УДК 616.895-08

 Р.Ф. НАСЫРОВА¹, Д.В. ИВАЩЕНКО¹, К.К. ЯХИН², Н.Г. НЕЗНАНОВ¹

¹Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева, 192019, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д. 3

²Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Насырова Регина Фаритовна ― доктор медицинских наук, руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии, тел. (812) 670-02-37, e-mail: reginaf@bekhterev.ru

Иващенко Дмитрий Владимирович ― клинический ординатор, тел. (812) 670-02-37, e-mail: dvi1991@yandex.ru

Яхин Каусар Камилович ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии с курсом наркологии, тел. (843) 238-13-88, e-mail: yakhin@bk.ru

Незнанов Николай Григорьевич ― доктор медицинских наук, профессор, директор, тел. (812) 670-02-37, e-mail: spbinstb@bekhterev.ru

В статье рассматриваются возможности внедрения персонализированных подходов к терапии психических расстройств, терапия которых требует применение антипсихотиков. Анализируется мировой опыт внедрения результатов фармакогенетических исследований в клиническую практику психиатрических служб, а также факторы, ограничивающие внедрение фармакогенетического тестирования в России. Обосновывается необходимость разработки программ поддержки принятия решений, доступных психиатрам на рабочем месте.

Ключевые слова: персонализированная медицина, фармакогенетика, антипсихотики, метаболические нарушения.

 

R.F. NASYROVA¹, D.V. IVASHCHENKO¹, K.K. YAKHIN², N.G. NEZNANOV¹

¹St.-Petersburg V.M. Bekhterev Research Psychoneurological Institute, 3 Bekhterev Str., Saint-Petersburg, Russian Federation, 192019

²Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Evaluation of the risk of antipsychotic-induced metabolic disturbances: possibilities of pharmacogenetic testing

Nasyrova R.F. ― D. Med. Sc., Head of the Department of Personalized Psychiatry and Neurology, tel. (812) 670-02-37, e-mail: reginaf@bekhterev.ru

Ivashchenko D.V. ― resident, tel. (812) 670-02-37, e-mail: dvi1991@yandex.ru

Yakhin K.K. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Psychiatry and Narcology, tel. (843) 238-13-88, e-mail: yakhin@bk.ru

Neznanov N.G. ― D. Med. Sc., Professor, Director, tel. (812) 670-02-37, e-mail: spbinstb@bekhterev.ru

The article discusses the possibility of implementing personalized approaches to the treatment of mental disorders that require the use of antipsychotics. It analyzes the international experience of implementing the results of pharmacogenetic studies in the clinical practice of psychiatric services and the factors limiting the implementation of pharmacogenetic testing in the Russian Federation. The necessity to develop programs of decision-making support is substantiated, which would be available for psychiatrists at their workplaces.

Key words: personalized medicine, pharmacogenetics, antipsychotics, metabolic disturbances.

 

Антипсихотики ― группа лекарственных препаратов, применяемых в психиатрии для лечения широкого спектра психических расстройств, основным показанием к назначению данной группы препаратов является шизофрения. Шизофрения ― хроническое психическое расстройство, распространенность которого в мире примерно 1,1%, затрагивающее в основном трудоспособное население, приводящее к инвалидизации, снижающее качество жизни и ее продолжительность, что обусловливает существенный социально-экономический ущерб [1]. Выделяют «типичные» (I поколения) и «атипичные» (II поколения) антипсихотики, основное различие между которыми заключается в спектре активности: первые реализуют свой эффект благодаря антагонизму к D2-рецепторам дофамина, последние ― благодаря блокаде преимущественно D4-рецепторов и 5-HTR-рецепторов серотонина [2]. Разные профили аффинности препаратов обусловливают как отличия в воздействии на психические расстройства, так и в спектре нежелательных реакций. При применении антипсихотиков, помимо эффективности препарата, достаточно большое значение придается его безопасности [3]. Показано, что антипсихотик-индуцированные метаболические нарушения и набор веса у пациентов зависят от получаемого антипсихотика и его дозы [4]. Большинство антипсихотиков, преимущественно II поколения, связаны с существенным набором веса, что является ведущим фактором снижения комплаентности и представляет значительный риск развития метаболических изменений таких как, нарушения углеводного и липидного обменов и сердечно-сосудистых расстройств, в том числе внезапной смерти [5].

Несмотря на то, что имеются мета-анализы по сравнению клинического эффекта и безопасности различных антипсихотиков между собой, подбор терапии конкретному пациенту по-прежнему сопряжен с риском отсутствия улучшения психического состояния [6]. В последние годы активно ведется поиск клинических и биологических предикторов для подбора оптимальной антипсихотической терапии. Несмотря на многочисленные исследования, эмпирический подбор препарата все еще остается наиболее популярным среди практикующих врачей-психиатров всего мира. Многообещающе выглядят работы по поиску предикторов (клинических и биологических) эффективности и безопасности антипсихотиков [7]. Особенно активно изучаются фармакогенетические маркеры: указания на необходимость учета результатов генотипирования включена в аннотации некоторых антипсихотиков. Несмотря на пока недостаточный уровень доказательности, с каждым годом в мировой психиатрии повышается вероятность внедрения стандартизированного фармакогенетического алгоритма подбора антипсихотика [8].

На данный момент в России не существует опыта разработки и применения алгоритма фармакогенетического тестирования для подбора антипсихотиков в условиях психиатрического стационара и диспансера. Более того, зарубежный опыт подобных разработок также весьма скромен. Мировые исследования находятся на пороге внедрения фармакогенетических исследований в психиатрическую практику. Этому препятствует, главным образом, недостаток проспективных исследований в параллельных группах, сравнивающих использование стандартного подхода к лечению с фармакогенетически информированным решением врача о выборе препарата и его дозы. На сегодня, такие работы единичны, и среди них нет ни одной отечественной.

Настоящая фармакогенетическая оптимизация терапии подразумевает проведение генотипирования до назначения препарата: в этом случае недостаточно получить результаты для определенного гена, указанного в инструкции лекарственного средства ― требуется проводить выбор препарата и дозы на основании генотипирования. Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования ― компетенция врача-клинического фармаколога (Приказ Минздрава РФ №494 от 22.10.03 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов»; Приказ Минздравсоцразвития РФ №1022 от 22.11.10 «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология»). Но штатных единиц клинических фармакологов крайне недостаточно для рутинного проведения интерпретации результатов фармакогенетического тестирования, данная должность включает очень широкий круг обязанностей по оптимизации лекарственной терапии даже без фармакогенетических аспектов. В таких условиях создать поток пациентов, подбор терапии которым будет осуществляться на основе генетического тестирования, является труднодостижимым, особенно в психиатрическом стационаре. На практике, должно произойти увеличение звеньев в цепи «Пациент ― Лечащий врач ― Пациент» до «Пациент ― Лечащий врач ― Врач-лаборант ― Результат генетического теста ― Клинический фармаколог ― Заключение об интерпретации генетического теста ― Лечащий врач ― Пациент».

Интерпретация результатов фармакогенетического тестирования требует специальной подготовки. К сожалению, в психиатрии направление пациентов на фармакогенетическое тестирование является редкостью, даже при наличии труднокурабельных состояний (что считается прямым показанием для обращения к клиническому фармакологу и проведения генетического тестирования). Проблему мог бы решить автоматизированный алгоритм, представляющий собой программу поддержки принятия решения на электронном рабочем месте врача. Основанный на результатах фармакогенетического тестирования, алгоритм предоставлял бы лечащему врачу их интерпретацию и рекомендации по дальнейшей лекарственной терапии. В случае реализации данной идеи, вышеописанная цепочка сократилась бы до «Пациент ― Лечащий врач ― Результат фармакогенетического теста ― Интерпретация теста алгоритмом, рекомендации по лечению данного пациента ― Лечащий врач ― Пациент», исключая вмешательство клинического фармаколога и ускоряя персонализацию терапии.

Другая проблема, которую необходимо решать в рамках сопроводительной диагностики: интерпретация биологических данных. Генетические исследования призваны установить связи между фенотипическими особенностями и носительством определенных полиморфных вариантов генов. Только при наличии релевантной клинической информации полногеномное секвенирование будет иметь значение для уточнения диагноза и подбора терапии. Таким образом, поиск мутаций, влияющих на терапевтический ответ, представляет собой необходимый шаг перед внедрением генетической диагностики в практику. Более широкое использование информации о биомаркерах безопасности и эффективности психофармакопрепаратов потребует повышения компетенции специалистов (практикующих врачей-психиатров): технологии персонализированной медицины станут доступны пациентам, только если будут широко применяться в первичном медицинском звене. Необходимо не только расшифровать ДНК, но и объединить генетические с клинико-демографическими особенностями пациента для полноценной персонализации лечения. Решить проблему может автоматизация интерпретации результатов лабораторных фармакогенетических тест-систем, объединение клинических и биологических особенностей пациента в рамках компьютерных программ поддержки принятия решения. Этот вызов требует привлечения специалистов немедицинских специальностей (медицинских информатиков).

Внедрение персонализированной медицины потребует объединенных разработок в области больших данных (Big Data), геномики и суперкомпьютеров. Междисциплинарный подход должен быть приоритетом для разработчиков решений по индивидуализации диагностики и лечения. Финансирование инновационных медицинских технологий является экономически целесообразным решением как правительства, так и частных инвесторов. Необходимо включить секвенирование в систему медицинского страхования. Это позволит существенно снизить расходы на лечение заболеваний вследствие увеличения точности диагностики и оптимизации терапии. В настоящее время на рынке имеются несколько медицинских технологий, направленных на персонализацию назначений антипсихотиков с помощью фармакогенетического тестирования.

Алгоритм GeneSight (Affymetrix, Inc. USA), разработанный на базе клиники Мэйо. GeneSight представляет собой программное обеспечение, позволяющее на основе результатов фармакогенетического тестирования предоставить список антипсихотиков и антидепрессантов, разделенный на три категории: «Применять без опасений», «Применять с осторожностью», «Применять с частым мониторингом состояния». Таким образом, врач имеет возможность оптимизировать психофармакотерапию без привлечения стороннего специалиста для интерпретации результатов множества генетических тестов. Патент включает использование широкого спектра генетических полиморфизмов для анализа, в настоящий момент это CYP2D6, CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, 5HTR2A, SLC6A4; перечень генов может быть в перспективе расширен, что заложено в патенте технологии. Принцип работы: врач должен взять у пациента материал для генетического тестирования (буккальный соскоб, цельная венозная кровь), затем отправить в центр GeneSight через курьерскую службу, в результате через 36 часов получает онлайн-заключение по рекомендованной психофармакотерапии для данного пациента, сделанное алгоритмом на основе фармакогенетического тестирования в удобной форме.

Фармакогенетический тест Genecept Assay, реализуется компанией Genomind, USA (http://genomind.com/). Расстройства, при которых может быть использован Genecept Assay: депрессия, шизофрения, биполярное аффективное расстройство и др. Персонализировать при помощи использования данной технологии можно подбор антидепрессантов и антипсихотиков. Данное решение не является алгоритмом персонализации психофармакотерапии. Лаборатория производит генотипирование полиморфизмов генов SLC6A4, анкирина G, белка кальциевых каналов (CNG), 5HTR2C, DRD2, COMT, MTHFR, CYP2D6, CYP2C19 и CYP3A4 и через 3-5 рабочих дней предоставляет врачу-психиатру заключение с интерпретацией результатов. Интерпретацию генетических тестов осуществляет врач-клинический фармаколог, что значительно сужает спектр препаратов, которые могут быть вовлечены в анализ: выдать персональные рекомендации по всем зарегистрированным в США антидепрессантам и антипсихотикам человеку физически гораздо трудозатратнее, чем программному обеспечению.

Научная группа университета Bologna под руководством Serretti A. (Department of Biomedical and NeuroMotor Sciences, University of Bologna, Bologna, Italy) занимается разработками в области фармакогенетики антидепрессантов, является признанным мировым авторитетом в этой области. Однако ими не были разработаны алгоритмы персонализации психофармакотерапии. Основное направление: установление надёжных фармакогенетических маркеров эффективности антидепрессантов. Фармакогенетических исследований антипсихотиков у пациентов с шизофренией ими целенаправленно не выполняется. Но есть работы по изучению фармакогенетики антипсихотиков у пациентов с биполярным аффективным расстройством. Авторы уделяют должное внимание не только биологическим, но и клинико-демографическим предикторам эффективности и безопасности психофармакотерапии.

Вместе с тем применение данных технологий персонализации психофармакотерапии в России крайне ограничено в силу ряда причин. Таким образом, имеется очевидная необходимость разработки технологий фармакогенетического тестирования для реализации на рынке оказания психиатрической помощи в Российской Федерации, население которых в основном относится к европеоидной расе. При этом преимущество должно быть отдано разработке алгоритмов, исключающих задействование клинического фармаколога. Это может быть реализовано с помощью компьютерной программы, которая автоматически интерпретирует клинико-анамнестические и генетические данные пациента и организует их в понятной врачу-психиатру форме (заключении). Данный формат работы позволяет расширять использование технологии без увеличения штатов, значительно снизить влияние человеческого фактора, а также ускорить получение интерпретации результатов фармакогенетического тестирования.

Популяризация персонифицированных технологий в психиатрии в ближайшем будущем приведет к увеличению спроса на решения в данной области. Ориентация на экономическую целесообразность в медицине также благоприятно скажется на возможности широкого применения алгоритма: ожидаемое сокращение расходов на лечение благодаря персонализированному подбору терапии, показанное в похожих зарубежных исследованиях, позволяет прогнозировать востребованность данных разработок в психиатрии.

Необходимо проведение проспективных исследований в параллельных группах, сравнивающих использование стандартного подхода к лечению с фармакогенетически информированным решением врача о выборе препарата и его дозы. Внедрение в психиатрическую практику фармакогенетического тестирования через простую в использовании программу поддержки принятия решения доступную практикующему врачу-психиатру на рабочем месте в виде отдельного инструмента или дополнения к электронной истории болезни представляется перспективным. Это позволило бы существенно снизить нагрузку на клинических фармакологов: решение о коррекции терапии сможет принимать непосредственно лечащий врач. Индивидуализированный подход в психиатрии позволит с большей долей вероятности избежать назначения неэффективных и/или небезопасных психофармакопрепаратов для конкретного пациента, позволяет снизить затраты на терапию психических расстройств, а также существенно повысить комплаентность и качество жизни пациентов, принимающих психотропные препараты.

Исследование поддержано грантом Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых — докторов наук (МД-7471.2016.7).

ЛИТЕРАТУРА

1. Kennedy J.L., Altar C.A., Taylor D.L. et al. The social and economic burden of treatment-resistant schizophrenia: a systematic literature review // Int. Clin. Psychopharmacol. ― ― Vol. 29, №2. ― P. 63-76.
2. Ichikawa J., Meltzer H.Y. Relationship between dopaminergic and serotonergic neuronal activity in the frontal cortex and the action of typical and atypical antipsychotic drugs // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. ― ― №249, Suppl 4. ― P. 90-98.
3. Биологические методы терапии психических расстройств / Под ред. С.Н. Мосолова. ― М.: Доказательная медицина ― клинической практике, 2012. ― 1078 с.
4. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. ― 2005. ― Vol. 353, №12. ― P. 1209-1223.
5. Üçok A., Gaebel W. Side effects of atypical antipsychotics: a brief overview // World Psychiatry. ― 2008. ― Vol. 7, №1. ― P. 58-62.
6. Leucht S., Tardy M., Komossa K. et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis // Lancet. ― 2012. ― Vol. 379, №2. ― P. 2063-2071.
7. Насырова Р.Ф., Иванов М.В., Незнанов Н.Г. Введение в психофармакогенетику. ― СПб: Издательский центр СПб НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2015. ― 272 с.
8. Winner J.G., Dechairo B., Yale J. Combinatorial Versus Individual Gene Pharmacogenomic Testing in Mental Health: A Perspective on Context and Implications on Clinical Utility // J. Biol. Med. ― 2015. ― Vol. 88, №4. ― P. 375-382.

REFERENCES

1. Kennedy J.L., Altar C.A., Taylor D.L. et al. The social and economic burden of treatment-resistant schizophrenia: a systematic literature review. Int. Clin. Psychopharmacol, 2014, vol. 29, no. 2, pp. 63-76.
2. Ichikawa J., Meltzer H.Y. Relationship between dopaminergic and serotonergic neuronal activity in the frontal cortex and the action of typical and atypical antipsychotic drugs. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci, 1999, no. 249, suppl 4, pp. 90-98.
3. Biologicheskie metody terapii psikhicheskikh rasstroystv, pod red. S.N. Mosolova [Biological methods of therapy of mental disorders. Ed. by S.N. Mosolov]. Moscow: Dokazatel’naya meditsina ― klinicheskoy praktike, 2012. 1078 p.
4. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med, 2005, vol. 353, no. 12, pp. 1209-1223.
5. Üçok A., Gaebel W. Side effects of atypical antipsychotics: a brief overview. World Psychiatry, 2008, vol. 7, no. 1, pp. 58-62.
6. Leucht S., Tardy M., Komossa K. et al. Antipsychotic drugs versus placebo for relapse prevention in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 2012, vol. 379, no. 2, pp. 2063-2071.
7. Nasyrova R.F., Ivanov M.V., Neznanov N.G. Vvedenie v psikhofarmakogenetiku [Introduction to psychopharmacogenetics]. Saint Petersburg: Izdatel’skiy tsentr SPb NIPNI im. V.M. Bekhtereva, 2015. 272 p.
8. Winner J.G., Dechairo B., Yale J. Combinatorial Versus Individual Gene Pharmacogenomic Testing in Mental Health: A Perspective on Context and Implications on Clinical Utility. J. Biol. Med, 2015, vol. 88, no. 4, pp. 375-382.