УДК 616.36

Д.Р. АКБЕРОВА¹, А.Х. ОДИНЦОВА², Д.И. АБДУЛГАНИЕВА^{1, 2}

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

Акберова Диляра Рашатовна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7 (843) 237-32-61, e—mail: dile4ek@mail.ru

Для оценки кишечной проницаемости у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени был проведен «тройной сахарный тест». Пациенты по заболеваниям были разделены на аутоиммунный гепатит, первичный билиарный холангит и синдром перекреста (аутоиммунный гепатит / первичный билиарный холангит).

Проспективно были включены 102 человека: 72 пациента с аутоиммунными заболеваниями печени и 30 здоровых добровольцев. Диагноз выставляли в соответствии с рекомендациями EASL (2017), AASLD (2019), IAIHG (2021).

Проницаемость тонкой кишки оценивали с помощью отношения лактулоза / маннитол в моче, проницаемость толстой кишки — по уровню сукралозы в моче (нмоль/л). Был использован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии — масс-спектрометрии.

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени отмечалось повышение проницаемости тонкой кишки — 0,12 [0,07; 0,234] (р < 0,001), по сравнению с контрольной группой 0,013 [0,01; 0,025]. Проницаемость толстой кишки — 760,8 [386,4; 1640] (р > 0,05) нмоль/л не отличалась от группы контроля — 785,6 [408; 1027.2]. При разделении на стадии поражения печени отмечали повышение проницаемости тонкой кишки: стадия гепатита — 0,17 [0,118; 0,253] (p < 0,001), цирроз печени — 0,106 [0,07; 0,23] (р < 0,001), по сравнению с контрольной группой. Проницаемость толстой кишки у пациентов на стадии гепатита и цирроза печени не отличалась от контрольной группы.

Повышение как тонкой, так и толстокишечной проницаемостей были выявлены у пациентов с аутоиммунным гепатитом: тонкой кишки — 0,09 [0,07; 0,17] (р < 0,05), толстой кишки — 1091,2 [760; 2352] (р < 0,05). Такое же повышение проницаемости было у пациентов с циррозом печени в исходе синдрома перекреста: тонкая кишка — 0,18 [0,086; 0,3] (р < 0, 05), толстая кишка — 880 [424; 1680] (р < 0,05).

У пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени повышена проницаемость тонкой кишки. Наличие повышенной проницаемости тонкой и толстой кишки могут свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

Ключевые слова: аутоиммунные заболевания печени, кишечная проницаемость, аутоиммунный гепатит, синдром перекреста, первичный билиарный холангит.

D.R. AKBEROVA¹, A.KH. ODINTSОVA², D.I. ABDULGANIEVA^{1, 2}

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital, Kazan

 Evaluation of intestinal permeability by triple sugar test in patients with autoimmune liver diseases

 Contact details:

Akberova D.R. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 237-32-61, e-mail: dile4ek@mail.ru

We evaluated intestinal permeability by triple sugar test in patients with autoimmune liver diseases. Patients were divided into groups with autoimmune hepatitis, primary biliary cholangitis and overlap syndrome (autoimmune hepatitis/primary biliary cholangitis). 102 people were included in the cross-sectional study: 72 patients with autoimmune liver diseases and 30 healthy volunteers. Diagnose based on recommendations — EASL (2017), AASLD (2019), IAIHG (2021). Small intestine permeability was evaluated by the ratio of lactulose/mannitol in urine, large bowel permeability by the level of sucralose in urine (nmol/l). We used the method of high-performance liquid chromatography–mass spectrometry. Patients with autoimmune liver diseases had increased small intestine permeability – 0.12 [0.07; 0.234] (p < 0.001) compared to the control group — 0.013 [0.01; 0.025]. Large bowel permeability — 760.8 [386.4; 1640] nmol/l did not differ from group control — 785.6 [408; 1027.2]. Increased small intestine permeabilityin patients with autoimmune liver diseases: stage of hepatitis — 0.17 [0.118; 0.253] (p < 0.001), liver cirrhosis — 0.106 [0.07; 0.23] (p < 0.001) compared with the control group. Large bowel permeability in patients with hepatitis and in liver cirrhosis did not differ from control group. Increased values of the triple sugar test were detected in patients with autoimmune hepatitis (increased permeability of the small intestine (0,09 [0,07; 0,17] (p < 0.05), increased permeability of large bowel — 1091,2 [760; 2352] (p < 0.05)) and overlap syndrome (increased small intestine permeability — 0.18 [0,086; 0,3] (p < 0,05) and increased large bowel permeability — 880 [424; 1680] (p < 0,05)) at the stage of liver cirrhosis.

Patients with autoimmune liver diseases show the increased permeability of the small intestine. The presence of increased permeability of the small and large intestine may indicate the progression of the disease.

Key words: autoimmune liver diseases, intestinal permeability, autoimmune hepatitis, overlap syndrome, primary biliary cholangitis.

Аутоиммунные заболевания печени (АЗП) неизменно занимают одно из ведущих мест в структуре хронических паренхиматозных заболеваний печени. Аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный холангит (ПБХ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ) являются основными формами АЗП. Одновременное наличие у одного пациента клинико-лабораторных признаков АИГ и холестатических заболеваний печени (ПБХ или ПСХ) называют синдромом перекреста [1–4]. Клинические признаки АИГ вариабельны. До 1/4 части пациентов с ПБХ имеют признаки, которые совпадают с АИГ [5]. Распространенность синдрома перекреста АИГ/ПБХ составляет примерно 8–10% у взрослых пациентов с ПБХ или АИГ, эта низкая частота способствует неточным диагностическим критериям [6].

Ось кишечник-печень представляет собой связующее звено, которое влияет на печень, иммунный ответ и воспалительную реакцию. Печень и кишечник активно взаимодействуют через желчевыводящие пути, воротную вену и системные медиаторы. Печень фильтрует кровь из кишечника через воротную вену. Клетки Купфера в печени являются важнейшей защитной системой, удаляющей токсины и патогенные микроорганизмы, попадающие в портальное кровообращение из кишечника [7–9]. Печень является центральным иммунологическим органом, который особенно богат врожденными иммунными клетками и постоянно подвергается воздействию циркулирующих питательных веществ и эндотоксинов, полученных из кишечной микробиоты. Деликатное взаимодействие между кишечником и печенью предотвращает случайную активацию иммунитета против безвредных в остальном антигенов [10].

Важная роль в пусковых механизмах отводится внешним факторам, вызывающим прогрессирующие, воспалительно-некротические изменения в печени, приводящие к и нарушению ее функции — печеночной недостаточности у генетически предрасположенных лиц [11, 12]. Rui Lin и соавт. [13] предположили, что изменение кишечного барьера и нарушение микробиома могут быть вовлечены в патогенез АИГ и других АЗП вследствие бактериальной транслокации, портальной эндотоксемии и повышенного воздействия бактериальных продуктов из кишечника в печень. Структурно-функциональные изменения слизистой оболочки кишечника могут повышать ее проницаемость, способствуя развитию микробной транслокации. Изменение функции кишечного барьера может быть частью инициации аутоиммунной атаки.

Одним из наиболее чувствительных методов оценки кишечной проницаемости является «тройной сахарный тест» [14].

Материал и методы

В исследование были включены 72 пациента с АЗП и 30 здоровых лиц при разделении на нозологии: с диагнозом АИГ — 26 пациентов, ПБХ — 20, с синдромом перекреста — 26. Диагноз выставлялся на основании актуальных рекомендаций: Американской ассоциации изучения заболеваний печени (AASLD) 2019 г. [15], Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) 2017 г. [16], Международной группы по аутоиммунным гепатитам (IAIHG) 2021 г. [17].

Средний возраст при АИГ составил 44,6 ± 16,7 года, при синдроме перекреста АИГ/ПБХ — 48,9 ± 10, ПБХ — 49,6 ± 9,5 года. Пациенты с АЗП были в возрасте от 18 лет и старше, проходившие осмотр и обследование в гастроэнтерологическом отделении Республиканской клинической больницы г. Казани. Критерии исключения: вирусный гепатит В или С (сывороточные маркеры или анамнез), болезнь Вильсона — Коновалова, неалкогольный стеатогепатит, алкогольная болезнь печени, лекарственный гепатит, беременность. Диагноз цирроза печени был основан на гистологическом исследовании печени и/или клинических, лабораторных, рентгенологических и/или эндоскопических данных.

Средний возраст в группе здоровых лиц составил 48,6 ± 9,2 года. Здоровые добровольцы считались подходящими для включения в контрольную группу, если у них не было никаких хронических заболеваний, результаты объективного осмотра и анализы печени в пределах лабораторной нормы. Критерии исключения: наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта и/или печени, операции, нарушающие функцию желудочно-кишечного тракта, злоупотребление алкоголем или чрезмерное употребление алкоголя в анамнезе, прием лекарств, которые могли повлиять на кишечную проницаемость. Все испытуемые (пациенты и здоровые добровольцы) перед участием в исследовании дали письменное информированное согласие. Все процедуры, выполненные в исследованиях с участием людей, соответствовали этическим стандартам исследовательского комитета, а также Хельсинкской декларации 1964 г. и ее более поздним поправкам.

Исследование было рассмотрено и одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Казанский ГМУ МЗ РФ.

Определение проницаемости тонкой кишки проводили двойным «сахарным тестом» (отношение лактулоза / маннитол), проницаемости толстой кишки (уровень сукралозы) нмоль/л методом ВЭЖХ-масс-спектрометрии.

Статистический анализ был выполнен с использованием IBM SPSS Statistics версии 23 (Чикаго, Иллинойс, США), Statistica версии 12.5 (Statsoft) и Microsoft Excel 2013), группы сравнивали с использованием U-критерия Манна — Уитни для непараметрических данных. Взаимосвязь между переменными оценивали с помощью критерия Манна — Уитни (р < 0,05).

Результаты

Клиническая и лабораторная характеристики пациентов представлены в табл. 1.

Таблица 1 Характеристика и результаты обследования пациентов

Table 1. Characteristics and results of patients’ examinations

Примечание: ПБХ — первичный билиарный холангит; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза, общий IgG — общий иммуноглобулин G, р < 0,05 по сравнению с контрольной группой.

Note: ПБХ — primary biliary cholangitis; СОЭ — erythrocyte sedimentation rate; АЛТ — Alanine transaminase; АСТ — aspartate aminotransferase; ГГТП — gamma-glutamyltranspeptidase, общий IgG — Total Immunoglobulin G, р < 0.05 compared to the control group.

 Кишечная проницаемость у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени

У 72 пациентов с АЗП была повышена проницаемость тонкой кишки. Отношение лактулоза / маннитол составило 0,12 [0,07; 0,234] (р < 0,001). по сравнению с контрольной группой — 0,013 [0,01; 0,025]. Проницаемость толстой кишки — 760,8 [386,4; 1640] нмоль/л (р>0,05) не отличалась от группы контроля — 785,6 [408; 1027.2].

Проницаемость кишечника у пациентов с АЗП в зависимости от прогрессирования заболевания печени

Пациенты с АЗП были разделены в зависимости от стадии поражения печени: стадии гепатита (22%) и цирроза печени (ЦП) (78%). У пациентов с АЗП была повышена проницаемость тонкой кишки: на стадии гепатита — 0,17 [0,118; 0,253] (р < 0,001), на стадии ЦП — 0,106 [0,07; 0,23] (p < 0,001). по сравнению с контрольной группой (рис. 1). Проницаемость толстой кишки у пациентов на стадии гепатита составила 676,8 [435,2; 1204] (р > 0,05) нмоль/л, а при ЦП — 760,8 [386,4; 1640] (р > 0,05) нмоль/л не отличалась от контрольной группы — 785,6 [408; 1027,2] нмоль/л, но не достигла цифр достоверности. 

Рисунок 1. Проницаемость тонкой кишки у пациентов с АЗП, по сравнению с группой контроля: I — у пациентов с АЗП на стадии гепатита, по сравнению с группой контроля; II — пациенты с АЗП на стадии цирроза печени, по сравнению с группой контроля; III — контрольная группа

Figure 1. Permeability of the small intestine in patients with ALD compared with the control group: I — in patients with ALD at the stage of hepatitis compared with the control group; II — patients with ALD at the stage of liver cirrhosis compared with the control group; III — control group

Независимо от длительности течения АЗП во всех группах выявлено повышение проницаемости тонкой кишки (р < 0,001). Особенно интересны результаты оценки кишечной проницаемости у 15 пациентов с АЗП с анамнезом менее 1 месяца — в дебюте заболевания тонкокишечная проницаемость была повышена — 0,08 [0,058; 0,18] (p < 0,001), по сравнению с контрольной группой — 0,013 [0,01; 0,025]. Проницаемость толстой кишки также была увеличена — 1083,2 [705,6; 1888] нмоль/л, но не достигала достоверных значений (табл. 2).

Таблица 2. «Тройной сахарный тест» у пациентов с АЗП

Table 2. Triple sugar test in patients with autoimmune liver diseases

Примечание: УДХК — урсодезоксихолевая кислота.

Note: УДХК — ursodeoxycholic acid.

Проницаемость тонкой кишки была достоверно повышена при различных клинических особенностях АЗП: в активной стадии заболевания печени, в зависимости от шкалы Чайлд — Пью, при синдромах портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности. Интересным фактом явилась тенденция к увеличению проницаемости толстой кишки у пациентов при всех тяжелых проявлениях, хотя цифры не достигли степени достоверности.

Интересная находка в группе пациентов, получавших гормоны, соотношение лактулоза / маннитол не отличалось от контрольной группы 0,13 [0,07; 0,25] и 0,013 [0,01; 0,025] соответственно. Это создает предпосылки для оценки контроля эффективности терапии.

Проницаемость кишечника в зависимости от этиологии

Оценка кишечной проницаемости у пациентов с АИГ

У 26 пациентов с АИГ отмечалось повышение проницаемости тонкой кишки — 0,11 [0,075; 0,18] (р < 0,001), по сравнению с контрольной группой, проницаемость толстой кишки не отличалась от контрольной группы — 873,6 [574,4; 2016] нмоль/л (р > 0,05). Проницаемость тонкой кишки была повышена у пациентов на стадии гепатита и на стадии ЦП (p < 0,001), по сравнению с контрольной группой. У пациентов АИГ при прогрессировании заболевания печени до стадии ЦП отмечались изменения проницаемости кишечника: повышение проницаемости как тонкого кишечника (р < 0,05) (рис. 2), так и повышение проницаемости толстого кишечника (р < 0,05) (рис. 3).

Рисунок 2. Проницаемости тонкого кишечника. Примечание: проницаемость тонкой кишки у пациентов с АЗП в зависимости от этиологии и стадии поражения печени по сравнению с группой контроля: 1 — пациенты на стадии гепатит АИГ в сравнении с группой контроля; 2 — пациенты на стадии цирроза печени в исходе АИГ в сравнении с группой контроля; 3 — пациенты с ПБХ в сравнении с группой контроля; 4 — пациенты с синдромом перекреста на стадии гепатита в сравнении с группой контроля; 5 — пациенты с циррозом печени в исходе синдрома перекреста в сравнении с группой контроля; 6 — контрольная группа

Figure 2. Permeabilities of the small intestine. Permeability of the small intestine in patients with ALD, depending on the etiology and stage of liver damage compared with the control group: 1 — patients with autoimmune hepatitis at the stage of hepatitis compared with the control group; 2 — patients at the stage of liver cirrhosis in the outcome of autoimmune hepatitis compared with the control group; 3 — patients with primary biliary cholangitis compared with the control group; 4 — patients with overlap syndrome at the stage of hepatitis in comparison with the control group; 5 — patients with liver cirrhosis in the outcome of the overlap syndrome in comparison with the control group; 6 — control group

Оценка кишечной проницаемости у пациентов с синдромом перекреста

У 26 пациентов с синдромом перекреста была повышена проницаемость тонкой кишки — 0,2 [0,088; 0,3] (p < 0,001), проницаемость толстой кишки — 769,6 [424; 1680] нмоль/л не отличались от группы контроля. У пациентов на стадии гепатита (69%) была повышена только проницаемость тонкой кишки — 0,19 [0,13; 0,3] (р < 0,001). У пациентов с синдромом перекреста при прогрессировании заболевания печени до стадии ЦП (31%) отмечались изменения кишечной проницаемости: повышение проницаемости тонкой кишки — 0,18 [0,086; 0,3] (p < 0,05) (рис. 2) и повышение толстокишечной проницаемости — 880 [424; 1680] (p < 0,05) (рис. 3), по сравнению с контрольной группой.

Оценка кишечной проницаемости у пациентов с ПБХ

У 20 пациентов с ПБХ была повышена проницаемость тонкой кишки — 0,106 [0,07; 0,22] (р < 0,001) по сравнению с контрольной группой 0,013 [0,01; 0,025]. Но проницаемость толстой кишки 380,8 [180,8; 1176] нмоль/л не отличался от контрольной группы — 785,6 [408; 1027,2] (рис. 2).

Рисунок 3. Проницаемость толстой кишки у пациентов в зависимости от нозологии по сравнению с группой контроля: 1 — цирроз печени в исходе АИГ по сравнению с группой контроля; 2 — цирроз печени в исходе синдрома перекреста по сравнению с группой контроля; 3 — группа контроля

Figure 3. Permeability of the large intestine in patients depending on nosology compared with the control group: 1 — cirrhosis of the liver in the outcome of autoimmune hepatitis compared with the control group; 2 — liver cirrhosis in the outcome of the overlap syndrome compared with the control group; 3 — control group

Обсуждение

В исследовании была проведена комплексная оценка кишечной проницаемости у пациентов с АЗП. Проницаемость тонкой кишки была достоверно повышена у пациентов с АЗП при различном течении заболевания: при активности заболевания, в зависимости от длительности, при разделении ЦП по Чайлд — Пью, синдромах портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности (р < 0,001).

При разделении на нозологии пациентов с АЗП были получены следующие результаты: у пациентов с АИГ, синдромом перекреста (АИГ/ПБХ) и ПБХ независимо от давности заболевания (р < 0,001), активности заболевания (р < 0,001), поражения печени по Чайлд — Пью (р < 0,001), синдромов портальной гипертензии и печеночно-клеточной недостаточности (p < 0,001) была повышена проницаемость тонкой кишки.

Jaya Benjamin с соавт. [18], оценивая кишечную проницаемость по соотношению лактулоза / маннитол, установили, что экскреция маннитола повышена у пациентов с ЦП различной этиологии (алкогольный, вирусный), авторы это объясняли уменьшением зоны всасывания, повреждение плотных контактов, уменьшение высоты ворсин в результате портальной энтеропатии у пациентов с портальной гипертензией. Norman К. и др. [19] показали, что у пациентов с декомпенсированным алкогольным ЦП наблюдается повышенная кишечная проницаемость за счет изменения плотных контактов и изменения морфологии кишечной стенки.

Изменения в «тройном сахарном тесте» (повышение проницаемости тонкой и толстой кишки) были выявлены у пациентов с АИГ и синдромом перекреста (АИГ/ПБХ) (p < 0,05) на терминальной стадии заболевания — на стадии ЦП. Kirsten E. и соавт. [20] при исследовании проницаемости тонкой и толстой кишки «тройным сахарным тестом» у пациентов с ЦП различной этиологией (алкогольный, аутоиммунный, криптогенный) показали, что при прогрессировании заболевания до стадии ЦП повышалась кишечная проницаемость, по сравнению с контрольной группой. Повышение кишечной проницаемости авторы объяснили изменением плотных межклеточных контактов, которые потеряли целостность и уменьшились в размере. Известно, что при ЦП одним из основных факторов, способствующих изменению плотных контактов, является повышенная продукция фактора некроза опухоли-α моноцитами в мезентериальных лимфатических узлах [21], что может косвенно отражаться изменением кишечной проницаемости в группе наших пациентов с ЦП в исходе АИГ. Единственная работа Feld J.J. с соавт. [22] по изучению кишечной проницаемости при ПБХ показала повышение желудочной и тонкокишечной проницаемости у пациентов с портальной гипертензией. Проницаемость толстой кишки в их исследовании не проводилась [22].

Таким образом, у пациентов с АЗП мы обнаружили повышенную проницаемость тонкой кишки, а на стадии ЦП увеличились обе проницаемости: тонкой и толстой кишки.

Выводы

У всех пациентов с АЗП повышена проницаемость тонкой кишки. Разделяя по этиологии — АИГ, синдром перекреста, ПБХ также была повышена проницаемость тонкой кишки. Однако изменения в «тройном сахарном тесте» (повышенная проницаемость тонкого и толстого кишечника) могут свидетельствовать о прогрессировании заболевания.

Акберова Д.Р.

https://orcid.org/0000-0002-0109-0509.

Абдулганиева Д.И.

https://orcid.org/0000-0001-7069-2725

Одинцова А.Х.

https://orcid.org/0000-0003-1270-5457

 Литература

1. Casas O.Y., Ramírez G.S., Zuluaga J.I. Síndrome de superposición: hepatitis autoinmune y colangitisbiliarprimaria. Resultados a largo plazo de una cohorteretrospectivaen un hospital universitario // Gastroenterología y Hepatología. — 2018. — Vol. 41 (9). — P. 544–552.
2. Galaski J., Weiler-Normann C., Schakat M.  et al. Update of the simplified criteria for autoimmune hepatitis: Evaluation of the methodology for immunoserological testing // Journal of Hepatology. — 2021. — Vol. 74 (2). — P. 312–320.
3. Lemoinne S., Heurgue A., Bouzbib C. et al. Non-invasive diagnosis and follow-up of autoimmune hepatitis // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. — 2022. — Vol. 46 (1). — P. 101772.
4. Pape S., Schramm C., Gevers T.J.G. Clinical management of autoimmune hepatitis // United European gastroenterology journal. — 2019. — Vol. 7 (9). — P. 1156–1163.
5. Nguyen H.H., Shaheen A.A., Baeza N. et al. Evaluation of classical and novel autoantibodies for the diagnosis of Primary Biliary Cholangitis-Autoimmune Hepatitis Overlap Syndrome (PBC-AIH OS) // PLoS One. — 2018. — Vol. 13 (3). — P. e0193960.
6. Fan X., Zhu Y., Men R. et al. Efficacy and Safety of Immunosuppressive Therapy for PBC–AIH Overlap Syndrome Accompanied by Decompensated Cirrhosis: A Real-World Study // Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2018. — Vol. 2018.
7. Liu C., Wang Y.L., Yang Y.Y. et al. Novel approaches to intervene gut microbiota in the treatment of chronic liver diseases // The FASEB Journal. — 2021. — Vol. 35 (10). — P. e21871.
8. Odenwald M.A., Turner J.R. The intestinal epithelial barrier: a therapeutic target? // Nature reviews Gastroenterology & hepatology. — 2017. — Vol. 14 (1). — P. 9–21.
9. Tripathi A., Debelius J., Brenner D.A. et al. Publisher Correction: The gut-liver axis and the intersection with the microbiome // Nature reviews. Gastroenterology & hepatology. — 2018. — Vol. 15 (7). — С. 397–411.
10. Wang R., Tang R., Li B. et al. Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases // Cellular & molecular immunology. — 2021. — Vol. 18 (1). — С. 4–17.
11. Abdollahi M.R., Somi M.H., Faraji E. Role of international criteria in the diagnosis of autoimmune hepatitis // World journal of gastroenterology: WJG. — 2013. — Vol. 19 (23). — P. 3629.
12. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis. Part A: pathogenesis // Expert review of gastroenterology & hepatology. — 2007. — Vol. 1 (1). — P. 113–128.
13. Lin R., Zhou L., Zhang J., Wang B. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis // International journal of clinical and experimental pathology. — 2015. — Vol. 8 (5). — P. 5153.
14. Dastych M., Novotná H., Číhalová J. Lactulose / mannitol test and specificity, sensitivity, and area under curve of intestinal permeability parameters in patients with liver cirrhosis and Crohn’s disease // Digestive diseases and sciences. — 2008. — Vol. 53. — P. 2789–2792.
15. Volk M.L., Reau N. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: A Patient‐Friendly Summary of the 2019 AASLD Guidelines // Clinical Liver Disease. — 2021. — Vol. 17 (2). — P. 85.
16. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [email protected]; European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis // J. Hepatol. — 2017. — Vol. 67. — P. 145–172.
17. Galaski J., Weiler-Normann C., Schakat M. et al. Update of the simplified criteria for autoimmune hepatitis: Evaluation of the methodology for immunoserological testing // Journal of Hepatology. — 2021. — Vol. 74 (2). — С. 312–320.
18. Benjamin J., Singla I.A. et al. Intestinal permeability and complications in liver cirrhosis: A prospective cohort study // Hepatology Research. — 2013. — Vol. 43 (2). — P. 200–207.
19. Norman K., Pirlich M., Schulzke J.D. et al. Increased intestinal permeability in malnourished patients with liver cirrhosis // European journal of clinical nutrition. — 2012. — Vol. 66 (10). — P. 1116–1119.
20. Pijls K.E., Koek G.H., Elamin E.E. et al. Large intestine permeability is increased in patients with compensated liver cirrhosis // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. — 2014. — Vol. 306 (2). — P. G147–G153.
21. Tsiaoussis G.I., Assimakopoulos S.F., Tsamandas A.C. et al. Intestinal barrier dysfunction in cirrhosis: current concepts in pathophysiology and clinical implications // World journal of hepatology. — 2015. — Vol. 7 (17). — P. 2058.
22. Feld J.J. Abnormal intestinal permeability in primary biliary cirrhosis // Digestive diseases and sciences. — Vol. 51. — P. 1607–1613.

REFERENCES

1. Casas O.Y., Ramírez G.S., Zuluaga J.I. Síndrome de superposición: hepatitis autoinmune y colangitisbiliarprimaria. Resultados a largo plazo de una cohorteretrospectivaen un hospital universitario. Gastroenterología y Hepatología, 2018, vol. 41 (9), pp. 544–552.
2. Galaski J., Weiler-Normann C., Schakat M. et al. Update of the simplified criteria for autoimmune hepatitis: Evaluation of the methodology for immunoserological testing. Journal of Hepatology, 2021, vol. 74 (2), pp. 312–320.
3. Lemoinne S., Heurgue A., Bouzbib C. et al. Non-invasive diagnosis and follow-up of autoimmune hepatitis. Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology, 2022, vol. 46 (1), p. 101772.
4. Pape S., Schramm C., Gevers T.J.G. Clinical management of autoimmune hepatitis. United European gastroenterology journal, 2019, vol. 7 (9), pp. 1156–1163.
5. Nguyen H.H., Shaheen A.A., Baeza N. et al. Evaluation of classical and novel autoantibodies for the diagnosis of Primary Biliary Cholangitis-Autoimmune Hepatitis Overlap Syndrome (PBC-AIH OS). PLoS One, 2018, vol. 13 (3), p. e0193960.
6. Fan X., Zhu Y., Men R. et al. Efficacy and Safety of Immunosuppressive Therapy for PBC–AIH Overlap Syndrome Accompanied by Decompensated Cirrhosis: A Real-World Study. Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2018, vol., 2018.
7. Liu C., Wang Y.L., Yang Y.Y. et al. Novel approaches to intervene gut microbiota in the treatment of chronic liver diseases. The FASEB Journal, 2021, vol. 35 (10), pp. e21871.
8. Odenwald M.A., Turner J.R. The intestinal epithelial barrier: a therapeutic target? Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2017, vol. 14 (1), pp. 9–21.
9. Tripathi A., Debelius J., Brenner D.A. et al. Publisher Correction: The gut-liver axis and the intersection with the microbiome. Nature reviews. Gastroenterology & hepatology, 2018, vol. 15 (7), pp. 397–411.
10. Wang R., Tang R., Li B. et al. Gut microbiome, liver immunology, and liver diseases. Cellular & molecular immunology, 2021, vol. 18 (1), pp. 4–17.
11. Abdollahi M.R., Somi M.H., Faraji E. Role of international criteria in the diagnosis of autoimmune hepatitis. World journal of gastroenterology: WJG, 2013, vol. 19 (23), p. 3629.
12. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis. Part A: pathogenesis. Expert review of gastroenterology & hepatology, 2007, vol. 1 (1), pp. 113–128.
13. Lin R., Zhou L., Zhang J., Wang B. Abnormal intestinal permeability and microbiota in patients with autoimmune hepatitis. International journal of clinical and experimental pathology, 2015, vol. 8 (5), p. 5153.
14. Dastych M., Novotná H., Číhalová J. Lactulose / mannitol test and specificity, sensitivity, and area under curve of intestinal permeability parameters in patients with liver cirrhosis and Crohn’s disease. Digestive diseases and sciences, 2008, vol. 53, pp. 2789–2792.
15. Volk M.L., Reau N. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: A Patient‐Friendly Summary of the 2019 AASLD Guidelines. Clinical Liver Disease, 2021, vol. 17 (2), p. 85.
16. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: [email protected]. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: the diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J. Hepatol, 2017, vol. 67, pp. 145–172.
17. Galaski J., Weiler-Normann C., Schakat M. et al. Update of the simplified criteria for autoimmune hepatitis: Evaluation of the methodology for immunoserological testing. Journal of Hepatology, 2021, vol. 74 (2), pp. 312–320.
18. Benjamin J., Singla I.A. et al. Intestinal permeability and complications in liver cirrhosis: A prospective cohort study. Hepatology Research, 2013, vol. 43 (2), pp. 200–207.
19. Norman K., Pirlich M., Schulzke J.D. et al. Increased intestinal permeability in malnourished patients with liver cirrhosis. European journal of clinical nutrition, 2012, vol. 66 (10), pp. 1116–1119.
20. Pijls K.E., Koek G.H., Elamin E.E. et al. Large intestine permeability is increased in patients with compensated liver cirrhosis. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 2014, vol. 306 (2), pp. G147–G153.
21. Tsiaoussis G.I., Assimakopoulos S.F., Tsamandas A.C. et al. Intestinal barrier dysfunction in cirrhosis: current concepts in pathophysiology and clinical implications. World journal of hepatology, 2015, vol. 7 (17), p. 2058.
22. Feld J.J. Abnormal intestinal permeability in primary biliary cirrhosis. Digestive diseases and sciences, vol. 51, pp. 1607–1613.