УДК 616.72-002

 А.В. КAБИЛОВА¹, Г.Ф.КАРИМОВА², Л.Ш. НАЗАРОВА¹, Л.Н. МИНГАЗЕТДИНОВА¹, А.Б. БАКИРОВ¹

¹Башкирский государственный медицинский университет, 450008, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3

²Городская клиническая больница №13, 450112, г. Уфа, ул. Нежинская, д. 28

 Контактная информация:

Кабилова Альфия Венеровна — аспирант кафедры терапии и клинической фармакологии ИДПО, тел. +7-917-496-47-71, e-mail: kabilovaav@yandex.ru

Каримова Гульшат Фиркатовна — участковый терапевт, тел. (347) 264-88-41

Назарова Лилия Шамильевна — ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии ИДПО, тел. (347) 228-95-72, e-mail: lilinaz19@mail.ru

Мингазетдинова Лира Набиулловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и клинической фармакологии ИДПО, тел. (347) 228-95-72, e-mail: terklinpharm@bashgmu.ru

Бакиров Ахат Бариевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии ИДПО, тел. (347) 228-95-72, e-mail: terklinpharm@bashgmu.ru

Статья поступила:  25.12.2017, принята к печати: 28.03.2018.

 В статье представлены результаты обследования 118 больных, страдающих ревматическими заболеваниями, в том числе 67 (56,8 %) — ревматоидным артритом и 51 (43,2 %) — анкилозирующим спондилитом. У пациентов изучена роль клеточного и цитокинового звена иммунитета в комплексной оценке с моноцитарно-хемотоксическими факторами. Исследование иммунитета включало определение субпопуляции лимфоцитов периферической крови, фагоцитарную активность нейтрофилов, уровни содержания иммуноглобулинов, провоспалительных цитокинов (TNF—α, IL-1β, IL-6), хемокинов (МСР-1, VEGF) методом ИФА. Определялись СРБ, РФ, АЦЦП, антиген гистосовместимостиHLA. Установлена взаимосвязь между некоторыми показателями фагоцитоза, цитокинов и уровнем моноцитарно-макрофагальных факторов.

 Ключевые слова: ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, иммунологические показатели, провоспалительные цитокины, хемокины.

(Для цитирования: Кaбилова А.В., Каримова Г.Ф., Назарова Л.Ш., Мингазетдинова Л.Н., Бакиров А.Б. Оценка иммуновоспалительных факторов у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом. Практическая медицина. 2018)

 

 

A.V. KABILOVA¹, G.F. KARIMOVA², L.Sh. NAZAROVA¹, L.N. MINGAZETDINOVA¹, A.B. BAKIROV¹

¹Bashkir State Medical University, 3 Lenin Str., Ufa, Russian Federation, 450008

²City Clinical Hospital No. 13, 28 Nezhinskaya Str., Ufa, Russian Federation, 450112

Estimation of immune inflammatory factors in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis

Contact:

Kabilova A.V. — post-graduate student of the Department of Internal Medicine and Clinical Pharmacology of the Institute for Continuing Professional Education, tel. +7-917-496-47-71, e-mail: kabilovaav@yandex.ru

Karimova G.F. — general practitioner, tel. (347) 264-88-41

Nazarova L.Sh. — Assistant Lecturer of the Department of Internal Medicine and Clinical Pharmacology of the Institute for Continuing Professional Education, tel. (347) 228-95-72, e-mail: lilinaz19@mail.ru

Mingazetdinova L.N. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Internal Medicine and Clinical Pharmacology of the Institute for Continuing Professional Education, tel. (347) 228-95-72, e-mail: terklinpharm@bashgmu.ru

Bakirov A.B. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Internal Medicine and Clinical Pharmacology of the Institute for Continuing Professional Education, tel. (347) 228-95-72, e-mail: terklinpharm@bashgmu.ru

 The paper presents the results of the investigation of 118 patients with rheumatic diseases, 67 (56.8 %) of them with rheumatoid arthritis, and 51 (43.2 %) with ankylosing spondylitis. The role of the cellular and cytokine components of the immune system was studied in comprehensive assessment with the monocyte chemotoxic factors. The investigation of the immune system included the detection of the peripheral blood lymphocytes subpopulation, neutrophil phagocytic activity, the levels of the concentration of immunoglobulin, proinflammatory cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6), and chemokines (МСР-1, VEGF) using the enzyme immunoassay. C-reactive protein, rheumatoid factor, anticyclic citrullinated peptide, and the histocompatibility antigen HLA were estimated. The correlation between some indicators of phagocytosis, cytokines, and the level of monocyte macrophage factors was observed.

Key words: rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, immunological indicators, proinflammatory cytokines, chemokines.

 

Ревматические заболевания привлекают внимание из-за высоких показателей первичной заболеваемости и потери трудоспособности, выхода на инвалидность. В свете современной классификации они относятся к континууму иммуновоспалительных болезней, в патогенезе которых ключевую роль играют аутоиммунитет и аутовоспаление [1]. В России зарегистрировано свыше 15 млн больных с ревматическими заболеваниями, где в клинической картине превалировали поражения костно-мышечной системы с наличием общих патогенетических факторов предрасположенности и механизмов, связанных с нарушениями в системе иммунитета [2, 3, 4]. Суставной синдром лежит в основе ревматоидного артрита (РА) ианкилозирующего спондилита (АС), а низкая диагностика в амбулаторной практике, хроническое прогрессирующее течение, трудности лечения определяют актуальность дальнейшего изучения среди населения [5, 6, 7]. РА занимает центральное место среди ревматических заболеваний, приводит к стойкому поражению периферических суставов с формированием аутоантител и антигенспецифической активации Т-лимфоцитов по Th-1 типу [8]. АС, поражая костно-мышечную систему, имеет недостаточно надежные диагностические критерии в зависимости от особенностей начала заболевания, локализации процесса, его активности, неясность этиологии и многих вопросов патогенеза являются причинами неудовлетворительных результатов борьбы со спондилитом [9].

Однако при обоих заболеваниях участвуют механизмы иммунной недостаточности и воспаления, которые до конца не изучены, а комплексная  их оценка расширит поиск подходов выявления простых и доступных тестов диагностики, предикторов прогрессирования. В связи с этим целью нашего исследования стало изучение роли клеточного и цитокинового звена иммунитета в комплексной оценке с моноцитарно-хемотаксическими факторами у больных РА и АС.

Материал и методы. В работе проанализированы результаты обследования 118 больных, из них у 67 (56,8 %) диагностирован РА и у 51 (43,2 %) — АС. Работа выполнена на базе кафедры терапии и клинической фармакологии ИДПО БГМУ, ревматологического отделения и лаборатории иммунологии РКБ им. Г.Г. Куватова, терапевтического отделения ГБУЗ РБ Дюртюлинская ЦРБ. Больные подписывали письменное добровольное согласие на все виды медицинских вмешательств. Диагноз РА выставлен на основании критериев Европейской лиги по борьбе с ревматизмом EULAR (2010), АС устанавливался в соответствии с критериями ESSG (1991). Критериями исключения были псориатический артрит, реактивный артрит, остеоартрит, ИБС, сахарный диабет, острые и хронические заболевания в стадии обострения, заболевания крови, онкологические заболевания. Все больные проходили стандартное клиническое и лабораторное обследование. В качестве критерия тяжести поражения использовались изменения конфигурации суставов, степень поражения позвоночника, наличие СРБ, РФ, АЦЦП, содержание антигена гистосовместимости HLAB28. Иммунологические исследования субпопуляции лимфоцитов периферической крови, фагоцитарная активность нейтрофилов, фагоцитарный индекс, уровни содержания иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgM) в сыворотке крови определяли иммунохимическим методом с помощью анализатора SYNCHRONCX5 PRO,определение провоспалительных цитокинов (ТNF-α, IL-1β, IL-6), хемокинов (МСР-1, VEGF)осуществлялось методом ИФА с использованием коммерческих наборов.

Контрольную группу составили 20 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Для статистической обработки данных применялся пакет статистических программ Statistica (версия 12) с включением методов непараметрической статистики. Для оценки различий между группами применялся критерий Краскела-Уоллиса. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирлина (r).

Результаты. По длительности заболевания все больные распределялись следующим образом: до 1 года были пациенты только с РА и определили группу раннего РА (РРА) — 25 (37,3 %) человек, до 2 лет — 19 (37,2 %) больных с АС и 42 (66,7 %) c РА (развернутая стадия), более 10 лет — 13 (25,6 %) больных с АС, т.е. длительность заболевания по РА составила от 6 мес. до 2 лет, поАС− с 1 года до 14,6 лет. Средний возраст составил 40,13 [34,2–44,28] лет. На основании диагноза были определены 2 группы: 1-я группа — больные с РА, из которой выделена подгруппа с РРА (n=25) с длительностью заболевания до 6 мес. и с развернутым диагнозом РА (n=43); 2-я группа — пациенты с АС (n=51). У всех больных РА имелись поражение проксимальных суставов кистей, у части — коленных, голеностопных суставов; преобладала активность 2–3 степени по DAS28, 1–3 функциональный класс, отсутствие хирургического лечения, без тяжелой сопутствующей патологии (почечная, печеночная, сердечная недостаточность). Серопозитивными по РФ были 56 (82,1 %) больных, по АЦЦП — 58 (86,5 %). Рентгенологически 1 стадия была у 2 (2,9 %) больных, 2-я — у 30 (44,7 %), 3 стадия — у 32 (47,6 %), 4-я — у 3 пациентов (4,8 %); функциональный класс I степени — у 24 (35,9 %), II степени — у 40 (59,7 %) и III степени — у 3 (4,4 %). Среди больных АС сакроилеит 2-й стадии наблюдался у 16 (31,68 %) больных, 3-й стадии — у 14 (27,45 %), 4-й стадии — у 21 (41,87 %); у 14 (27,4 %) установлен спондилит 2-й стадии, у 19 (37,2 %) — 3-й стадии и у 18 (35,4 %) — 4-й стадии. Энтезопатии выявлены у 43 (84,3 %) лиц. Рентгенологическая 2-я стадия заболевания (по Келлгрену) диагностирована у 14 (27,4 %), 3-я стадия — у 19 (37,2 %), 4-я стадия — у 18 (35,4 %) больных АС. Средняя продолжительность заболевания в данной группе составила 11,78 [1,68–14,05] года, преобладала функциональная недостаточность 2-й степени — 35 (71,6 %) пациентов; у 13 — 1-я степень (25,5 %). У всех больных имелась высокая интенсивность болевого синдрома (ВАШ — 7,82 балла), более выраженная при РА.

Анализ функциональной активности нейтрофилов выявил тенденцию к увеличению: фагоцитарного индекса до 7,2 [5,68-8,4], фагоцитарной активности до 57,6 [48,4-65,8], (p=0,046) у больных РРА при повышении общей функциональной емкости (ОФЕ) до 15,8 [12,68-19,18] (p=0,036), но без достоверных различий у больных РА и АС. Показатели функциональных свойств нейтрофилов свидетельствовали о перенапряжении ферментативных свойств фагоцитов и способности к фагоцитозу у больных РРА.

В формировании иммунного ответа многое зависит от состояния Т-клеточного звена. Изучение содержания лимфоцитов выявило значимое снижение CD3+CD4+ до 41,18 % [37-49] при АС (в сравнении 45,48 %, р=0,042); увеличениеCD3+ в группе больных РРА до 70,24 %[66,0-80,2] при снижении при РА и АС (62,48 % и 57,82 %). Параллельно нарастали уровни CD16+ (NK) до 17,43 % (р=0,001) при РРА, до 16,01 % (р=0,05) при РА и до 12,42 % (р=0,062) при АС, т.е. отличалось перераспределение популяций лимфоцитов в сторону значимого увеличения NK — клеток у больных РА. Иммунорегуляторный индекс (CD4+/CD8+) значимо повысился при РРА до 2,28 % (в группе сравнения 1,77, р=0,046), снизился при РА до 1,26 % и АС — 1,44 %, что определяет формирование иммунного ответа преимущественно по Th1-клеточному пути с увеличением клеток, однако, значимо только при РРА. Показатели поздней активации (HLA) и маркеры готовности к апоптозу (CD95+) также значимо менялись в обеих группах. Так HLA-DR снижался при РА до 26,2 % и до 26,0 % при АС (в группе сравнения — 28,4 %, р=0,038). Нарастали маркеры готовности к апоптозуCD95+ до 50,08 % при РРА, 52,12 % (р=0,032) у больных РА и до 52,48 % (p=0,028) при АС (в группе сравнения 45,11 %). Совокупность нарушений субпопуляционной структуры лимфоцитов позволяет предполагать наличие дефицита естественных регуляторных клеток иммунитета в патогенезе РА и АС, что усугубляет течение и исход заболевания. Параллельно отмечено увеличение IgA и IgM как показателя напряженности иммунитета. Однако, уровень антител с опсонирующими свойствами (IgM) был значимо повышен только у больных РРА (2,68 г/л), при АС он даже снижался до 0,12 г/л.

Изучение содержания в крови больных провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6) и хемокинов (МСР-1, VEGF), регулирующих функциональное состояние клеток фагоцитарного звена иммунитета, показало высоко значимое их превышение у больных по сравнению с группой контроля. Для больных РРА уровень IL-1β составил 58,4 пг/мл (в сравнении 11,6 пг/мл, р=0,0012), определяя высокую активность воспалительного процесса. При РА IL-1βбыл увеличен в 3 раза (р=0,042), а при АС составил 23,6 пг/мл, т.е. в 2 раза превышал показатели группы сравнения (р=0,046). Параллельно нарастал уровень TNF-α (табл. 1).

Таблица 1.

Экспрессия провоспалительных цитокинов у больных РА и АС

Показатели	Группа сравнения п=26	РА		АС n=51
		РРА п=25	РА п=42
IL-1β,пг/мл	11,6 [8,89–19,64]	58,4 [38,0–76,20] ˙**	34,5 [17,6–64,8] ˙**	23,6 [14,22–34,60]*
TNF –α,пг/мл	7,5 [4,6–13,2]	24,2 [6,8–64,1]*	43,5 [23,1–142,6]˙**	18,2 [12,4–30,7]*
IL-6,пг/мл	2,0 [1,3–12,1]	9,35 [7,84–18,36]**	10,16 [8,64–18,0]˙**	6,06 [3,72–17,3]*
IFN — γ,пг/мл	32,6 [15,2–62,4]	64,7 [35,2–130,8]*	46,8 [28,1–180,6]	39,6 [17,3–66,1]

Примечание: достоверность с группой сравнения * — р< 0,05; **- < 0,01; · —р<0,05между группами.

В целом нами получено нарастание экспрессии провоспалительных цитокинов с высокой достоверностью у больных РА. Так,TNF-αсоставил 43,5 пг/мл, в 6 раз превышая контрольные величины, IL-6 — 10,16 [8,64–18,0] пг/мл и IFN-γ — 46,8 [28,1–180,6] пг/мл. При АС также идет нарастание цитокинового звена, но менее значимо, определяя преимущественно воспалительный характер поражения.

Получен большой разброс показателей экспрессии МСР-1 в изучаемых группах. Сопоставление данных МСР-1 между группами исследования и сравнения показало значимое увеличение его содержания в группе лиц с РА. Так, содержание МСР-1 у больных РРА оказалось наибольшим и составило 328,82 [203,4–428,7] пг/мл, было высоко значимо по отношению группы сравнения (143,83 пг/мл, р=0,002). У больных РА отмечались более низкие значения уровня МСР-1 (256,49[187,6-412,8] пг/мл), но были значимо выше группы сравнения (р=0,035), у больных АС МСР-1 недостоверно повышен по отношению к контролю (163,86[68,3-172,8] пг/мл, р=0,068). В целом, нами получено повышение уровня МСР-1 в обеих группах, однако значимое нарастание определялось только у больных РА, и особенно при РРА, превышая на 28,5 % данных РА, что, вероятно, направлено на блокирование действия провоспалительных цитокинов и усиление иммунного воспаления. Это подтверждается положительной корреляцией МСР-1 с IgA (r=0,63; p=0,042), уровнем ЦИК (r=0,59; p=0,032), а также со способностью нейтрофилов к фагоцитозу (ФИ) (r=0,59; p=0,038). Высокий уровень МСР-1 у больных РА, вероятно, определил активацию иммунной защиты, что особенно проявилось у больных РРА. При АС не выявлено значимых взаимосвязей с состоянием иммунной системы, а незначительной силы связь МСР-1 с IgG (r=0,37; p=0,068) больше объясняется разбалансированностью иммунного реагирования и не определяет активацию иммунной системы. Это позволяет утверждать, что фермент МСР-1 больше выступает в качестве белка острой фазы и участника иммунного ответа у больных РА.

Изучение показателя VEGF выявило значимое увеличение у больных АС (264,51[227,22-468,84] пг/мл) по сравнению с данными контроля (84,33[60,3–109,13] пг/мл, р=0,002). У больных РА отмечено повышение VEGFв 2 раза (165,15 [117,20–362,80] пг/мл (р=0,048), но на 37,3 % ниже уровня больных АС и не выходил за пределы величин группы сравнения у больных РРА (127,34 пг/мл). Выработку VEGF стимулирует IL-6, что подтверждалось корреляционными связями (r=0,59; p=0,038). Усиливая экспрессию молекул адгезии IСАМ в эндотелии VEGF способствует миграции воспалительных клеток в полость сустава, активацию эндотелиальных клеток и усиление их продукции [10].

Фактор роста эндотелия сосудов VEGF также является ведущим фактором ангиогенеза, блокирует апоптоз эндотелиальных клеток сосудов, усиливает их проницаемость и вазодилатацию.

Если учесть, что основным источником сывороточного VEGF служат гранулы тромбоцитов, а его экспрессия усиливается при гипоксии, то полученные нами данные повышенного уровня VEGF у больных АС и РА отражают состояние усиливающейся гипоксии с созданием новой сосудистой сети, вероятно, с развитием эндотелиальной дисфункции. Нами получены слабые связи ростового фактора VEGFс показателями иммунитета: ФИ (r=0,46; p=0,032), IL-6 (r=0,37; p=0,044). (Рис. 1).

Рисунок 1. Содержание моноцитарно-макрофагальных факторов МСР-1 и VEGF у больных РА и АС

Для установления взаимосвязи показателей иммунной системы был проведен корреляционный анализ. Установлено, что у больных РА показатель IL-6, характеризующий степень иммунных нарушений, находится в сильной положительной корреляционной связи с CD25+ (r=0,72; p=0,0012), макрофагальными факторами МСР-1 (r=0,57; p=0,034) и VEGF (r=0,59; p=0,0286), что подтверждает значимость этого цитокина в иммунных нарушениях. Установлено, наличие корреляционных связей между уровнем IL-6 и CD25+ как показателя хронического воспаления у больных АС (r=0,65; p=0,0028) и уровнем VEGF (r=0,64; p=0,002) характеризующий высокую ангиогенную активность у этих больных.

Обсуждение.             Существенную роль в формировании и течении ревматических заболеваний отводят иммунным нарушениям, которым в настоящее время придают роль пускового механизма и фактора прогрессирования заболевания. В клинических исследованиях последних лет появилось достаточно сведений об иммунном дисбалансе у больных РА и АС [11, 12, 13, 14, 15]. Однако тонкие клинико-патогенетические механизмы течения и прогрессирования требуют дальнейшего изучения. В настоящее время предложены различные методы исследования иммунной системы с включением клеточных и молекулярных маркеров воспаления и повреждения [16, 6]. В нашем исследовании проведено комплексное изучение системы иммунитета с оценкой моноцитарно-макрофагальных факторов в сыворотке крови и цитокинового звена. Нами установлено, что происходит активация ряда иммунных показателей как увеличение IgA, гиперсекреция TNF-α в обеих группах и высоко значимое повышение уровня IL-1β и IL-6 у больных РА. Этот цитокиновый «шторм» определяет формирование системного хронического воспаления, но также может активизировать коагуляцию за счет TNF-α с развитием микротромбов в сосудах микроциркуляции [17]. УровниIL-6 и TNF-α достигали максимальных значений в группе больных РА, что, вероятно, может быть объяснено их прямым участием в иммунопатогенезе.

Высоко значимое повышение IL-6 при РА также можно связать с его влиянием на адаптивный иммунный ответ и выделить как один из ключевых предикторов аутоиммунных нарушений, что подтверждается положительными корреляционными связями с IgM РФ (r=0,78). Получены значимые повышения уровня IFN-γ только у больных РРА, как проявление активации CD4+Т хелперов и напряжение иммунной системы с развитием иммунного воспаления.

При анализе клинических проявлений у больных РРА иммунологические нарушения отражают острую воспалительную реакцию: лейкоцитоз, повышение CD4+Т лимфоцитов, соотношения СD4+/СD8+, общей фагоцитарной емкости как преимущественной активации Th-1-го типа иммунного реагирования. У больных РА были более выражены признаки недостаточности врожденного иммунитета, но снижены показатели метаболической активности лейкоцитов.

Высокий уровень МСР-1 и его корреляция с изменениями показателей фагоцитарного индекса при РА подтверждают реагирование иммунной системы преимущественно по Th-1 пути. При спондилите нарастание ведущего фактора ангиогенеза VEGF и его корреляции с B-звеньями иммунитета больше определяет нарушения регулирующего влияния МСР-1 и вовлечение сосудистого фактора VEGF как показателя ангиогенеза, что позволяет говорить о взаимной сопряженности изученных процессов, вносящих существенный вклад в развитие и прогрессирование РА и АС.

Заключение. Таким образом, у пациентов с РА и АС развиваются нарушения иммунной системы, сопровождающиеся повышением провоспалительных цитокинов, хемокинов МСР-1 и VEGF, нарастанием фагоцитарного числа и общей фагоцитарной емкости, признаки ранней активации иммунитета с повышением CD4+, CD25+ лимфоцитов при снижении способности нейтрофилов к фагоцитозу. Установлены неблагоприятные ассоциации между показателями воспаления и высоким уровнем провоспалительных цитокинов, достигающих максимального значения при РА. В диагностике иммунных нарушений у больных РА и АС необходимо использовать исследования фагоцитарной активности, показатели провоспалительных цитокинов, хемокинов МСР-1 и VEGF. Полученные данные свидетельствуют о высоком риске развития эндотелиальной дисфункции у больных ревматическими заболеваниями на фоне нарастания гипоксии и нуждаются в тщательном контроле тромбообразования. Увеличение маркеров воспаленияTNF-α, IL-1β, IL-6, MCP-1 прогнозирует риск прогрессирующего типа течения ревматических заболеваний, а наличие васкулоэндотелиального фактора роста VEGF ассоциировано с хронизацией процесса.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой поддержки,  о которых необходимо сообщить.

ЛИТЕРАТУРА

1. Александрова Е.Н. Роль биомаркеров в диагностике и прогнозировании эффективности современной терапии ревматоидного артрита // Клиническая лабораторная диагностика. — 2013. — № — С. 3–13.

• Балабанова Р.М., Эрдес Ш.Ф. Ревматические заболевания у взрослого населения в федеральных округах России // Научно-практическая ревматология. — 2014. — № 52. — С. 5–7.
• Владимирская Е.Б. Механизмы апоптотической смерти клеток // Гематологияи трансфузиология. — 2002. — № 47(2). — С. 35–
• Галушко Е.А., Большакова Т.Ю., Виноградова И.Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 47(1). — С. 11–17.
• Каратеев Д.Е. Низкая активность и ремиссия при ревматоидном артрите: клинические, иммунологические и морфологические аспекты // Научно-практическая ревматология. — 2009. — № 5. — С. 4–12.
• Потапнев М.П. Молекулярные аспекты распознавания в иммунном и воспалительном ответе // Здравоохранение (Минск). — 2014. — №5. — С. 18–
• Orlewska E.,AncutaI., Anic B. et al.Access to biologic treatment for rheumatoid arthritis in Central and Eastern European (CEE) countries // Med. SciMonit. — 2011. — Vol. 17. — S. 1–
• Lubberts E. Th17 cytokines and arthritis // Semin. Immunopathol. — 2010. — Vol. 32(1). — P. 43–
• Насонов Е.Л. КаратеевД.Е., Балабанова Р.М. Ревматоидный артрит: в кн.: Ревматология. Национальное руководство; под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. — М.: ГЭОТАР-Медиа. — 2008. — С. 290–331.

10. Klimiuk P. SierakowskiS., Latosiewicz R. et al.Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis // Ann. Rheum. Dis. — 2002. — Vol. 61(9). — P. 804–
11. Авдеева А.С., Новиков А.А., Александрова Е.Н. и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 4. — С. 385–390.
12. Новиков А.А. Александрова Е.Н., Диатроптова М.А. и др. Роль цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита // Научно-практическая ревматология. — 2010. — № 2. — С. 71–82.
13. Насонов Е.Л. Ревматология в России в начале XXI века // Терапевтический архив. — 2013. — Т. 85, № 5. — С. 4–7.
14. Brennan F.M.,McInnes B.Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — P. 3537–
15. Deane K.D. O’DonnellC.I., Hueber W. et al. The number of elevated cytokines and chemokines in preclinical seropositive rheumatoid arthritis predicts time to diagnosis in an age-dependent manner //Arthritis & Rheumatism. — — Vol. 62. — P. 3161–72.
16. Новиков А.А. Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита: автореф. дис. … д-ра биол. наук. — М., 2014. — 48 с.
17. McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 365. — P. 2205–19.

REFERENCES

1. Aleksandrova E.N. The role of biomarkers in the diagnosis and prognosis of the effectiveness of modern therapy for rheumatoid arthritis. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika, 2013, no. 8, pp. 3–13 (in Russ.).
2. Balabanova R.M., Erdes Sh.F. Rheumatic diseases in the adult population in federal districts of Russia. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2014, no. 52, pp. 5–7 (in Russ.).
3. Vladimirskaya E.B. Mechanisms of apoptotic cell death. Gematologiyai transfuziologiya, 2002, no. 47(2), pp. 35–40 (in Russ.).
4. Galushko E.A., Bol’shakova T.Yu., Vinogradova I.B. et al. The structure of rheumatic diseases among the adult population of Russia according to the epidemiological study. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2009, no. 47(1), pp. 11–17 (in Russ.).
5. Karateev D.E. Low activity and remission in rheumatoid arthritis: clinical, immunological and morphological aspects. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2009, no. 5, pp. 4–12 (in Russ.).
6. Potapnev M.P. Molecular aspects of recognition in the immune and inflammatory response. Zdravookhranenie (Minsk), 2014, no. 5, pp. 18–27 (in Russ.).
7. Orlewska E., AncutaI., Anic B. et al. Access to biologic treatment for rheumatoid arthritis in Central and Eastern European (CEE) countries. Med. SciMonit, 2011, vol. 17, pp. 1–13.
8. Lubberts E. Th17 cytokines and arthritis. Semin. Immunopathol, 2010, vol. 32(1), pp. 43–53.
9. Nasonov E.L. Karateev D.E., Balabanova R.M. Revmatoidnyy artrit [Rheumatoid arthritis]. Revmatologiya. Natsional’noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. Pp. 290–331.
10. Klimiuk P. SierakowskiS., Latosiewicz R. et al. Soluble adhesion molecules (ICAM-1, VCAM-1, and E-selectin) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with distinct variants of rheumatoid synovitis. Ann. Rheum. Dis, 2002, vol. 61(9), pp. 804–9.
11. Avdeeva A.S., Novikov A.A., Aleksandrova E.N. et al. The relationship of cytokine levels to disease activity, the level of autoantibodies and destructive joint changes in early rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2015, vol. 53, no. 4, pp. 385–390 (in Russ.).
12. Novikov A.A. Aleksandrova E.N., Diatroptova M.A. et al. The role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2010, no. 2, pp. 71–82 (in Russ.).
13. Nasonov E.L. Rheumatology in Russia at the beginning of the XXI century. Terapevticheskiy arkhiv, 2013, vol. 85, no. 5, pp. 4–7 (in Russ.).
14. Brennan F.M., McInnes B. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. J. Clin. Invest, 2008, vol. 118, pp. 3537–3545.
15. Deane K.D. O’Donnell C.I., Hueber W. et al. The number of elevated cytokines and chemokines in preclinical seropositive rheumatoid arthritis predicts time to diagnosis in an age-dependent manner. Arthritis & Rheumatism, 2010, vol. 62, pp. 3161–72.
16. Novikov A.A. Mnogoparametricheskiy analiz laboratornykh biomarkerov v diagnostike revmatoidnogo artrita: avtoref. dis. … d-ra biol. nauk [Multiparameter analysis of laboratory biomarkers in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Synopsis of dis. Dr biol. sciences]. Moscow, 2014. 48 p.
17. McInnes I.B., Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. New Engl. J. Med, 2011, vol. 365, pp. 2205–19.