УДК [616.91-002.151+616.61-008.6]-08

Ю.Г. УСКОВА, В.Ф. ПАВЕЛКИНА

Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева, г. Саранск

Контактная информация:

Павелкина Вера Федоровна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней с курсами эпидемиологии, фтизиатрии, кожных и венерических болезней

Адрес: 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, д. 68, тел. +7-937-513-46-59, e—mail: pavelkina@rambler.ru

Цель работы ― исследовать показатели интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом с нарушением функции печени и оценить возможности его коррекции препаратами метаболического типа действия.

Материал и методы. Обследованы пациенты двух групп: первая ― 40 больных получала базисную терапию (группа сравнения), вторая (основная) из 35 пациентов получала ступенчатую метаболическую терапию: внутривенно капельно «Ремаксол» (инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота), 400,0 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем цитофлавин (инозин + меглюмин + никотинамид + янтарная кислота + рибофлавин) по 2 таблетки 2 раза в сутки в сочетании с гепатопротектором метионином (250 мг 3 раза в сутки) в течение 20 дней. Изучены лабораторные показатели: мочевина, креатинин, аланинаминотрансфераза (АлТ), аспартатаминотрансфераза (АлТ), молекулы средней массы (МСМ), общая, эффективная концентрация и связывающая способность альбумина (ОКА, ЭКА, ССА), индекс токсичности (ИТ), активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной защиты (АОЗ).

Результаты. Из особенностей клиники ГЛПС отмечалась гепатомегалия, сочетающаяся с цитолизом гепатоцитов. Выявлено повышение лабораторных показателей интоксикационного синдрома (ИС): МСМ₂₅₄ и МСМ₂₈₀, изменение альбуминовых параметров (снижение ОКА, ЭКА, ССА, повышение ИТ), дисбаланс в системе ПОЛ ― АОЗ. Данные изменения констатируют наличие синдрома эндогенной интоксикации, который не купируется базисной терапией. Это является основанием для применения дезинтоксикационных и мембранопротекторных средств. Назначение ступенчатой метаболической терапии уменьшало выраженность клинических проявлений ИС, укорачивало основные периоды болезни: олигурический и полиурический, способствовало коррекции вышеуказанных лабораторных показателей ИС, ПОЛ, АОЗ и печеночной дисфункции (снижение показателей цитолитического синдрома ― АлТ и АсТ).

Заключение. В Республике Мордовия сохраняется высокая заболеваемость ГЛПС. К особенностям клиники относят частое отсутствие цикличности течения периодов болезни. Одним из ведущих синдромов заболевания считается интоксикационный, который сочетается с дисфункцией печени. При клиническом выздоровлении пациентов не наблюдалось нормализации показателей ИС и оксидативного стресса. Ступенчатая метаболическая терапия способствовала коррекции вышеуказанных клинических и лабораторных показателей. Все это подтверждает дезинтоксикационный, антиоксидантный, гепатопротекторный эффект метаболической терапии и перспективность ее использования.

Ключевые слова: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, интоксикационный синдром, печень, клиника, лечение.

(Для цитирования: Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф. Оптимизация патогенетической терапии при геморрагической лихорадке с почечным синдромом. Практическая медицина. 2019. Том 17, №8, С. 90-96) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-90-96)

Yu.G. USKOVA, V.F. PAVELKINA

N.P. Ogarev Mordovian State University, Saransk

Optimizing the pathogenetic therapy for hemorrhagic fever with renal syndrome

 Pavelkinа V.F. ― MD, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases

Address: 68 Bolshevistskaya Str., Saransk, Russian Federation, tel. +7-937-513-46-59, e-mail: pavelkina@rambler.ru

 Objective ― to study the indicators of intoxication syndrome in hemorrhagic fever with renal syndrome with impaired liver function and to evaluate the possibilities of its correction with drugs of metabolic type of action.

Material and methods. Patients of two groups were examined: the first group of 40 patients received basic therapy (comparison group), the second (main) group of 35 patients received stepwise metabolic therapy: intravenous drip «Remaxol» (inosine + meglumin + methionine + nicotinamide + succinic acid), 400.0 ml intravenously drip 1 time per day for 10 days, then cytoflavin (inosine + meglumin + nicotinamide + succinic acid + riboflavin) 2 tablets 2 times a day in combination with hepatoprotector methionine (250 mg 3 times a day) for 20 days. Laboratory parameters were studied: urea, creatinine, alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), medium-weight molecules (MSM), total and effective concentration and binding ability of albumin (OCA, ECA, CCA), toxicity index (IT), activity of peroxide processes lipid oxidation (lipid peroxidation) and antioxidant protection (AOD).

Results. Of the features of the HFRS clinic, hepatomegaly was observed, combined with cytolysis of hepatocytes. An increase in laboratory parameters of intoxication syndrome (IS) was revealed: MSM254 and MSM280, a change in albumin parameters (decreased OKA, ECA, CCA, increased IT), an imbalance in the LPO-AOD system. These changes indicate the presence of endogenous intoxication syndrome, which is not stopped by basic therapy. This is the basis for the use of detoxification and membrane protective agents. The appointment of stepwise metabolic therapy reduced the severity of the clinical manifestations of IP, shortened the main periods of the disease: oliguric and polyuric, contributed to the correction of the above laboratory parameters of IP, lipid peroxidation, AOP and hepatic dysfunction (decreased indicators of the cytolytic syndrome ― ALT and AST).

Conclusion. In the Republic of Mordovia, a high incidence of HFRS persists. The clinical features include the frequent absence of cyclical course of the disease. One of the leading syndromes of the disease is intoxication, which is combined with liver dysfunction. In the clinical recovery of patients, normalization of IP and oxidative stress was not observed. Stepwise metabolic therapy contributed to the correction of the above clinical and laboratory parameters. All this confirms that the metabolic therapy has detoxification, antioxidant, and hepatoprotective effect and is its use promising.

Key words: hemorrhagic fever with renal syndrome, intoxication syndrome, liver, clinic, treatment.

(For citation: Uskova Yu.G., Pavelkina V.F. Optimizing the pathogenetic therapy for hemorrhagic fever with renal syndrome. Practical medicine. 2019. Vol. 17, №8, P. 90-96)

Среди всех природно-очаговых болезней человека геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) считается самой распространенной. За последние годы в Приволжском федеральном округе заболеваемость держится на высоких цифрах, в Республике Мордовия она сохраняется на высоком уровне (20,9 на 100 тыс. населения ― в 2016 г., 34,0 ― в 2017 г. и 17,6 ― в 2018 г.) и значительно выше, чем в Российской Федерации: в 2016 г. ― в 5,1 раза, в 2017 г. ― в 6 раз, в 2018 г. ― в 4,4 раза. Заболеваемость ГЛПС выше не только по сравнению с Российской Федерацией, но и с Приволжским федеральным округом [1]. ГЛПС является актуальной инфекцией не только в связи с высоким уровнем заболеваемости, но и с трудностью диагностического поиска, поражением многих систем нашего организма, тяжелым течением, развитием осложнений и летальных исходов [2, 3].

Патогенез ГЛПС до настоящего времени остается недостаточно изученным. Одним из ведущих синдромов в развитии болезни считается интоксикационный. В его формировании немаловажную роль имеет вирусемия, а также эндогенная интоксикация (ЭИ). Во многих работах показана роль и оксидативного стресса в патогенезе ГЛПС. Активация перекисного окисления липидов и дефицит антиоксидантной защиты приводят к структурно-функциональным сдвигам в биологических мембранах, усугублению метаболических расстройств, дисрегуляции гуморальных систем [4, 5].

Кроме вышеперечисленного в развитии интоксикационного синдрома (ИС) имеют нарушения функции печени, занимающие в патогенезе ГЛПС значительное место. Описано частое развитие патологии печени, которое можно охарактеризовать как оcтрый безжелтушный гепатит. В начальном периоде выявлялись гепатомегалия в 46,4% cлучаев, в периоде разгара ― в 97,2% случаях. Синдром цитолиза (гипертранcаминаземия) наблюдался у 51,2% ― 90% больных [6-8]. Повышение трансаминаз cвидетельствует о наличии очагов некроза в печени и почках, что может иметь прогноcтическое значение. Патанатомически это расценивается как воспалительные и деструктивно-некробиотические процессы микроциркуляторного звена в печени, почках и других органах [2, 9-11].

Дисфункция печени приводит к утяжелению патологического процесса, пролонгации интоксикационного синдрома, удлинению периода реконвалесценции, что является обоснованием для проведения коррекции вышеуказанных процессов. Длительное течение заболевания, частое вовлечение в патологический процесс не только сердечно-сосудистой системы, почек, но и печени, развитие осложнений определяют необходимость поиска лекарственных средств, направленных на коррекцию синдрома интоксикации и дисфункции печени [8, 12-14].

Необходимо отметить, что исследования, раскрывающие формирование ИС при ГЛПС с дисфункцией печени отсутствуют. Изучение интоксикационного синдрома проводилось без учета их развития, в то время как они занимают значительное место в патогенезе болезни. Нарушения функции печени утяжеляют патологический процесс, затягивают время выздоровления пациентов, что также требует проведения коррекции.

Поскольку этиотропная терапия, как правило, при ГЛПС не проводится в связи с коротким периодом вирусемии, который проходит на догоспитальном этапе, то основное место отводится патогенетическим мероприятиям, направленным на достижение нормализации функций почек, печени, профилактику развития осложнений и хронизации патологического процесса. Развитие оксидативного стресса и истощение системы антиоксидантной защиты, обосновывают применение лекарственных средств с антиоксидантным механизмом действия [15, 16]. Все это обосновывает проведение коррекции интоксикационного синдрома с применением лекарственных средств, обладающих многокомпонетным действием: дезинтоксикационным, антиоксидантным, мембранопротекторным. Эффективность применения подобного рода препаратов при ГЛПС с печеночной дисфункцией не изучалась.

 Цель работы ― исследовать показатели интоксикационного синдрома при геморрагической лихорадке с почечным синдромом с нарушением функции печени и оценить возможности его коррекции препаратами метаболического типа действия.

 Материал и методы исследования

Для реализации цели исследования было обследовано 110 больных ГЛПС средней степени тяжести с нарушением функции печени (развитием острого гепатита умеренной активности). Отбор больных с диагнозом «ГЛПС» осуществлялся методом сплошного наблюдения (по мере поступления пациентов в стационар) и регистрации цитолитического синдрома.

Оценка клинического течения, диагностика и лечение ГЛПС осуществлялись по клиническим рекомендациям МЗ РФ «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом у взрослых» (2014 г.) и указаниям национального руководства по инфекционным болезням [17]. Диагноз выставляли по данным эпидемиологического анамнеза, типичной клинической картине и специфических лабораторных исследований ― обнаружение в ИФА Ig М к Хантавирусам в диагностических титрах (1:400 ― 1:1600) и IgG (1:200 ― 1:1600). Для установления возбудителя использовали метод ПЦР, который проводили в Казанском (Приволжском) федеральном университете, Институте фундаментальной медицины и биологии в лаборатории «Генные и клеточные технологии» (выделена РНК хантавируса Puumala, род Hantavirus, семейство Bunyaviridae).

Все обследуемые пациенты с ГЛПС были разделены на две группы. Первая группа (группа сравнения из 40 больных) получала базисную терапию. Возраст пациентов варьировал от 18 до 61 года (средний возраст ― 35,97±2,08 лет). Вторая группа (основная) из 35 пациентов, 18-62 лет (средний возраст ― 36,44±2,12 лет) дополнительно к базисному лечению получала ступенчатую метаболическую терапию: внутривенно капельно Ремаксол (инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота), 400,0 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 10 дней, затем Цитофлавин (инозин + меглюмин + никотинамид + янтарная кислота + рибофлавин) по 2 таблетки 2 раза в сутки в сочетании с гепатопротектором метионином (250 мг 3 раза в сутки) в течение 20 дней.

Основанием для выбора препаратов при ГЛПС с нарушением функции печени явилось развитие в патогенезе болезни интоксикационного, цитолитического синдромов и оксидативного стресса. С целью коррекции вышеуказанных процессов был применен препарат «Ремаксол» (инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота), который входит в фармакологическую группу «Метаболические средства». Это сбалансированный инфузионный раствор, обладающий гепатопротекторным (содержит метионин), дезинтоксикационным и антиоксидантным действием. В других наших работах показано определенное корригирующее влияние препарата (10-дневный курс) на интоксикационный, цитолитический синдромы и процессы перекисного окисления липидов при отсутствии нормализации лабораторных показателей, что явилось обоснованием для продления парентеральной терапии пероральной схемой, подобного ремаксолу, состава: препарат метаболического действия «Цитофлавин» (инозин + меглюмин + никотинамид + янтарная кислота + рибофлавин) в сочетании с гепатопротектором метионином.

Оценку эффективности и безопасности препаратов изучали по клиническим (учет динамики общего состояния больного и нежелательных реакций на препарат, наличие отеков, регулярные измерения артериального давления, частоты сердечных сокращений, диуреза, размеров печени), лабораторным (общий анализ крови, общий анализ мочи, мочевина, креатинин, электролитный баланс, АлТ, АсТ, билирубин, глюкоза) методам. Нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений и нежелательных лекарственных реакций на препараты не отмечалось.

Для контроля проводимых лабораторных показателей исследовали группу из 30 человек (практически здоровые добровольцы). Возраст пациентов варьировал от 18 до 61 года. Возраст, клиническая характеристика основной группы и группы сравнения, получавших базисную терапию, были сопоставимы.

Клинические и лабораторные исследования осуществляли в день поступления пациентов на стационарное лечение (5-6 день болезни, олигурический период) и после проведения 30-ти дневного курса терапии (ранний реконвалесцентный период). У всех пациентов получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Клиническое исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВПО «МГУ имени Н.П. Огарева» (протокол №14 от 14.11.2014 г.).

Пациенты были включены в наблюдение по следующим критериям: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет, подписанное пациентом информированное согласие на участие в исследовании, подтвержденный диагноз ГЛПС в ИФА, ГЛПС средней степени тяжести с развитием острого гепатита умеренной активности, отрицательные результаты ИФА на маркеры вирусных гепатитов А, В и С (Ig M к HAV, НВsAg, анти-HCV), отсутствие приема гепатотоксичных препаратов в течение последнего месяца.

Критериями невключения в исследование были: ГЛПС тяжелого течения, острая инфекция, вызванная вирусом Эпштейн ― Барр, ВИЧ-инфекция, беременность и лактация, злокачественные новообразования, алкогольная и наркотическая зависимости, соматическая патология в стадию декомпенсации, сахарный диабет, хронические воспалительные заболеваниями в фазе обострения.

Все данные по пациентам регистрировали в анкете: пол, возраст, анамнез болезни, анамнез жизни, эпидемиологический анамнез, день болезни на момент поступления в стационар, диагноз, анализы, подтверждающие диагноз, динамику клинических и лабораторных методов исследования.

Проводя анализ заболеваемости по гендерному признаку установлено, что мужчины болели чаще (85%), чем женщины. Жители городской местности составили 81,5%. Однако, при сборе эпидемиологического анамнеза выявлено, что инфицирование в большинстве случаев (55,6%) произошло в сельской местности. Заражение часто происходило при посещении лесных территорий (43,5%) и работе на садово-огородных участках (13%). Достаточно часто люди инфицировались в бытовых условиях (27%). В основном эти пациенты проживали в частном жилом доме. На производстве заражение констатировано у 16,5% заболевших лиц. Отмечалась летне-осенняя сезонность заболевания, регистрировались единичные случаи ГЛПС с января по май, что отражает современную эпидемиологическую ситуацию в Республике Мордовия [18, 19].

Всем пациентам назначали общий анализ крови и мочи, анализ мочи по методу Зимницкого. Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) рассчитывали по формуле Я.Я. Кальф ― Калифа. Биохимические показатели крови (мочевина, креатинин, АлТ, АсТ, билирубин) определяли на анализаторе HUMASTAR 600. Активность оксидативных реакций определяли методом Плацера и соавт. по таким параметрам как диеновые конъюгаты (ДКо) и кетоны (ДКе), малоновый диальдегид плазмы и эритроцитов (МДАпл и МДАэр). Антиоксидантную защиту (АОЗ) оценивали по ферментативной активности каталазы плазмы (Кпл) и эритроцитов (Кэр) и супероксиддисмутазы (СОД). Гидрофильный компонент токсичности опреледяли по накоплению в крови молекулы средней массы при длинах волн 254 и 280 нм (МСМ₂₅₄ и МСМ₂₈₀). Гидрофобный компонент эндогенной интоксикации оценивали, определяя общую и эффективную концентрацию альбумина флуоресцентным методом на анализаторе АКЛ-01 с помощью набора «Зонд – альбумин». Рассчитывали индекс токсичности (ИТ) по формуле: ИТ=(ОКА/ЭКА) ― 1 и связывающую способность альбумина (ССА) по формуле: ССА=ЭКА/ОКА×100, где ОКА ― общая концентрация альбумина, ЭКА ― эффективная концентрация альбумина [20].

Все результаты исследования обработаны статистически с помощью пакетов программ «Microsoft Excel for Windows 4,0» и «Statistika 6,0». Вычисляли среднюю арифметическую и стандартное отклонение, критерий Стьюдента (t). Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Частотные признаки (число лиц с наличием или отсутствием признака) выражали в процентах.

 Результаты и обсуждение

К особенностям патогенеза и клинических проявлений, в т.ч. и интоксикационного синдрома при ГЛПС проявляют интерес многие исследователи [1-3]. При изучении клиники нами отмечено циклическое течение с наличием смены лихорадочного, олигурического, полиурического и раннего реконвалесцентного периодов. Однако отсутствовал четко выраженный период олигоурии в 22,5%, полиурии ― в 27,5% случаев. Длительность периода лихорадки составила 6,55 (0,42) суток, олигурии ― 6,60 (0,52) суток, полиурии ― 6,81 (0,65) суток. Ведущими симптомами ГЛПС явились: общая слабость, головная боль, сухость во рту, жажда, ухудшение зрения, тяжесть, боль в поясничной области, рвота.

В общем анализе крови констатирован лейкоцитоз (10,76 (0,60)×10⁹/л; р<0,05), увеличение СОЭ и ЛИИ, которые сохранялись высокими в фазу ранней реконвалесценции: СОЭ до 19,68 (1,86) мм/ч (р<0,01), ЛИИ до 1,81 (0,28) (р<0,001). Общий анализе мочи выявил в олигурическом периоде высокую протеинурию (301,4 (65,3) мг/л, (р<0,001), микрогематурию (4,60 (0,56) кл. в поле зрения; р<0,01), гипоизостенурию (1005,28 (1,27). После базисной терапии, в фазу ранней реконвалесценции сохранялась протеинурия ― 3,14 (1,01) мг/л (р<0,05) и гипоизостенурия (1007,18 (2,12).

Включение ступенчатой метаболической терапии в комплексное лечение ГЛПС уменьшало продолжительность олигурического и полиурического периодов, такие симптомы интоксикации, как общая слабость и головная боль, снижало палочкоядерные нейтрофилы, СОЭ и приводило к нормализации ЛИИ (с 1,81 (0,28) до 0,59 (0,22); р<0,01).

Закономерным в патогенезе ГЛПС является развитие острой почечной недостаточности, вследствие чего наблюдается гиперазотемия (повышение мочевины до 8,21 (0,63) ммоль/л, креатинина до 162,04 (8,80) мкмоль/л). После базисной терапии уровень креатинина снижался до 102,60 (7,72) мкмоль/л, мочевины до 7,88(0,52) ммоль/л, оставаясь выше значений контроля (5,18 (0,42) ммоль/л). В основной группе выявлено статистически значимое снижение мочевины до 6,11 (0,54) ммоль/л по отношению группы сравнения (р<0,05) и привело к нормализации вышеуказанного показателя. При этом уровень креатинина также нормализовался (62,17 (4,55) мкмоль/л; здоровые ― 52,00 (10,0) мкмоль/л). Таким образом, ступенчатая терапия препаратами метаболического типа действия способствовала нормализации азотистых шлаков и была более эффективной по сравнению с базисным лечением.

Исследуя функциональное состояние печени у всех 110 пациентов, констатирован синдром цитолиза гепатоцитов. Увеличенная активность аминотрансфераз регистрировалась весь период наблюдения: активность АлТ в период олигурии превышала данные группы условно здоровых лиц в 5,37 раза, АсТ ― в 5,1 раза, что расценивалось как развитие реактивного гепатита умеренной активности. В стадию ранней реконвалесценции, несмотря на проводимую базисную терапию АлТ оставалась выше уровня контрольных величин в 4,97 раз, АсТ ― в 4,6 раза, что и обосновывало дополнительное использование гепатотропных препаратов. При применении ступенчатой терапии метаболическими препаратами с гепатопротекторными свойствами АлТ снизилась в 2,36 и АсТ ― в 3 раза по отношению группы сравнения. При этом активность обеих ферментов нормализовалась. Гепатопротекторный эффект комплексным метаболическим препаратом показан в других работах [16, 21]. Показатели холестатического синдрома (билирубина) были сопоставимы в обеих группах и не отличались от контрольных цифр (табл. 1).

Таблица 1. Показатели цитолитического и холестатического синдромов на фоне различных методов терапии 

Table 1. Indicaors of cytolytic and cholestatic syndromes under various treatment methods

Примечание. Здесь и в табл. 2 – 3: р₁ ― cтатистическая значимость между показателями основной группы и сравнения; р₂ ― cтатистическая значимость между показателями основной группы и здоровыми лицами

Note. Here and in Tables 2–3: р₁ ― statistical significance between indicators of main and comparison groups; р₂ ― statistical significance between indicators of main group and healthy people

Таким образом, ступенчатая терапия препаратами метаболического типа действия оказала более выраженный гепатопротекторный эффект по сравнению с базисным лечением, поэтому применение ее в комплексном лечении ГЛПС с дисфункцией печени можно считать оправданным.

При ГЛПС интоксикационный синдром в лихорадочный период и период олигурии был максимально выражен. Информативным объективным показателем изучения ИС являются среднемолекулярные пептиды, которые накапливаются в крови в высоких концентрациях. Содержание их было повышенным как в разгар болезни, так и в период ранней реконвалесценции пациентов. При использовании ступенчатой терапии уровни МСМ₂₅₄ и МСМ₂₈₀ снижались в 1,3 и 1,36 раза (до показателей здоровых лиц), что свидетельствует о снижении степени эндотоксикоза и устранении его негативного воздействия (табл. 2).

 Таблица 2. Показатели синдрома эндогенной интоксикации на фоне различных методов терапии (M(SD))

Table 2. Indicators of endogenous intoxication syndrome under various treatment methods (M(SD))

Гидрофобное звено эндогенной интоксикации изучали по альбуминовым показателям. Нами установлено снижение детоксикационных свойств альбумина, которое сохранялось после проведения базисной терапии, к периоду клинического выздоровления пациентов. Ступенчатая терапия препаратами метаболического типа действия способствовала позитивной динамике альбуминовых параметров, повышению ОКА, ЭКА, ССА и снижению ИТ. Все это свидетельствует о дезинтоксикационном эффекте комплексной терапии. При этом наблюдалось снижение индекса токсичности с 0,11(0,01) до 0,06(0,01), однако он остался повышенным (табл. 2). Можно полагать, что необходимо более длительное время или дополнительное применение препаратов для нормализации вышеуказанных показателей. Применение ступенчатой терапии препаратами метаболического типа действия в комплексном лечении ГЛПС способствует снижению выраженности ЭИ, что подтверждается снижением содержания гидрофильных и гидрофобных ее компонентов.

Таким образом, применение ступенчатой терапии препаратами метаболического типа действия показало ее патогенетическую эффективность не только в коррекции интоксикационного, но и цитолитического синдрома при ГЛПС. Она была более эффективной по сравнению с базисным лечением. Подтверждением этого являются более низкие показатели СОЭ, нормализация креатинина, АлТ, АсТ, МСМ при обеих длинах волн и коррекция альбуминовых параметров. Все вышеизложенное позволяет сделать заключение о целесообразности применения при ГЛПС ступенчатой терапии препаратами метаболического типа действия.

В формировании синдрома интоксикации немаловажную роль имеет развитие оксидативного стресса. Активация процессов липопероксидации при ГЛПС является общеизвестным фактом [4, 18]. Процессы ПОЛ сохраняют свою активность и в периоде реконвалесценции ГЛПС, что может явиться одним из звеньев патогенеза и способствовать развитию резидуального синдрома у переболевших лиц [22].

Нами также установлено, что в фазу ранней реконвалесценции интенсивность процессов липопериокисления была высокой в результате большой концентрации в крови промежуточных токсических продуктов. После проведения базисной терапии первичные продукты ПОЛ ― диеновые конъюгаты оставались повышенными в 2 раза. Это токсические метаболиты, которые могут, вызывать повреждение липопротеидов, нуклеиновых кислот, белков и ферментов. Вторичные продукты ПОЛ ― диеновые кетоны, МДАпл и МДАэр в аналогичный период были выше уровня здоровых лиц соответственно 2,57; 2,72 и 2,01 раза. Это регламентирует длительное применение дезинтоксикационных, антиоксидантных и мембраностабилизирующих препаратов с целью коррекции процессов в системе перекисного гомеостаза [18].

Ступенчатая терапия препаратами метаболического типа действия по сравнению с базисным лечением способствовала снижению ДКо (р₁<0,01), ДКе, МДАпл и МДАэр (р₁<0,001). При этом наступала нормализация ДКо, ДКе, МДАпл, однако концентрация МДАэр осталась выше контрольных цифр (табл. 3). В основной группе происходило более эффективная коррекция процессов ПОЛ по сравнению с базисной терапией, что подтверждалось более низкими показателями МДАпл и МДАэр. Снижение интенсивности процессов липопероксидации может способствовать нормализации обменных процессов в результате уменьшения повреждающего действия активных форм кислорода и продуктов ПОЛ.

Таблица 3. Параметры ПОЛ и АОЗ на фоне различных методов терапии

Table 3. Paraneters of lipid peroxidation and antioxidant protection under various treatment methods

Выраженная интоксикации при ГЛПС способствует развитию оксидативного стресса и дисбалансу в системе антиоксидантной защиты. После проведения базисной терапии наблюдалась депрессия ферментов антиоксидантной системы (Кпл, Кэр и СОД) соответственно в 1,64; 1,37 и 1,45 раза, что обосновывает назначение лекарственных препаратов с антиоксидантным типом действия. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей [4, 15, 22].

Применение ступенчатой терапии при ГЛПС препаратов метаболического типа действия выявило ее положительное влияние на реакции оксидативного стресса. Она была более эффективной по сравнению с базисной терапией. После ее проведения увеличивалась активность ферментативного звена антиоксидантной системы, происходило повышение Кпл, Кэр и СОД соответственно в 1,53 (р₁<0,001); 1,16 (р₁<0,01) и 1,36 раза (р₁<0,05). При этом наступала нормализация Кпл и СОД, однако активность Кэр осталась выше контрольных цифр (табл. 3). Вышеперечисленные данные свидетельствуют об эффективности ступенчатой терапии в патогенетической коррекции окислительного стресса при ГЛПС.

 Заключение

При ГЛПС с печеночной дисфункцией наблюдается гепатомегалия в 90% случаев и синдром цитолиза гепатоцитов, который расценивается как развитие острого реактивного гепатита умеренной активности. Интоксикационный синдром в разгар заболевания характеризуется повышением ЛИИ, среднемолекулярных пептидов на фоне депрессии детоксикационных свойств альбумина. Проведенная базисная терапия не приводит к должной коррекции лабораторных показателей интоксикационного синдрома, что патогенетически обосновывает необходимость применения средств с дезинтоксикационным и гепатопротекторным действием. Ступенчатая метаболическая терапия корригирует клинические проявления интоксикационного синдрома (общая слабость, сухость во рту, жажда), купирует синдром цитолиза гепатоцитов, снижая АлТ в 2,36, АсТ ― в 3 раза (до уровня здоровых лиц), приводит к уменьшению уровня гидрофильных компонентов токсичности в крови (МСМ₂₅₄ и МСМ₂₈₀), способствует восстановлению функциональных свойств альбумина (повышение ОКА, ЭКА, ССА и снижение ИТ), свидетельствуя о снижении эндогенной интоксикации и дезинтоксикационном эффекте препаратов.

Одним из важнейших патогенетических звеньев в формировании интоксикационного синдрома при ГЛПС с нарушением функции печени является развитие оксидативного стресса, проявляющегося дисбалансом в прооксидантной и антиоксидантной системах, который сохраняется в период клинического выздоровления и обосновывает назначения антиоксидантных средств. Развитие реактивного гепатита утяжеляет патологический процесс, удлиняет реконвалесцентный период ГЛПС. Применение ступенчатой метаболической терапии приводит к коррекции процессов липопероксидации и восстановлению антиоксидантного потенциала организма, что подтверждается уменьшением содержания в крови ДКо, ДКе, МДАпл и МДАэр и повышением активности Кпл и Кэр и СОД. Включение данной схемы в патогенетическую терапию ГЛПС можно считать обоснованным.

Павелкина В.Ф.

http://orcid.org/0000-0001-9582-9986

Ускова Ю.Г.

http://orcid.org/0000-0002-3027-8842

ЛИТЕРАТУРА

1. Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: клинико-патогенетические и терапевтические аспекты // Вестник Мордовского университета. ― ― Т. 27, №3. ― С. 315-329.
2. Сиротин Б.З., Фазлыева Р.М. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом // в кн. Нефрология: национальное руководство / под ред. Н.А. Мухина. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. ― С. 548-561.
3. Рощупкин В.И., Суздальцев А.А. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. ― Самара: СГМУ, 2003. ― 64 с.
4. Кузнецов В.И., Ющук Н.Д., Моррисон В.В. Свободнорадикальное окисление эритроцитарных мембран у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Инфекционные болезни. ― 2004. ― Т. 2, №1. ― С. 55-58.
5. Вагапова В.Ш., Байгильдина А.А. Структурно-метаболические изменения эндотелия при осложненном течении геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Астраханский медицинский журнал. ― ― Т. 7, №4. ― С. 62-64.
6. Афанасьева В.И., Иванис В.А., Максема И.Г., и др. Особенности клинических проявлений геморрагической лихорадки с почечным синдромом (ГЛПС) в Приморском крае // Дезинфекционное дело. ― 2011. ― №2. ― С. 22-25.
7. Иванова М.В., Воробьева H.H., Шмагель К.В., и др. Клинико-эпидемиологические особенности течения геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Пермском крае // Журнал инфектологии. ― ― Т. 3, №3. ― С. 66-73.
8. Ибрагимов Б.А. Клинико-биохимическая характеристика функционального состояния печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом: автореф. дис. … канд. мед. наук. ― Ижевск, 2014. ― 23 с.
9. Евсеев А.Н. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом. Пато-и морфогенез, макро- и микроскопическое исследование: монография. ― Хабаровск: ООО «Омега-Пресс», 2010. ― 296 с.
10. Ткаченко Е.А., Дзагурова Т.К., Бернштейн А.Д. и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом в России – проблема ХХI века // Вестник Российской академии естественных наук. ― 2012. ― №1. ― С. 48-54.
11. Байгильдина А.А. Вазомодулирующая функция эндотелия при геморрагической лихорадке с почечным синдромом // Казанский медицинский журнал. ― ― Т. 93, №3. ― С. 421-422.
12. Ускова Ю Г., Павелкина В Ф., Абрашина И В., и др. Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные аспекты клиники и терапии // Инфекционно-воспалительные заболевания как междисциплинарная проблема: материалы II межрегион. науч.-практ. конф. ― Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2018. ― С. 133-138.
13. Ускова Ю.Г., Павелкина В.Ф. Эпидемиологические аспекты геморрагической лихорадки с почечным синдромом в Республике Мордовия // Актуальные вопросы экологии человека: Сборник научных статей участников Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием в 3-х томах. ― Т. 2. ― Уфа: РИО ИЦИПТ, 2015. ― С. 145-149.
14. Bannister , Gillespie S., Jones J. // Infection: Microbiology and Management. ― Blackwell: Publishing, 2006. ― P. 495-497.
15. Давлетова Е.А, Ибрагимов Б.А., Алтынова А.Ф., и др. Интенсивность перекисного окисления у реконвалесцентов геморрагической лихорадкой с почечным синдромом // Медицинский вестник Башкортостана. ― 2011. ― №5. ― С. 44-47.
16. Павелкина В.Ф., Амплеева Н.П. Сравнительная эффективность гепатотропной активности ремаксола и эссенциале Н при хронических вирусных гепатитах // Экспериментальная и клиническая фармакология. ― ― Т. 77, №12. ― С. 17-21.
17. Инфекционные болезни: национальное руководство / под ред. Н.Д. Ющука, Ю.Я. Венгерова. ― 2-е изд., перераб. и доп. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. ― 1104 с.
18. Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Способ лечения больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом при развитии нарушений функции печени. Патент РФ №2645067; заявл. 10.2016; опубл. 15.02.2018, Бюл. №5. ― 10 с.
19. Davidyuk Y.N., Kabwe E., Khaiboullina S.F., et al. Genetic Diversity of Puumala Virus Isolates in the Republic of Tatarstan and the Republic of Mordovia // BioNanoScience. ― 2017. ― 7, iss. 2. ― Р. 309-312.
20. Миллер Ю.И., Добрецов Г.Е. Молекулярные основы флюоресцентного метода определения связывающей емкости альбумина сыворотки крови // Клин. лаб. диаг. ― 1994. ― №5. ― С. 20-22.
21. Павелкина В.Ф., Ускова Ю.Г. Сравнительная эффективность дезинтоксикационной активности ремаксола и эссенциале Н при хронических вирусных гепатитах // Экспериментальная и клиническая фармакология. ― ― Т. 78, №10. ― С. 21-26.
22. Камилов, Ф.Х., Ибрагимов Б.А., Алтынова А.Ф., и др. Интенсивность процессов липопероксидации у перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом // Медицинская наука и образование Урала. ― 2011. ― №2. ― С. 136-138.

REFERENCES

1. Pavelkina V.F., Uskova Yu.G. Hemorrhagic fever with renal syndrome: clinical, pathogenetic and therapeutic aspects. Vestnik Mordovskogo uni-versiteta, 2017, vol. 27, no. 3,pp. 315-329 (in Russ.).
2. Sirotin B.Z., Fazlyeva R.M. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom [Hemorrhagic fever with renal syndrome]. Nefrologiya: natsional’noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media, 2009. Pp. 548-561.
3. Roshchupkin V.I., Suzdal’tsev A.A. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom [Hemorrhagic fever with renal syndrome]. Samara: SGMU, 2003. 64 p.
4. Kuznetsov V.I., Yushchuk N.D., Morrison V.V. Free radical oxidation of erythrocyte membranes in convalescents of hemorrhagic fever with renal syndrome. Infektsionnye bolezni, 2004, vol. 2, no. 1, pp. 55-58 (in Russ.).
5. Vagapova V.Sh., Baygil’dina A.A. Structural and metabolic changes in the endothelium in the complicated course of hemorrhagic fever with renal syndrome. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal, 2012, vol. 7, no. 4, pp. 62-64 (in Russ.).
6. Afanas’eva V.I., Ivanis V.A., Maksema I.G. et al. Features of the clinical manifestations of hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in the Primorsky Territory. Dezinfektsionnoe delo, 2011, no. 2, pp. 22-25 (in Russ.).
7. Ivanova M.V., Vorob’eva H.H., Shmagel’ K.V. et al. Clinical and epidemiological features of the course of hemorrhagic fever with renal syndrome in the Perm Territory. Zhurnal infektologii, 2011, vol. 3, no. 3, pp. 66-73 (in Russ.).
8. Ibragimov B.A. Kliniko-biokhimicheskaya kharakteristika funktsional’nogo so-stoyaniya pecheni u lits, perenesshikh gemorragicheskuyu likhoradku s pochechnym sindromom: avtoref. dis. … kand. med. nauk [Clinical and biochemical characteristics of the functional state of the liver in people who have had hemorrhagic fever with renal syndrome. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Izhevsk, 2014. 23 p.
9. Evseev A.N. Gemorragicheskaya likhoradka s pochechnym sindromom. Pato-i morfo-genez, makro- i mikroskopicheskoe issledovanie [Hemorrhagic fever with renal syndrome. Patho-and morphogenesis, macro- and microscopic examination]. Khabarovsk: OOO “Omega-Press”, 2010. 296 p.
10. Tkachenko E.A., Dzagurova T.K., Bernshteyn A.D. et al. Hemorrhagic fever with renal syndrome in Russia — a problem of the 21st century. Vestnik Rossiyskoy akademii estestvennykh nauk, 2012, no. 1, pp. 48-54 (in Russ.).
11. Baygil’dina A.A. Vasomodulating endothelial function in hemorrhagic fever with renal syndrome. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2012, vol. 93, no. 3, pp. 421-422 (in Russ.).
12. Uskova Yu G., Pavelkina V F., Abrashina I V. et al. Gemorragicheskaya likho-radka s pochechnym sindromom: aktual’nye aspekty kliniki i terapii [Hemorrhagic fever with renal syndrome: current aspects of the clinic and therapy]. Infektsionno-vospalitel’nye zabolevaniya kak mezhdistsiplinarnaya problema: materialy II mezhregion. nauch.-prakt. konf. Saransk: Izd-vo Mordov. un-ta, 2018. Pp. 133-138.
13. Uskova Yu.G., Pavelkina V.F. Epidemiologicheskie aspekty gemorragicheskoy likhoradki s pochechnym sindromom v Respublike Mordoviya [Epidemiological aspects of hemorrhagic fever with renal syndrome in the Republic of Mordovia]. Aktual’nye voprosy ekolo-gii cheloveka: Sbornik nauchnykh statey uchastnikov Vseros. nauch.-prakt. konf. s mezhdunar. uchastiem v 3-kh tomakh. Vol. 2. Ufa: RIO ITsIPT, 2015. Pp. 145-149.
14. Bannister B., Gillespie S., Jones J. Infection: Microbiology and Management. Blackwell: Publishing, 2006. Pp. 495-497.
15. Davletova E.A., Ibragimov B.A., Altynova A.F. et al. Intensity of peroxide oxidation in convalescents of hemorrhagic fever with renal syndrome. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana, 2011, no. 5, pp. 44-47 (in Russ.).
16. Pavelkina V.F., Ampleeva N.P. Comparative effectiveness of hepatotropic activity of remaxol and essential H in chronic viral hepatitis. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya, 2014, vol. 77, no. 12, pp. 17-21 (in Russ.).
17. Infektsionnye bolezni: natsional’noe rukovodstvo, pod red. N.D. Yushchuka, Yu.Ya. Vengerova. 2-e izd., pererab. i dop. [Infectious Diseases: National Guide, Ed. N.D. Yushchuk, Yu.Ya. Vengerova. 2nd ed., Revised. and add.]. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 1104 p.
18. Pavelkina V.F., Uskova Yu.G. method of treating patients with hemorrhagic fever with renal syndrome in the development of impaired liver function. RF patent No. 2645067; declared 10/28/2016; publ. 02/15/2018, Byul. no. 5. 10 p.
19. Davidyuk Y.N., Kabwe E., Khaiboullina S.F. et al. Genetic Diversity of Puumala Virus Isolates in the Republic of Tatarstan and the Republic of Mordovia. BioNanoScience, 2017, vol. 7, iss. 2, rr. 309-312.
20. Miller Yu.I., Dobretsov G.E. Molecular basis of the fluorescent method for determining the binding capacity of serum albumin. Klin. lab. diag, 1994, no. 5, pp. 20-22 (in Russ.).
21. Pavelkina V.F., Uskova Yu.G. Comparative efficacy of detoxification activity of remaxol and essential H in chronic viral hepatitis. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya, 2015, vol. 78, no. 10, pp. 21-26 (in Russ.).
22. Kamilov F.Kh., Ibragimov B.A., Altynova A.F. et al. Intensity of lipid peroxidation processes in patients with hemorrhagic fever with renal syndrome. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala, 2011, no. 2, pp. 136-138 (in Russ.).