УДК 616.36-002:612.336

В.И. ГРИДНЕВ, Я.А. СОЦКАЯ

 Луганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки МЗ РФ, г. Луганск

Контактная информация:

Гриднев Владислав Игоревич — аспирант кафедры внутренних болезней

Адрес: 291045, г. Луганск, квартал 50-летия Обороны Луганска, 1Г, тел.: +7-959-191-80-52, е-mail: iam@vgridnev.ru

 Цель исследования — оценить состав микробиоты кишечника и степень фиброза печени среди больных хроническим персистирующим гепатитом, сочетанным с синдромом раздраженного кишечника.

Материал и методы. Под наблюдением находились 63 человека, в возрасте от 19 до 59 лет, из них 32 мужчин (51%) и 31 женщины (49%). Для осуществления цели исследования проводилось определение степени фиброза печени методом транзиентной эластографии с использованием датчик LFP-5 ультразвуковой системы Mindray Hepatus 6. Оценку степени фиброза осуществляли по шкале METAVIR. Дополнительно у всех больных определяли количественный состав микробиоты кишечника метолом полимеразной цепной реакции.

Результаты. По результатам биохимического анализа крови у всех пациентов, страдающих хроническим персистирующим гепатитом, сочетанным с синдромом раздраженного кишечника, выявлен цитолитический и холестатический синдром, нарушение пигментного и белковосинтетического обмена. По результатам определения количественного состав микробиоты установлено снижение концентрации Bifidobacterium spp, Faecalibacterium prausnitzii и Enterococcus spp. При оценке степени фиброза выявлены фибротические изменения печени в 35,3% среди мужчин и в 39% у женщин.

Выводы. Дисбиоз кишечника связан с возникновением и прогрессированием повреждения клеток печени, провоцируя развития фиброза и цирроза печени. Корреляция между специфической кишечной микробиотой и патогенезом прогрессирования фиброза печени требует дальнейшего изучения.

Ключевые слова: хронический гепатит, дисбиоз, фиброз, цирроз, микробиота

 

 V.I. GRIDNEV, YA.А. SOTSKAYA

 Saint Luka Lugansk State Medical University, Lugansk

Assessment of the intestinal microbiota influence on the liver fibrosis severity in patients with chronic persistent hepatitis combined with irritable bowel syndrome

 Contact details:

Gridnev V.I. — post-graduate student of the Department of Internal Diseases

Address: 1g 50-letiya oborony Luganska St., 291045 Lugansk, Russian Federation, tel.: +7-959-191-80-52, e-mail: iam@vgridnev.ru

 The purpose — to evaluate the intestinal microbiota composition and the liver fibrosis severity in patients with chronic persistent hepatitis combined with irritable bowel syndrome.

Material and methods. The study included 63 people aged 19 to 59 y. o., 32 men (51%) and 31 women (49%). We determined the liver fibrosis degree by transient elastography using the LFP-5 sensor of the Mindray Hepatus 6 ultrasound system and assessed its severity using the METAVIR scale. Additionally, we determined the quantitative composition of the intestinal microbiota in all patients by the polymerase chain reaction method.

Results. The biochemical blood test revealed cytolytic and cholestatic syndrome, pigment and biosynthetic metabolism disorders in all patients suffering from chronic persistent hepatitis combined with irritable bowel syndrome. The quantification of the microbiota showed a decreased concentration of Bifidobacterium spp, Faecalibacterium prausnitzii and Enterococcus spp. The study revealed fibrotic liver changes in 35.3% of men and 39% of women.

Conclusion. Intestinal dysbiosis is associated with the onset and progression of liver cell damage, provoking the development of the liver fibrosis and cirrhosis. The correlation between the specific intestinal microbiota and the pathogenesis of liver fibrosis progression requires further study.

Key words: chronic hepatitis, dysbiosis, fibrosis, cirrhosis, microbiota

 

 

Ось «кишечник-печень» отражает сложную взаимосвязь между желудочно-кишечным трактом, включающую микробиоту кишечника и печень, оказывая регуляцию метаболических, иммунологических и нейроэндокринных сигналов. Поскольку печень получает богатую питательными веществами кровь через воротную вену, она также подвергается воздействию перемещенных микробактерий и связанных с ними метаболитов [1, 2]. В свою очередь, печень секретирует желчные кислоты, иммуноглобулины и другие факторы, которые формируют кишечный микробиом и поддерживают функцию слизистого барьера. Однако при хронических заболеваниях печени нарушение этого баланса может способствовать повреждению печени и развитию воспалительных процессов.

Изменения в составе кишечной микробиоты, обычно называемые дисбиозом кишечника, все чаще связывают с широким спектром заболеваний печени, включая хронический персистирующий гепатит (ХПГ). Дисбиоз кишечного микробиома характеризуется снижением микробного разнообразия, обогащением провоспалительными патогенами и истощением полезной флоры, которая играет решающую роль в поддержании кишечного и печеночного гомеостаза [3–5].

Одним из ключевых регуляторных механизмов в рамках оси «кишечник-печень» является взаимодействие желчных кислот и микробиоты, которое в совокупности влияет на метаболические процессы, иммунные реакции и целостность эпителиального барьера [6]. Желчные кислоты служат эндогенными сигнальными лигандами, которые регулируют биосинтетические пути и оказывают системное метаболическое воздействие, модулируя метаболизм липопротеинов, глюкозы, ксенобиотиков и энергии [7, 8].

Желчные кислоты могут стимулировать высвобождение провоспалительных интерлейкинов (ИЛ), таких как ИЛ-1α и ИЛ-1β, которые запускают воспалительные процессы, связанные с заболеваниями кишечника, например с синдромом раздраженного кишечника (СРК) — которые усиливаются, когда дисбиоз изменяет метаболизм желчных кислот, создавая цикл воспаления и повреждения тканей печени [9, 10]. Кроме того, СРК представляет собой хроническое заболевание кишечника с неизвестной этиологией, поэтому его возникновение является результатом сочетания генетической предрасположенности, влияния окружающей среды и дисбиоза, причем каждый компонент является важным, но по отдельности недостаточным для запуска заболевания. Все больше исследований показывают, что изменения в составе и функции кишечной микробиоты связаны с патогенезом СРК, который характеризуется снижением микробного разнообразия и чрезмерным ростом факультативных анаэробов [11].

Кроме того, многочисленные исследования показали, что при наличии персистирующего повреждения клеток печени происходит избыточное накопление липополисахаридов (ЛПС) как в портальном, так и в системном кровообращении. Повышенные уровни ЛПС, достигающие печени, оказывают несколько биологических эффектов. Во-первых, ЛПС способствует инфильтрации и активации иммунных клеток, вызывая высвобождение провоспалительных цитокинов. Во-вторых, он изменяет функцию гепатоцитов, способствуя развитию холестаза [12, 13]. В-третьих, как ЛПС, так и образующиеся в результате воспалительные медиаторы стимулируют гепатоциты к выработке белков острой фазы, включая фибриноген, С-реактивный белок, ИЛ-6 и др. Известно, что ЛПС относятся к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам (PAMP), которые совместно с молекулярными паттернами, ассоциированными с повреждением (DAMP), приводят к активизации клеток Купфера, являющимися главным источником профибротических цитокинов, приводящих к трансдифференцировке звездчатых клеток печени (ЗКП) в миофибробласты, которые интенсивно образуют коллаген и другие компоненты внеклеточного матрикса и стимулируют развитие фиброза печени [14].

Фиброз печени влияет на кишечную микробиоту главным образом двумя способами: с одной стороны, фиброзирование тканей печени может снижать синтез желчных кислот, что приводит к изменению состава и функции кишечной микробиоты (снижение количества видов Bacteroides, Lactobacillus и увеличение количества Proteobacteria, Enterobacteriaceae и Fusobacteria) [15, 16].

С другой стороны, может вызывать портальную гипертензию, застой крови в желудочно-кишечном тракте, нарушение кишечного барьера и дисбиоз кишечника. Бактерии и метаболиты могут проникать в воротную вену и системный кровоток через поврежденный кишечный барьер, вызывая воспалительное процессы в организме и эндотоксинемию.

В этом контексте устанавливается непрерывный порочный круг, в котором заболевание печени вызывает дисфункцию кишечника и способствует бактериальной транслокции (БТ), в то время как БТ усугубляет прогрессирование заболевания. Следовательно, дисбиоз, вызванный СРК, усиливает и усугубляет поражение печени, а также увеличивает риск осложнений, связанных с прогрессированием фиброза с исходом в цирроз печени.

Цель исследования — оценить состав микробиоты кишечника и степень фиброзной трансформации структуры печени у больных хроническим персистирующим гепатитом, сочетанным с синдромом раздраженного кишечника при диспансеризации.

Материал и методы

Под наблюдением находились 63 человека в возрасте от 19 до 59 лет, из них 32 мужчины (51%) и 31 женщина (49%).

Диагноз ХП, сочетанного с СРК, был установлен на основании клинико-эпидемиологических данных, лабораторно-инструментальных методов обследования согласно существующим клиническим рекомендациям Российской Федерации [17]. Для исключения неалкогольной жировая болезни печени (НАЖБП) проводилась оценка индекса массы тела (ИМТ), показателей артериального давления (АД), показателей гликированного гемоглобина, триглицеридов и липопротеидов высокой плотности в плазме крови. Для исключения алкогольной этиологии поражения печени пациенты проходили тест AUDIT, в работу включались пациенты, набравшие менее 7 баллов по результатам теста. Для исключения вирусной этиологии хронического гепатита определялись маркеры вирусных гепатитов В и С методом иммуноферментного анализа (ИФА), в работу включались только пациенты с отсутствием HBsAg, anti-НВсAg, НВеAg, aHCV. Для исключения целиакии определялись антитела IgG, IgА к тканевой трансглутаминазе, также для исключения инфекционной природы заболеваний и воспалительных заболеваний кишечника определялись кальпротектин, наличие кровь в кале и посев кала на патогенную флору [18].

Для осуществления цели исследования проводилось определение степени фиброза печени методом транзиентной эластографии с использованием датчика LFP-5 ультразвуковой системы Mindray Hepatus 6. Оценку степени фиброза осуществляли по шкале METAVIR.

Дополнительно у всех больных определяли количественный состав микробиоты кишечника методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

Проведенное исследование соответствует стандартам Хельсинкской декларации, одобрено локальным независимым этическим комитетом ФГБОУ ВО «Луганский государственный медицинский университет им. Святителя Луки» МЗ РФ, протокол № 17 от 12.12.2023.

Все пациенты подписали письменное информированное согласие на публикацию данных в медицинском журнале, включая его электронную версию.

Статистическая обработка данных была произведена посредством обработки таблиц MS Exсel при помощи программы для комплексного анализа данных IBM SPSS Statistics v23. Для оценки достоверности различий между группами применен анализ U-критерия Манна — Уитни. Статистическая значимость присваивалась при p < 0,05.

Результаты

По результатам биохимического анализа крови у пациентов, страдающих ХПГ, сочетанным с СРК, превалировало повышение активность печеночных ферментов, а именно АЛТ — 124–144 Ед/л, АСТ — 100–121 Ед/л. Наблюдались нарушения пигментного обмена, а именно показатели общего билирубина были умеренно повышены до 29,7–34,9 мкмоль/л за счет непрямой фракции. Кроме того, у преобладающей части обследованных выявлено умеренное повышение показателей ЩФ в интервале 149–171 Ед/л и ГГТ — 135–155 Ед/л. Вместе с тем белковосинтетическая функция печени была нарушена незначительно, показатели общего белка находились в диапазоне 56–76 г/л, а альбумин — 28–45 г/л (табл. 1).

Таблица 1. Биохимические показатели у обследованных больных

Table 1. Biochemistry indices in the patients under study

Биохимические показатели	Норма	Мужчины (n = 32)	Женщины (n = 31)	Р
Билирубин (мкмоль/л): – общий – прямой – непрямой	5,1–17 1,7–5,1 3,4–12	32,4 ± 2,5 11,2 ± 2,5 21,2 ± 2,5	32,2 ± 2,5 11,6 ± 2,5 20,9 ± 2,5	<0,05 <0,05 <0,05
АЛТ (Ед/л)	10–37	133 ± 9	135 ± 9	<0,05
АСТ (Ед/л)	8–40	112 ± 9	109 ± 9	<0,05
ЩФ (Ед/л)	30–120	162 ± 9	158 ± 9	<0,05
ГГТ (Ед/л)	7–50	144 ± 9	147 ± 9	<0,05
Общий белок, г/л	67–87	65 ± 9	67 ± 9	<0,05
Альбумин, г/л	35–55	38 ± 9	37 ± 9	<0,05

По результатам определения количественного состава микробиоты установлено снижение концентрации Bifidobacterium spp., кроме того, показатели Faecalibacterium prausnitzii и Enterococcus spp. также были снижены. В то же время выявлено повышение Lactobacillus spp. и Bacteroides spp. В итоге соотношение Bacteroides spp. к Faecalibacterium prausnitzii превышало показатели нормы и соответствовала в 0,9 ± 0,5 * 10⁵ (табл. 2).

Таблица 2. Количественный состав микробиоты кишечника у обследованных больных

Table 2. Quantitative composition of intestinal microbiota in the patients under study

Показатель	Норма	Мужчины (n = 32)	Женщины (n = 31)	Р
Общая бактериальная масса	1011–1013	8,5 ± 0,5 * 1012	8,7 ± 0,5 * 1011	<0,05
Lactobacillus spp.	107–108	7,5 ± 0,5 * 1010	7,8 ± 0,5 * 109	<0,05
Bacteroides spp.	109–1012	8,0 ± 0,5 * 1013	7,8 ± 0,5 * 1012	<0,05
Bifidobacterium spp.	109–1010	7,5 ± 0,5 * 108	7,3 ± 0,5 * 107	<0,05
Faecalibacterium prausnitzii	108–1011	8,5 ± 0,5 * 108	8,7 ± 0,5 * 107	<0,05
Enterococcus spp.	>108	9,5 ± 0,5 * 106	9,3 ± 0,5 * 107	<0,05
Bacteroides spp. / Faecalibacterium prausnitzii	0,01–100	0,9 ± 0,5 * 105	0,9 ± 0,5 * 105	<0,05

Данные показатели демонстрируют наличие дисбиотических нарушений, повышающих риск воспалительных заболеваний кишечника.

При оценки степени фиброза печени больных ХПГ, сочетанным с СРК, было выявлено, что при проведении исследования среди мужчин степень фиброза F0 по шкале METAVIR встречалась у 11 пациентов (34,5%), F1 у 9 пациентов (28,1%), F2 — у 5 пациентов (15,6%), F3 — у 4 пациентов (12,5%). Степень фиброза F4, советующая циррозу печени, встречалась у 3 больных (9,4%). Тем временем среди женщин показатель степени фиброза F0 встречался у 11 пациенток (35,5%), F1 — у 9 пациенток (28,1%), степень фиброза F2 — у 5 пациенток (15,6%), F3 — у 4 пациенток (12,5%). В свою очередь, степень фиброза F4 выявлена у 3 пациенток (9,7%) (рис. 1).

 Рисунок 1. Степень выраженности фиброза у больных ХПГ сочетанным с СРК

Figure 1. Severity of fibrosis in patients with CPH combined with IBS

Обсуждения

На сегодняшний день связь кишечной микробиоты с хроническими заболеваниями печени остается новой областью исследований. В большинстве случаев причинно-следственная связь между патогенезом различных заболеваний печени и изменениями кишечной микробиоты не ясна. Выявленные в результате исследования нарушения функций печени, такие как белково-синтетическая, метаболическая, дезинтоксикационная и пигментообразующая, могут быть как самостоятельным воспалительным процессом, так и реакцией организма на нарушения кишечной флоры. Выявленные при исследовании изменения кишечной микробиоты могут усиливать течение заболеваний или быть адаптацией в ответ на изменения внутренней и внешней среды [19].

Следовательно, необходимы углубленные исследования для выявления механизмов, посредством которых кишечная микробиота регулирует заболевания печени. Если эта причинно-следственная связь будет выяснена, изменения в составе кишечной микробиоты станут потенциально важным индикатором для неинвазивной клинической диагностики заболеваний печени.

Кроме того, наиболее сложная проблема с кишечной микробиотой заключается в том, что на нее могут влиять вид, пол, окружающая среда, пищевые привычки и этиология, а состав и содержание кишечной микробиоты постоянно динамически меняются, что вызывает изменчивость и неопределенность в исследованиях. Для улучшения клинических результатов при заболеваниях печени необходимо глубокое понимание их лежащей в основе патологии, учитывая значимую роль кишечной микробиоты в прогрессировании фиброза и цирроза, который был выявлен у трети исследуемых пациентов [20].

Сосредоточившись на патогенезе хронических заболеваний печени, мы будем искать новые ключевые мишени между печенью и кишечником, влияющие на возникновение и прогрессирование этих заболеваний.

Выводы

• Кишечная микробиота играет значительную роль в здоровье человека и развитии заболеваний, в связи с чем дисбиоз кишечника связан с возникновением и прогрессированием повреждения клеток печени, провоцируя развития фиброза и цирроза печени. Корреляция между специфической кишечной микробиотой и патогенезом прогрессирования фиброза печени требует дальнейшего изучения.
• При ХПГ, сочетанном с СРК дисбиоз кишечника, возникает даже на предцирротической стадии, проявляясь увеличением доли вредных факультативных анаэробов (Bacteroides и Lactobacillus), способных к бактериальной транслокации, и уменьшением доли полезных облигатных анаэробов (Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii и Enterococcus), укрепляющих кишечный барьер, в кишечной микробиоте.
• Блокирование бактериальной транслокации на различных стадиях (с помощью антибиотиков, пробиотиков и других средств) потенциально может замедлить прогрессирование фиброза печени. Это было продемонстрировано в ряде экспериментов на животных, но требует дальнейшего подтверждения в долгосрочных рандомизированных контролируемых исследованиях на людях.

Гриднев В.И.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0009-0001-4926-4213″0009-0001-4926-4213

Соцкая Я.А.

https://orcid.org/ HYPERLINK «https://orcid.org/0000-0003-1729-8352″0000-0003-1729-8352

Литература

1. Tilg H., Adolph T.E., Trauner M. Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications // Cell. — 2022. — V. 34. — P. 1700–1718. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.017
2. Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Болезни печени: патогенетическая роль кишечного микробиома и потенциал терапии по его модуляции // Терапевтический архив. — 2017. — T. 89, № — С. 120–128.
3. Zhu X., Zhou Z., Pan X. Research reviews and prospects of gut microbiota in liver cirrhosis: a bibliometric analysis (2001–2023) // Front. — 2024. — V. 15. — P. 1342356. DOI: 10.3389/fmicb.2024.1342356
4. Cheng Z., Yang L., Chu H. The role of gut microbiota, exosomes, and their interaction in the pathogenesis of ALD // J. Adv. Res. — 2025. — V. 72. — P. 353–367. DOI: 10.1016/j.jare.2024.07.002
5. Smith M.L., Wade J.B., Wolstenholme J., Bajaj J.S. Gut microbiome-brain-cirrhosis axis // Hepatology. — 2024. — V. 80. — P. 465–485. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000344
6. Liu S., Yang X. Intestinal flora plays a role in the progression of hepatitis-cirrhosis-liver cancer // Front. Infect. Microbiol. — 2023. — V. 13. — P. 1140126. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1140126
7. Ахмедова М.Д., Султонова Г.Ю., Бектимиров А.М., Баринова А.Н. Состояние микрофлоры кишечника у больных с циррозом печени вирусной этиологии и коррекция его лечения // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. — 2021. — Т. 13, № — С. 97–105.
8. Shu W., Shanjian C., Jinpiao L., Qishui O. Gut microbiota dysbiosis in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis // Ann. — 2022. — V. 27. — P. 100676. DOI: 10.1016/j.aohep.2022.100676
9. Fairfield B., Schnabl B. Gut dysbiosis as a driver in alcohol-induced liver injury // JHEP Rep. — 2020. — V. 3 (2). — P. 100220. DOI: 10.1016/j.jhepr.2020.100220
10. Cheng Z., Chen Y., Schnabl B., Chu H., Yang L. Bile acid and nonalcoholic steatohepatitis: Molecular insights and therapeutic targets // J. Adv. Res. — 2024. — V. 59. — P. 173–187. DOI: 10.1016/j.jare.2023.06.009
11. Laivacuma S., Oblate O., Derovs A. Gut microbiota and the gut-liver axis in liver disease: from chronic viral hepatitis to cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and microbiome-based therapies // Microorganisms. — 2025. — V. 13. — P. 1053. DOI: 10.3390/microorganisms13051053
12. Yan Y., Zeng J., Xing L., Li C. Extra- and intra-cellular mechanisms of hepatic stellate cell activation // Biomedicines. — 2021. — V. 9. — P. 1014. DOI: 10.3390/biomedicines9081014
13. Nguyen H.H., Fritzler M.J., Swain M.G. A review on biomarkers for the evaluation of autoimmune cholestatic liver diseases and their overlap syndromes // Front. Med. — 2022. — V. 2. — P. 914505. DOI: 10.3389/fmmed.2022.914505
14. Anis M.A., Shahid Y., Majeed A.A., Abid S. Microbiome and gut-liver interactions: from mechanisms to therapies // World J. Gastroenterol. — 2025. — V. 31. — P. 111409. DOI: 10.3748/wjg.v31.i40.111409
15. Gudan A., Kozłowska-Petriczko K., Wunsch E., Bodnarczuk T., Stachowska E. Small intestinal bacterial overgrowth and non-alcoholic fatty liver disease: what do we know in 2023? // Nutrients. — 2023. — V. 15. — P. 1323. DOI: 10.3390/nu15061323
16. Chuaypen N., Jinato T., Avihingsanon A., Nookaew I., Tanaka Y., Tangkijvanich P. Long-term benefit of DAAs on gut dysbiosis and microbial translocation in HCV-infected patients with and without HIV coinfection // Sci. — 2023. — V. 13. — P. 14413. DOI: 10.1038/s41598-023-41664-7
17. Laivacuma S., Oblate O., Derovs A. Gut microbiota and the gut-liver axis in liver disease: from chronic viral hepatitis to cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and microbiome-based therapies // Microorganisms. — 2025. — V. 13. — P. 1053. DOI: 10.3390/microorganisms13051053
18. Simon E., Călinoiu L.F., Mitrea L., Vodnar D.C. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: implications and beneficial effects against irritable bowel syndrome // Nutrients. —2021. — V. 13. — P. 2112. DOI: 10.3390/nu13062112
19. Safari Z., Gérard P. The links between the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Cell. Mol. Life Sci. — 2019. — V. 76. — P. 1541–1558. DOI: 10.1007/s00018-019-03011-w
20. Trebicka J., Macnaughtan J., Schnabl B., Shawcross D.L., Bajaj J.S. The microbiota in cirrhosis and its role in hepatic decompensation // J. Hepatol. — 2021. — V. 75. — P. 67-S81. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.11.013

REFERENCES

1. Tilg H., Adolph T.E., Trauner M. Gut-liver axis: Pathophysiological concepts and clinical implications. Metab, 2022, vol. 34, pp. 1700–1718. DOI: 10.1016/j.cmet.2022.09.017
2. Aytbayev K.A., Murkamilov I.T., Fomin V.V. Liver diseases: the pathogenetic role of the intestinal microbiome and the potential of therapy for its modulation. Terapevticheskiy arkhiv, 2017, vol. 89, no. 8, pp. 120–128 (in Russ.).
3. Zhu X., Zhou Z., Pan X. Research reviews and prospects of gut microbiota in liver cirrhosis: a bibliometric analysis (2001–2023). Microbiol, 2024, vol. 15, p. 1342356. DOI: 10.3389/fmicb.2024.1342356
4. Cheng Z., Yang L., Chu H. The role of gut microbiota, exosomes, and their interaction in the pathogenesis of ALD. Adv. Res, 2025, vol. 72, pp. 353–367. DOI: 10.1016/j.jare.2024.07.002
5. Smith M.L., Wade J.B., Wolstenholme J., Bajaj J.S. Gut microbiome-brain-cirrhosis axis. Hepatology, 2024, vol. 80, pp. 465–485. DOI: 10.1097/HEP.0000000000000344
6. Liu S., Yang X. Intestinal flora plays a role in the progression of hepatitis-cirrhosis-liver cancer. Cell. Infect. Microbiol, 2023, vol. 13, pp. 1140126. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1140126
7. Akhmedova M.D., Sultonova G.Yu., Bektimirov A.M., Barinova A.N. The state of the intestinal microflora in patients with liver cirrhosis of viral etiology and correction of its treatment. VICH-infektsiya i immunosupressii, 2021, vol. 13, no. 1, pp. 97–105 (in Russ.).
8. Shu W., Shanjian C., Jinpiao L., Qishui O. Gut microbiota dysbiosis in patients with hepatitis B virus-related cirrhosis. Hepatol, 2022, vol. 27, p. 100676. DOI: 10.1016/j.aohep.2022.100676
9. Fairfield B., Schnabl B. Gut dysbiosis as a driver in alcohol-induced liver injury. JHEP Rep, 2020, vol. 3 (2), p. 100220. DOI: 10.1016/j.jhepr.2020.100220
10. Cheng Z., Chen Y., Schnabl B., Chu H., Yang L. Bile acid and nonalcoholic steatohepatitis: Molecular insights and therapeutic targets. Adv. Res, 2024, vol. 59, pp. 173–187. DOI: 10.1016/j.jare.2023.06.009
11. Laivacuma S., Oblate O., Derovs A. Gut microbiota and the gut-liver axis in liver disease: from chronic viral hepatitis to cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and microbiome-based therapies. Microorganisms, 2025, vol. 13, p. 1053. DOI: 10.3390/microorganisms13051053
12. Yan Y., Zeng J., Xing L., Li C. Extra- and intra-cellular mechanisms of hepatic stellate cell activation. Biomedicines, 2021, vol. 9, p. 1014. DOI: 10.3390/biomedicines9081014
13. Nguyen H.H., Fritzler M.J., Swain M.G. A review on biomarkers for the evaluation of autoimmune cholestatic liver diseases and their overlap syndromes. Mol. Med, 2022, vol. 2, p. 914505. DOI: 10.3389/fmmed.2022.914505
14. Anis M.A., Shahid Y., Majeed A.A., Abid S. Microbiome and gut-liver interactions: from mechanisms to therapies. World J. Gastroenterol, 2025, vol. 31, p. 111409. DOI: 10.3748/wjg.v31.i40.111409
15. Gudan A., Kozłowska-Petriczko K., Wunsch E., Bodnarczuk T., Stachowska E. Small intestinal bacterial overgrowth and non-alcoholic fatty liver disease: what do we know in 2023? Nutrients, 2023, vol. 15, p. 1323. DOI: 10.3390/nu15061323
16. Chuaypen N., Jinato T., Avihingsanon A., Nookaew I., Tanaka Y., Tangkijvanich P. Long-term benefit of DAAs on gut dysbiosis and microbial translocation in HCV-infected patients with and without HIV coinfection. Rep, 2023, vol. 13, p. 14413. DOI: 10.1038/s41598-023-41664-7
17. Laivacuma S., Oblate O., Derovs A. Gut microbiota and the gut-liver axis in liver disease: from chronic viral hepatitis to cirrhosis, hepatocellular carcinoma, and microbiome-based therapies. Microorganisms, 2025, vol. 13, p. 1053. DOI: 10.3390/microorganisms13051053
18. Simon E., Călinoiu L.F., Mitrea L., Vodnar D.C. Probiotics, prebiotics, and synbiotics: implications and beneficial effects against irritable bowel syndrome. Nutrients,2021, vol. 13, p. 2112. DOI: 10.3390/nu13062112
19. Safari Z., Gérard P. The links between the gut microbiome and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Mol. Life Sci, 2019, vol. 76, pp. 1541–1558. DOI: 10.1007/s00018-019-03011-w
20. Trebicka J., Macnaughtan J., Schnabl B., Shawcross D.L., Bajaj J.S. The microbiota in cirrhosis and its role in hepatic decompensation. Hepatol, 2021, vol. 75, pp. 67-S81. DOI: 10.1016/j.jhep.2020.11.013