Л.Т. БАЯЗИТОВА¹, О.Ф. ТЮПКИНА¹, Т.А. ЧАЗОВА¹, Ю.А. ТЮРИН¹, И.Д. РЕШЕТНИКОВА¹, Е.В. ЛУЧКИНА², С.Б. МОСИХИН³

¹Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии» Роспотребнадзора, 420015, г. Казань, ул. Большая Красная, д. 67

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140

³Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 

Баязитова Лира Табрисовна ― кандидат медицинских наук, заведующая научно-исследовательской лабораторией микробиологии, тел. (843) 236-67-91, e-mail: bajalt@mail.ru

Тюпкина Ольга Феликсовна ― старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории микробиологии, тел. (843) 236-67-91, e-mail: andt11@inbox.ru

Чазова Татьяна Александровна ― младший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории микробиологии, тел. (843) 236-67-91, e-mail: kazkon1@yandex.ru

Тюрин Юрий Александрович ― кандидат медицинских наук, заведующий научно-исследовательской лабораторией иммунологии и разработки аллергенов, тел. (843) 236-67-91, e-mail: immunolab@mail.ru

Решетникова Ирина Дмитриевна ― кандидат медицинских наук, заместитель директора, тел. (843) 236-67-81, e-mail: reshira@mail.ru

Лучкина Елена Владимировна ― заведующая ЛОР-отделением, тел. +7-903-314-89-50, e-mail: luchkina_elena@inbox.ru

Мосихин Сергей Борисович ― доктор медицинских наук, профессор кафедры оториноларингологии, тел. +7-917-288-01-96, e-mail: serbor_ent8@mail.ru

Проведено изучение профиля чувствительности к антимикробным препаратам 343 клинических изолятов пневмококков, выделенных из носовых ходов, задней стенки глотки у детей дошкольного возраста, в период с 2009 по 2015 гг. Высокую антипневмококковую активность проявили ß-лактамные антибиотики. Сохраняется достаточно высокая антимикробная активность макролидов (азитромицин, кларитромицин) и цефалоспориновых антибиотиков III поколения (цефтриаксон и цефиксим). Отмечается некоторое снижение уровня ципрофлоксацин чувствительных пневмококков. Значительная региональная вариабельность данных о распространенности резистентных штаммов в популяции, особенно у детей дошкольного возраста диктует необходимость постоянного слежения за уровнем антибиотикочувствительности S. рneumoniae в городе Казани.

Ключевые слова: клинический изолят, Streptococcus pneumoniae, антимикробные препараты.

 

L.T. BAYAZITOVA¹, O.F. TYUPKINA¹, T.A. CHAZOVA¹, Yu.A. TYURIN¹, I.D. RESHETNIKOVA¹, E.V. LUCHKINA² , S.B. MOSIKHIN³

¹Kazan Research Institute of Epidemiology and Microbiology of the Russian Agency for Consumer Supervision, 67 Bolshaya Krasnaya Str., Kazan, Russian Federation, 420015

²Children’s Republican Clinical Hospital of the Republic of Tatarstan Ministry of Healthcare, 140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420138

³Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Sensitivity level rating of clinical strains Streptococcus рneumoniae isolated in children of Kazan 

Bayazitova L.T. ― Cand. Med. Sc., Head of Scientific Research Laboratory of Microbiology, tel. (843) 236-67-91, e-mail: bajalt@mail.ru

Tyupkina O.F. ― Senior Researcher of Scientific Research Laboratory of Microbiology, tel. (843) 236-67-91, e-mail: ant11@mail.ru

Chazova T.A. ― Junior Researcher of Scientific Research Laboratory of Microbiology, tel. (843) 236-67-91, e-mail: kazkon@yandex.ru

Tyurin Yu.A. ― Cand. Med. Sc., Head of Scientific Research Laboratory of Immunology and Allergens Development, tel. (843) 236-67-91, e-mail: immunolab@mail.ru

Reshetnikova I.D. ― Cand. Med. Sc., Deputy Director, tel. (843) 236-67-81, e-mail: reshira@mail.ru

Luchkina E.V. ― Head of ENT Department, tel. +7-903-314-89-50, e-mail: luchkina_elena@inbox.ru

Mosikhin S.B. ― D. Med. Sc., Professor of Otorhinolaryngology Department, tel. +7-917-288-01-96, e-mail: serbor_ent8@mail.ru

The research is devoted to sensitivity profile to antimicrobiological medicines of Streptococcus pneumoniae clinical isolates found in nasal passages and back of the throat of pre-school children within the period 2009-2015. β-lactams are the most active antimicrobial agents against S.pneumoniae. Macrolides (azytromicin, clarytromicin) and cefalosporinous antibiotics III (cefixime, ceftriacson) also showd high activity against S. pneumoniae. The level of sensitivity to ciprofloxacin was reduced. A considerable regional variability of data concerning resistance strains in the population, especially among pre-school children, demands constant monitoring of the level of antibiotics sensitivity of Streptococcus pneumoniae in the city of Kazan.

Key words: clinical isolate, Streptococcus pneumonia, antimicrobial medicines.

 

 

Пневмококковые инфекции в настоящее время представляют серьезную медицинскую проблему. Согласно данным ВОЗ, от пневмококковых инфекций умирают около 1 млн детей в возрасте до 5 лет ежегодно [1]. В России заболеваемость внебольничной пневмонией среди детей составляет 5-12‰, самая высокая заболеваемость регистрируется у детей в возрасте младше 5 лет [2]. У 80% детей дошкольного возраста регистрируется внебольничная пневмония пневмококковой этиологии [3]. Наиболее часто диагностируемой клинической формой пневмококковой инфекции у детей является острый средний отит [4, 5].

Важным патогенетическим моментом развития пневмококковой инфекции является первичная колонизация биотопа макроорганизма [6]. Streptococcus pneumoniaе (S. pneumoniaе), являясь облигатным микроорганизмом, может колонизировать слизистые оболочки носоглотки практически здоровых лиц в небольшой степени обсемененности. Формированию пневмококковой инфекции способствует наличие предрасполагающих факторов (узкая евстахиева труба, устья пазух, респираторные вирусные инфекции и сопутствующие заболевания). Необходимость изучения различных аспектов колонизации носоглотки пневмококками подтверждается доказанной многими исследователями взаимосвязью между штаммами из носоглотки и штаммами, являющимися возбудителями инвазивных инфекций, средних отитов, риносинуситов [7, 8].

Серьезной проблемой является и тот факт, что у пневмококков формируется устойчивость к различным классам антимикробных средств. Доказано, что «назофарингеальные» штаммы пневмококков у детей-носителей являются резервуаром микроорганизмов, обладающих генетическими механизмами развития антибиотикорезистентности. Увеличение численности полирезистентных пневмококков свидетельствует о возрастании роли назофарингеального носительства данного микроба, так как именно слизистая носоглотки служит источником обмена штаммами S. pneumoniae в популяции. Особенности циркуляции антибитикорезистентных пневмококков зависят от многих факторов, в том числе и от структуры популяции этих бактерий [9]. По мнению ряда исследователей, в глобальной популяции пневмококков одновременно происходят процессы развития, распространения и эволюции отдельных генетических линий (клонов или клональных комплексов), а также горизонтальный обмен генов (вирулентности, резистентности, капсульных полисахаридов) между ними. Наряду с этим происходит также горизонтальный обмен генами с родственными видами микроорганизмов [10-12].

Механизм устойчивости пневмококков к ß-лактамным антибиотикам зависит, в первую очередь, от наличия генов трех пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) ― pbpA, pbp2b и рЬрХ [13]. Продуктами модифицированных генов являются ПСБ со сниженной аффинностью к ß-лактамным антибиотикам, что приводит к невосприимчивости бактериями антибактериальных препаратов [14]. В развитии фенотипа устойчивости, возможно, играют роль мутации в генах оперона murMN, гликозилтрансферазы СроА, гистидинпротеинкиназы CiaH, серинтреонинкиназы StkP. Развитие резистентности пневмококков к макролидам связывают и с присутствием ermB и mef генов [15].

Бактерии, устойчивые к антибактериальным препаратам, являются основной причиной снижения эффективности этиотропной терапии инфекционных болезней, удлинения сроков госпитализации пациентов и увеличения летальности. Одним из базовых препаратов антипневмококковой терапии являются ß-лактамные антибиотики. Но ввиду частого и бесконтрольного применения населением антимикробных средств при бактериальных инфекциях появились штаммы, устойчивые к ß-лактамным антибиотикам [16]. Это обуславливает необходимость мониторинга нарастания резистентности к этим препаратам в конкретном регионе. 

Материал и методы

Изучены 343 штамма S. pneumoniaе, выделенных из носовых ходов, задней стенки глотки у детей в возрасте от 6 месяцев до 7 лет в период с 2009 по 2015 гг. Преобладающее большинство обследованных детей посещали детские дошкольные учреждения (76,1-78,6% в разные годы исследования). Биоматериал забирали тампон-зондами с транспортной средой Амиеса. С целью повышения результативности бактериологического исследования строго соблюдались следующие принципы: дети не получали антимикробные препараты 14 дней до момента обследования; с момента забора биоматериала до высева на питательные среды проходило не более 3 часов. Материал высевали на плотные питательные среды Columbia agar Base («Conda», Испания) c добавлением 5% крови. Посевы инкубировали в СО₂ — инкубаторе 24 часа. Фенотипическую идентификацию S. pneumoniae проводили  на основании морфологических данных: полупрозрачные, четко очерченные колонии диаметром 0,8-1 мм; плоские или с углублением в центре с зоной α-гемолиза.

Для дифференциальной диагностики от «оральных» зеленящих стрептококков использовали оптохиновый тест; лизис в присутствии солей желчи. Для серологической диагностики применяли латекс-агглютинацию «Slidex Pneumo-Kit», («bioMerieux», Франция); постановку реакции Нейфельда с пневмококковой антисывороткой OMNI (SSI Omni serum, Statens Serum Institut). Определение чувствительности штаммов к антибактериальным препаратам проведено согласно МУК 4.2.1890-04. Для скрининга пенициллинчувствительности использовали диск с оксациллином 1 мкг («bioMerieux», Франция). Профиль антибиотикочувствительности изолятов изучали при помощи диско-диффузионного метода (азитромицин, кларитромицин, ципрофлоксацин, клиндамицин, ко-тримоксазол). Для оценки степени чувствительности к β-лактамным антибиотикам (бензилпенициллин, амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефтриаксон, цефиксим, ванкомицин) использовали Е-тесты (HiComb MIC Test, «Himedia»). Для тестирования антибиотикочувствительности использовали 24 часовую чистую культуру Streptococcus pneumoniae, разведенную в 0,9% стерильном растворе хлорида натрия до мутности, эквивалентной 0,5 по Мак-Фарланду (на денситометре «Biosan»). 

Результаты

Из 343 выделенных штаммов S. Pneumoniaе 76 бактериальных изолятов получены в 2009-2011 гг., 82 штамма ― в 2012-2013 гг., 87 штаммов ― в 2014 г. и 98 штаммов ― в 2015 г. В период с 2009 по 2011 гг. все исследуемые штаммы пневмококков выделены из носовой полости. В 2012-2013 гг. изоляты распределились следующим образом: из полости носа ― 89% штаммов; с задней стенки глотки ― 11% культур. В 2014 г. высеяно 87 штаммов: 88% культур ― из носовой полости, 10% ― с задней стенки глотки, 2% ― из отделяемого уха. Cреди штаммов, выделенных в 2015 г., 71% ― «назальные»; 17% ― «фарингеальные»; из отделяемого уха ― 9% и с конъюнктивы ― 3% культур.

По результатам скрининга с диском с 1 мкг оксациллина выявлено, что 88,15-84,9% изолятов в зависимости от периода исследования штаммов, оказались пенициллинчувствительными (табл. 1). При анализе чувствительности к бензилпенициллину с помощью Е-тестов регистрировались культуры с промежуточной чувствительностью (МПК 0,12-1 мг/л). Клинические изоляты пневмококков были достаточно чувствительны к β-лактамным антибиотикам. Так, в период с 2009 по 2011 гг. 94,7% штаммов были расценены как чувствительные к амоксициллину/клавуланату и 96,05% ― к амоксициллину. В 2011-2012 гг. доля чувствительных к данным препаратам штаммов стала несколько меньше: 91,4% амоксициллин/клавуланатчувствительных и 92,6% амоксициллин чувствительных изолятов. В 2014 г. выделено соответственно 90,8 и 91,95% чувствительных к данным антимикробным препаратам пневмококков. Количество чувствительных к амоксициллину штаммов снизилось в 2015 году до 90,8% (табл. 1).

Таблица 1.

Динамика антибиотикочувствительности пневмококков к пенициллину, амоксициллину/клавуланату и амоксициллину

Исследуемый период	Доля чувствительных штаммов к пенициллину Абс/%	Доля чувствительных штаммов к амоксициллину/ клавуланату Абс/%	Доля чувствительных штаммов к амоксициллину Абс/%
2009-2011 гг.	67/88,15	72/94,7	73/96,05
2012-2013 гг.	71/86,6	75/91,4	76/92,6
2014 г.	74/85,1	79/90,8	80/91,95
2015 г.	83/84,7	89/90,8	89/90,8

 

Макролиды широко используются при лечении пациентов с аллергическими реакциями на β-лактамные антибиотики. В исследуемый период прослеживалась тенденция незначительного увеличения доли резистентных к азитромицину и кларитромицину изолятов. Так, в 2009-2011 годы выявлено 90,7% азитромицинчувствительных и 93,42% кларитромицинчувствительных пневмококков. В 2011-2012 гг. высеяно 89,0% чувствительных к азитромицину и 92,68% чувствительных к кларитромицину культур. В 2014 г. 88,5% пневмококков идентифицированы как азитромицинчувствительные, 90,8% ― кларитромицинчувствительные. Доля чувствительных к данным препаратам изолятов уменьшилась в 2015 году: к азитромицину были чувствительны 84,7%, к кларитромицину ― 89,8% изолятов (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика антибиотикочувствительности пневмококков к макролидам

Исследуемый период	Доля чувствительных штаммов к азитромицину Абс/%	Доля чувствительных штаммов к кларитромицину Абс/%
2009-2011 гг.	69/90,7	71/93,42
2012-2013 гг.	73/89,0	76/92,68
2014 г.	77/88,5	79/90,8
2015 г.	83/84,7	88/89,8

 

Распределение численности чувствительных к фторхинолонам штаммов пневмококков было следующим: в период с 2009 по 2011 гг. обнаружено 78,9% ципрофлоксацинчувствительных штаммов. За 2012-2013 гг. количество чувствительных к этому препарату культур пневмококка снизилось до 74,7%. В 2015 г. ципрофлоксацин-чувствительными оказались73,55% протестированных культур (табл. 3) .

Таблица 3.

Динамика антибиотикочувствительности пневмококков к ципрофлоксацину и клиндамицину

Исследуемый период	Доля чувствительных штаммов к ципрофлоксацину Абс/%	Доля чувствительных штаммов к клиндамицину Абс/%
2009-2011 гг.	60/78,9	72/94,7
2012-2013 гг.	62/75,6	77/93.9
2014 г.	65/74,7	81/93,1
2015 г.	88/89,8	90/91,8

 

Необходимо отметить, что во все периоды исследования проявил достаточно высокую антипневмококковую активность линкозамид (клиндамицин): выявлено 94,7-91,8% чувствительных штаммов в зависимости от периода исследования (табл. 3).

Высокой активностью в отношении исследуемых штаммов S. pneumoniae обладали цефалоспорины III поколения ― цефтриаксон и пероральный антибиотик цефиксим.

В исследуемый период отмечено незначительное снижение доли чувствительных к цефтриаксону штаммов: с 96% (2009-2010 гг.) до 90,81% в 2015 г. (табл. 4).

Таблица 4.

Динамика антибиотикочувствительности пневмококков к цефтриаксону и цефиксиму

Исследуемый период	Доля чувствительных штаммов к цефтриаксону Абс/%	Доля чувствительных штаммов к цефиксиму Абс/%
2009-2011 гг.	73/96,0	70/92,1
2012-2013 гг.	78/95,1	75/91,46
2014 г.	80/91,9	79/90,8
2015 г.	89/90,81	88/89,8

 

Динамика развития устойчивости к цефиксиму была следующей: наблюдалось снижение доли чувствительных штаммов с 92,1% в 2009-2010 годы до 89,8% в 2015 году (табл. 4).

Исследуемые штаммы S. pneumoniae были высокочувствительны к ванкомицину. В период с 2009 по 2015 гг. не зафиксировано ни одного резистентного к ванкомицину клинического изолята. 

Заключение

Полученные в настоящем исследовании данные о динамике антибиотикочувствительности изолятов S. pneumoniae, циркулирующих у детей дошкольного возраста в городе Казани в 2009-2015 гг., позволяют констатировать высокую активность β-лактамных антибиотиков. Распространенность изолятов S. pneumoniae, чувствительных к ß-лактамным антибиотикам, варьирует от 96 до 90,8% в зависимости от периода выделения изолята. Показана достаточно высокая активность макролидов для этиотропной терапии пневмококковых инфекций. Ципрофлоксацин обладает меньшей фармакодинамической активностью в отношении изолятов S. рneumoniae, выделенных от детей-носителей. В исследуемый период не зарегистрированы ванкомицинрезистентные штаммы пневмококков.

Резистентность данного патогена зависит от распространения генетических линий (клональных комплексов). Значительная региональная вариабельность данных о распространенности резистентных штаммов в популяции, особенно у детей дошкольного возраста, диктует необходимость постоянного слежения за уровнем антибиотикочувствительности S. рneumoniae в городе Казани.

 

 

ЛИТЕРАТУРA

1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. ― 2006. ― №8 (1). ― С. 54-86.
2. Баранов А.А., Намазова Л.С., Таточенко В.К. Пневмококковая инфекция и связанные с ней заболевания — серьезная проблема современного здравоохранения // Педиатрическая фармакология. ― 2008. ― Т. 5, №1. ― С. 7-13.
3. Брико Н.И. Распространенность и возможности профилактики пневмококковых инфекций в мире и в России // Вакцинация. ― 2009. ― №2 (58). ― С. 5-7.
4. Ряпис Л.А., Брико Н.И. Эпидемиологический надзор и тактика специфической профилактики инвазивных пневмококковых инфекций в России // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. ― 2009. ― №6. ― С. 112-118.
5. Таточенко В.К. Антибактериальная терапия пневмоний у детей // Фарматека. ― 2002. ― №11. ― С. 24-26.
6. Quale J., Landsman D., Ravishankar J. et al. Streptococcus pneumoniae, Brooklyn, New York: fluoroquinolone resistance at our doorstep // Emerg. Inf. Dis. ― 2002. ― Vol. 8, №6. ― Р. 594-597.
7. Doern G.V. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States // Clin. Inf. Dis. ― 2001. ― s. 15; 33. ― Suppl. 3. ― Р. 187-192.
8. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. Результаты многоцентрового проспективного исследования ПеГАС // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. ― 2010. ― Т. 12, №4. ― С. 329-330.
9. Doern G.V. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States // Sem. Resp. Crit. Med. ― 2000. ― №21 (4). ― Р. 273-284.
10. Сидоренко С.В. Проблемы этиотропной терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium medicum. ― 2002. ― Т. 4, №1. ― С. 10-12.
11. Баранов А.А., Таточенко В.К., Намазова Л.С. Нужно ли защищать детей от пневмококковой инфекции? // Вопросы современной педиатрии. ― 2008. ― Т. 7, №1. ― С. 13-17.
12. Козлов Р.С. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. ― Смоленская государственная медицинская академия, 2005. ― 128 с.
13. Kaplan S.L., Mason E.O. Management of infections to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae // Clin. Microbiol. Rev. ― 1998. ― №11. ― Р. 628-644.
14. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата // Consilium medicum. ― 2002. ― Т. 4, №1. ― С. 22-30.
15. Маянский Н.А., Алябьева Н.М., Лазарева А.В., Катосова Л.К. Серотиповое разнообразие и резистентность пневмококков // Вестник Российской академии медицинских наук. ― 2014. ― 69 (7-8). ― С. 38-45.

 

REFERENCES

1. Chuchalin A.G., Sinopal’nikov A.I., Strachunskiy L.S. et al. Community-acquired pneumonia in adults: practical recommendations for diagnosis, treatment and prevention. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya, 2006, no. 8 (1), pp. 54-86 (in Russ.).
2. Baranov A.A., Namazova L.S., Tatochenko V.K. Pneumococcal infection and related diseases — a major problem of modern health care. Pediatricheskaya farmakologiya, 2008, vol. 5, no. 1, pp. 7-13 (in Russ.).
3. Briko N.I. Prevalence and possible prevention of pneumococcal disease in the world and in Russia. Vaktsinatsiya, 2009, no. 2 (58), pp. 5-7 (in Russ.).
4. Ryapis L.A., Briko N.I. Surveillance and tactics specific prevention of invasive pneumococcal disease in Russia. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii, 2009, no. 6, pp. 112-118 (in Russ.).
5. Tatochenko V.K. Antibiotic treatment of pneumonia in children. Farmateka, 2002, no. 11, pp. 24-26 (in Russ.).
6. Quale J., Landsman D., Ravishankar J. et al. Streptococcus pneumoniae, Brooklyn, New York: fluoroquinolone resistance at our doorstep. Emerg. Inf. Dis, 2002, vol. 8, no. 6, rr. 594-597.
7. Doern G.V. Antimicrobial use and the emergence of antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Clin. Inf. Dis, 2001, s. 15; 33, Suppl. 3, R. 187-192.
8. Kozlov R.S., Sivaya O.V., Krechikova O.I., Ivanchik N.V Dynamics of Streptococcus pneumoniae resistance to antibiotics in Russia the period 1999-2009. Results of a multicenter prospective study of Pegasus. Klinicheskaya mikrobiologiya i antimikrobnaya khimioterapiya, 2010, vol. 12, no. 4, pp. 329-330 (in Russ.).
9. Doern G.V. Antimicrobial resistance with Streptococcus pneumoniae in the United States. Sem. Resp. Crit. Med, 2000, no. 21 (4), rr. 273-284.
10. Sidorenko S.V. Problems causal treatment of community-acquired respiratory tract infections. Consilium medicum, 2002, vol. 4, no. 1, pp. 10-12 (in Russ.).
11. Baranov A.A., Tatochenko V.K., Namazova L.S. Do I need to protect children from pneumococcal infection? Voprosy sovremennoy pediatrii, 2008, vol. 7, no. 1, pp. 13-17 (in Russ.).
12. Kozlov R.S. Pnevmokokki: proshloe, nastoyashchee i budushchee [Pneumococci: past, present and future]. Smolenskaya gosudarstvennaya meditsinskaya akademiya, 2005. 128 p.
13. Kaplan S.L., Mason E.O. Management of infections to antibiotic-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin. Microbiol. Rev, 1998, no. 11, rr. 628-644.
14. Yakovlev S.V. Critical analysis of antibacterial drugs for treating infections in the hospital. Bacterial infections in ambulatory practice: selection of the optimal antibiotic. Consilium medicum, 2002, vol. 4, no. 1, pp. 22-30 (in Russ.).
15. Mayanskiy N.A., Alyab’eva N.M., Lazareva A.V., Katosova L.K. Serotipovoe diversity and resistant pneumococci. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk, 2014, 69 (7-8), pp. 38-45 (in Russ.).