Antifibrotic activities of pirfenidone in animal models. Eur. Respir. Rev, 2011, vol. 20 (120), pp. 85–97.