А.В. КАБИЛОВА¹, Л.Н. МИНГАЗЕТДИНОВА², Э.Г. МУТАЛОВА²

 ¹Дюртюлинская Центральная районная больница, г. Дюртюли

²Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

Контактная информация:

Кабилова Альфия Венеровна — заведующая кабинетом экспертизы временной нетрудоспособности

Адрес: 452320, Республика Башкортостан, г. Дюртюли, ул. Ленина, д. 27, тел.: +7-917-496-47-71, е-mail: kabilovaav@yandex.ru

Цель исследования — изучение отдельных факторов риска и их влияние на течение заболевания у пациентов с ревматоидным артритом (РА) и анкилозирующим спондилитом (АС).

Материал и методы. В исследовании приняли участие пациенты с РА и АС, группу сравнения составили практически здоровые лица. Оценивалось клиническое состояние, лабораторные показатели (уровень цитокинов, субпопуляции лимфоцитов, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, С-реактивный белок, провоспалительные цитокины, моноцитарно-макрофагальный белок, васкулоэндотелиальный фактор, анализ клеточного цикла). Полученные данные обрабатывались с помощью программы Statistica 7.0. Результаты считались статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты. Отмечена гиперпродукция провоспалительных цитокинов у больных по сравнению со здоровыми. Анализ популяций лимфоцитов периферической крови у больных показал их превышение по сравнению со здоровыми. Оценка способности лимфоцитов к бласттрансформации определила активацию лимфоцитов с нарастанием клеток стадии апоптоза (G1-фаза) со снижением доли покоящихся клеток (G0-фаза) у пациентов, высоко значимо нарастал активационный коэффициент. Маркеры активации апоптоза в большей степени определены в группе больных РА. Получены изменения апоптоза со снижением доли лимфоцитов в не стимулированных культурах пациентов, параллельно нарастало содержание апоптирующих клеток в 4 раза по сравнению со здоровыми.

Выводы. У больных РА и АС отмечаются изменения факторов иммунной системы с нарастанием содержания провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α, повышением концентрации МСР-1, VEGF, СРБ, РФ. Усиление клеточного апоптоза определяется повышением индуктора апоптоза — CD95+(FaS) лимфоцитов, TNF-α, нарастанием клеток пресинтетической стадии апоптоза G1-фаза и активационного коэффициента.

Ключевые слова: ревматические заболевания, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, патогенез, маркеры воспаления, апоптоз.

(Для цитирования: Кабилова А.В., Мингазетдинова Л.Н., Муталова Э.Г. Оценка факторов риска в течении ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита. Практическая медицина. 2022. Т. , № , С.)

 

A.V. KABILOVA¹, L.N. MINGAZETDINOVA², E.G. MUTALOVA²

 ¹Dyurtyuli Central District Hospital, Dyurtyuli

²Bashkir State Medical University, Ufa

 Assessment of risk factors in the course of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis

Contact details:

Kabilova A.V. — Head of the Office for temporary disability examination

Address: 27 Lenin St., Dyurtyuli, Russian Federation, 452320, tel.: +7-917-496-47-71, е-mail: kabilovaav@yandex.ru

The purpose — to study individual risk factors and their influence on the course of rheumatoid arthritis (RA) and ankylosing spondylitis (AS).

Material and methods. Patients with RA and AS took part in the research; the group of comparison was practically healthy people. We evaluated clinical condition and laboratory indicators (the level of cytokines, lymphocyte subpopulation, rheumatoid factor, antibodies to the cyclic citrullinated peptide, S-reactive protein, proinflammatory cytokines, monocyte-macrophage protein, vascular endothelial factor, and cell cycle analysis). The obtained data were processed with Statistics 7.0 software. The results were considered to be statistically reliable at р < 0.05.

Results. Hyper production of proinflammatory cytokines was marked in sick patients compared with healthy ones. The analysis of peripheral blood lymphocytes in patients showed their excess in comparison to healthy people. The assessment of lymphocytes ability for blast transformation defined the lymphocytes activation with the growth of cells at apoptosis stage (G1-phase); with the decrease in the proportion of resting cells (GO-phase) in patients, the activation coefficient was significantly growing. More apoptosis activation markers were found in the group of RA patients. Changes in apoptosis were revealed with the decreased proportion of lymphocytes in unstimulated cultures of patients; at the same time, the amount of cells in apoptosis increased four times in the examined patients compared to the healthy ones.

Conclusions. In patients with RA and AS, changes of the factors of the immune system wee noted as the amount of pro-inflammatory cytokines IL—1β, IL-6, TNF—α and the concentration of MSR-1, VEGF, SPB, RF increased. The enhancement of cellular apoptosis is due to the increase of the apoptosis inducer — CD95+9(FaS) lymphocytes, TNF- α, the growth of cells at pre-synthetic stage of apoptosis G1-phase and the activation coefficient.

Key words: rheumatic diseases, rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, pathogenesis, markers of inflammation, apoptosis.

(For citation: Kabilova A.V., Mingazetdinova L.N., Mutalova E.G. Assessment of risk factors in the course of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. Practical medicine. 2022. Vol. , № , P.)

 

Ревматические заболевания (РЗ) привлекают внимание из-за высокой заболеваемости и нетрудоспособности, поражают лиц наиболее трудоспособного возраста, приводят к ранней инвалидизации, снижению продолжительности жизни. По данным ВОЗ, свыше 4% населения земного шара страдает заболеваниями суставов, по данным Минздрава России зарегистрировано свыше 15 млн больных с РЗ, увеличился рост заболеваемости среди молодого населения, повлекшие большие трудовые потери, что определило социально-экономическую значимость данной группы заболеваний [1].

Европейский постоянный комитет по проведению международных клинических исследований разработал ряд рекомендаций, которые включают риск персистирования и развития эрозии при ревматоидном артрите (РА), дифференциальную диагностику анкилозирующего спондилита (АС), раннюю диагностику и своевременное лечение, мониторинг активности заболеваний, функциональное состояние суставов [2]. Хотя в последние годы достигнуты большие успехи в изучении РЗ, расшифрованы многие аспекты патогенеза, разработаны стандартизированные критерии диагностики, маркеры воспаления, однако не до конца изучены механизмы иммунитета, вопросы прогрессирования заболевания, особенности течения, что ограничивает возможность эффективного лечения и профилактики [3–5].

Причины поражения опорно-двигательного аппарата с развитием суставного синдрома при РЗ чаще неизвестны, однако решающее значение отводится нарушениям иммунной системы, а воспаление играет ключевую роль в прогрессировании и хронизации процесса, занимая важное место в лечении и профилактике [6–9].

В основе РА лежит аутоиммунное поражение с контролируемой активацией врожденного и приобретенного иммунитета, генетической предрасположенностью и воздействием экзогенных факторов [5]. АС относится к хроническим воспалительным заболеваниям, где в индукции воспаления важное место имеют провоспалительные цитокины, а мишенью иммунного ответа является позвоночник с развитием спондилита и эрозивным повреждением костной ткани [10]. Своевременная диагностика и коррекция отдельных компонентов РА и АС, выделение факторов прогрессирования заболевания, несомненно, будут влиять на их течение.

Целью исследования явилось изучение отдельных факторов риска и их влияние на течение заболевания у пациентов с РА и АС.

Материал и методы

В исследовании приняло участие 118 больных, из них 54 мужчины (44,9%) и 64 женщины (55,2%), средний возраст больных составил 40,1 ± 3,8 лет. Группу сравнения составили 26 практически здоровых лиц. Группы больных были сопоставимы по возрасту и полу. Исследование было открытым, параллельным, одномоментным.

Пациенты с РА составили 56,8% (67 больных), пациенты с АС — 43,2% (51 больной). Среди больных РА мужчины составили 10,4% (7 пациентов), женщины — 89,5% (60 пациентов). Средний возраст пациентов с РА составил 41,4 ± 7,2 лет, из них у женщин — 39,8 ± 5,3 лет, у мужчин — 42,1 ± 7,0 лет.

Среди больных АС мужчин было 47 (92,1%), женщин 4 (7,8%). Средний возраст у пациентов с АС составил 38,9 ± 5,9лет, из них у мужчин — 36,97 ± 9,2 лет, женщин — 40,6 ± 8,1 лет.

Критериями включения в исследование мужчин и женщин был возраст старше 18 лет. Диагноз АС установлен по модифицированным Нью-Йоркским критериям (1984), диагноз РА — по Классификационным критериям РА ACR/EULAR (2010).

Критериями исключения были: возраст до 18 лет, наличие инфекции, туберкулеза, хирургическое лечение суставов; другие заболевания, сопровождающиеся суставным синдромом; эндокринная патология; заболевания сердечно-сосудистой и бронхолегочной систем в стадии декомпенсации, заболевания печени, почек.

Оценивались клиническое состояние, характер боли, поражение суставов, утренняя скованность, лабораторные показатели: количество лейкоцитов, субпопуляции лимфоцитов, СОЭ, иммунологические показатели: ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), С-реактивный белок (СРБ), провоспалительные цитокины, моноцитарно-макрофагальный белок (MCP-1), васкулоэндотелиальный фактор (VEGF). Проводился анализ клеточного цикла с использованием окрашивания ДНК клетки с помощью проточного цитофлюориметра иодистым пропидием. Изучались покоящиеся клетки (G0) и клетки, находящиеся в предсинтетической фазе клеточного цикла (G1), использовался протокол оценки негативного (апоптоз) и позитивного (активация) состояния внутриклеточной ДНК, что позволило оценить количество апоптических клеток, клеток, находящихся на ранней и поздней стадии апоптоза.

Для проведения статистической обработки было использовано программное обеспечение Statistica 7.0. Использовались методы статистики с вычислением минимальных, максимальных и средних значений переменных, стандартных отклонений, медианы, интерквартильного размаха (25 и 75-й перцентили). Количественные показатели, виду отсутствия нормального распределения, описывались с помощью медианы (Ме) нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q2). Сравнение двух групп по количественному показателю выполнялась с помощью U-критерия Манна — Уитни. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялась с помощью критерия Краскела — Уоллиса. Результаты считались статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты

В развитии РЗ суставной синдром становится ведущим в клинической картине и определяет медико-социальный прогноз. У всех пациентов с РА суставной синдром характеризуется болью воспалительного характера с максимальным проявлением во второй половине ночи и утром усиливается. У больных АС боль отмечается преимущественно ночью, отсутствие улучшения в покое, усиливается при движении, не сопровождается длительной скованностью. Наличие суставного синдрома (боль, скованность по утрам, рентгенологические изменения по Келлгрену — Лоренсу) выявлено у всех больных РА и АС.

Реакцией воспаления являются РФ, антитела класса IgM, СРБ — белок острой фазы воспаления, а также субпопуляции лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD25+).

Среди больных РА преобладали пациенты с развернутой стадией болезни — 42 больных (62,7%), с высокой активностью DAS 28 — 42 больных (62,7%), II рентгенологической стадией — 43 (64,2%), РФ и АЦПП положительные — 53 (79,1%) и 56 (83,6%) соответственно, с наличием эрозии — 39 (58,2%). У 42 (62,7%) пациентов РА была высокая степень активности по индексу DAS28 [5,2 (5,2–5,4)]. Ранний РА — заболевание длительностью от 6 месяцев до 1 года, установлен у 25 больных (37,3%).

Среди больных АС 19 пациентам (37,3%) диагноз был выставлен в течение 2 лет от появления боли в спине и/или наличия артрита, 19 (37,3%) пациентам — в течении 10 лет и 13 пациентам (25,4%) — более 10 лет. Энтезопатия была выявлена у 43 (84,3%) пациентов. Средняя величина маастрихтского счета энтезитов (MASES — Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score) у больных АС составила 5,62 ± 2,13 (95% ДИ: 4,78–6,15). В исследовании преобладали пациенты с длительностью заболевания до 10 лет — 38 (74,5%), центральной формой — 36 (70,5%), развернутой стадией — 41 (80%), с умеренной активностью по BASDAI — 34 (66,6%) и функциональном классом 2 — 35 (68,6%).

РФ, как маркер аутоиммунных нарушений, выявлен у 53 (79,1%) больных РА. Концентрация СРБ, отражающая активность воспаления, у пациентов с РА в среднем составила 33,6 [22,6; 34,6] г/л, у пациентов с АС — 20,3 [4,5; 33,2] г/л.

Безусловно, важным компонентом воспаления становятся провоспалительные цитокины. Изучению их роли в развитии и прогрессировании заболеваний уделяется огромное внимание. В нашем исследовании установлено, что уровень IL-1β у больных РА был увеличен до 49,6 [30,3; 59,0] нг/мл при показателе в контрольной группе 11,6 [9,8; 13,5] нг/мл (превышение в 4,3 раза), уровень IL-6 составил 10,6 [9,1; 12,5] нг/мл, в контрольной группе — 2,1 [1,6; 3,0] нг/мл (превышение в 5,1 раза), уровень TNF-α у больных РА составил 38,8 [29,6; 62,2] нг/мл, при 7,3 [5,9; 11,4] нг/мл в контрольной группе (превышение в 5,3 раза), что свидетельствовало о гиперпродукции провоспалительных цитокинов у больных РА.

У пациентов с АС также имелись существенные различия в уровнях цитокинов. Так, показатель IL-1β составил 23,1 [19,7; 25,6] нг/мл, что в 2 раза превышало показатель контрольной группы, более значимо превышал уровень IL-6 — 6,7 [4,8; 7,75] нг/мл (в 3,2 раза выше показателя здоровых), TNF-α — 18,3 [15,8; 24,7] нг/мл (в 2,5 раза выше показателя здоровых) (табл. 1).

Таблица 1. Уровни цитокинов в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом (нг/мл)

Table 1. Levels of cytokines in blood serum in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis (ng/ml)

Показатели	Больные РА	Больные АС	Здоровые
IL-1β	49,6	23,1	11,6
IL-6	10,6	6,7	2,1
TNF-α	38,8	18,3	7,3
IFN-γ	63,8	39,7	32,0

В целом у пациентов РА показатель TNF-α в 5,2 раза превышает уровни контроля, являясь аутоиммунным и паракринным индуктором других провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) и участвуя в патогенезе воспаления, процессе пролиферации и апоптоза клеток. У пациентов с АС IL-6 значимо превышал таковой (по сравнению с контрольной группой (6,7 и 2,1 нг/мл соответственно, р = 0,001) как продукт хронизации аутоиммунного воспаления за счет индукции дифференцировки В-клеток.

У пациентов РА уровень IL-1β в 2 раза выше (49,6 нг/мл), чем у больных АС (23,1 нг/мл, р < 0,001), также высоки различия между группами в уровне TNF-α (38,8 и 18,3 нг/мл соответственно, р < 0,001).

В целом у больных РА преимущественно увеличивался уровень IL-1β, более значимо при раннем РА, определяя воспалительный характер заболевания. Уровень TNF-α был выше при развернутом РА, чем при раннем РА. Одинаково нарастал уровень IL-6 при ранней стадии и при клинической развернутой стадии как ключевой медиатор аутоиммунных нарушений. У пациентов АС показатели провоспалительных цитокинов были ниже, чем у больных РА, что подтверждает выраженное воспаление при РА и менее значимое при АС.

Предикторами иммунного воспаления являются МСР-1 и VEGF. Выявлен высокий уровень MCP-1 (328,8 нг/мл при РА и 163,8 нг/мл при АС). Установлена корреляция МСР-1 с TNF-α (r = 0,42, p = 0,046), IL-1β (r = 0,36, p = 0,48).

Изучение ведущего фактора ангиогенеза VEGF, высвобождающегося при агрессии тромбоцитов и усиливающегося при гипоксии, выявило его повышение у больных РА до 165,7 нг/мл и у больных АС — до 364,5 нг/мл, при 84,1 нг/мл у лиц контрольной группы (р < 0,001) (рис. 1).

Рисунок 1. Показатели МСР-1 и VEGF у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом (нг/мл)

Figure 1. Indices of MSR-1 and VEGFу in patients with rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis (ng/ml)

Значимое повышение VEGF, вероятно, можно отнести к маркерам гиперкоагуляция с образованием дополнительных сосудов. Высокий уровень VEGF при РА и АС выявил прочную связь с уровнем цитокинов как активатора клеточной фазы и апоптоза, что можно рассматривать возможным триггером запуска реакции повышенной гибели нежизнеспособных клеток, их обновления и замены.

Анализ популяций лимфоцитов периферической крови показал их превышение, по сравнению со здоровыми, NK-клеток (СD16+) до 17,3 [16,7–17,9] %, CD25+ лимфоцитов — до 12,2 [11,56; 12,74] % при РА и CD16+ — до 12,4 [9,3; 14,25] %, CD25+ — до 9,8 [9,4; 10,55] % при АС. Отмечено повышение маркеров CD95+ у пациентов с РА до 53,5 [46,4; 56,75] %, у пациентов с АС до 52,7 [50,7; 53,7] % (в контрольной группе — 45,0 [42,59; 47,44] %, р < 0,05).

Программированная гибель клеток (апоптоз) является одним из механизмов гибели клеток соединительной ткани, а TNF-α становится мощным индуктор апоптоза. Нами получены изменения со снижением доли CD95+-лимфоцитов в не стимулированных культурах у пациентов с РА на 15,2%, с АС — на 18,2%, где содержание Fas-зависимых апоптирующих лимфоцитов в культуре нарастала в 4 раза (у больных РА — с 3,9 до 16,4%, у больных АС — с 4,0 до 16,6%). Индуцированная ФГА экспрессия была снижена за счет зависимого апоптоза, а количество апоптирующих клеток у больных РА составило 43%, у больных АС — 45% (у здоровых — 51%), что указывало на снижение программированный клеточной гибели при повышении экспрессии CD95+ (до 29,2% при РА и 28,2% при АС) с увеличением FaS независимого апоптоза как возможного дефицита естественных регуляторных клеток иммунной системы. Нарастание провоспалительного цитокина TNF-α как продукта межклеточного взаимодействия и высокая его концентрация являются наиболее независимым предиктором неблагоприятного прогноза. Маркеры апоптоза несколько выше у больных РА, что, вероятно, связано с повышением FaS-лиганд, относящихся к семейству TNF-α.

Оценка способности лимфоцитов к бласттрансформации определила активацию лимфоцитов с нарастанием клеток стадии апоптоза (G1-фаза) со снижением доли покоящихся клеток (G0-фаза) у пациентов с РА до 31,8 и 29,2 соответственно и с АС — до 32,2 и 28,2 соответственно. Высоко значимо нарастал активационный коэффициент: до 0,313 при РА и 0,278 при АС (в контрольной группе — 0,221) как показатель повышенного апоптоза.

По современным данным, воспалительная реакция относится к основным индукторам апоптоза соединительной ткани наряду с оксидативным стрессом и провоспалительными цитокинами. Увеличение напряженности иммунной системы, вероятно, приводит к ослаблению контактов с базальной мембраной. Результаты проведенных исследований установили значимое, по сравнению с контролем, снижение количества жизнеспособных клеток с повышением процента клеток в ранней стадии апоптоза. Полученные данные позволяют предполагать, что в развитии РА и АС участвует иммунная система с повышением апоптической реакции, медиаторы межклеточного взаимодействия (цитокины), триггеры ферментов (МСР-1 и VEGF) с направленностью иммунного ответа на активацию клеток. Маркеры активации апоптоза в большей степени определены в группе больных РА. Установлено, что среди иммунологических показателей у пациентов РА и АС наиболее значимыми для диагностики являются: повышение экспрессии IL-1β, IL-6, повышение МСР-1 и VEGF, выявление которых требует проведения обследования больных с использованием клинических и рентгенологических показателей.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить особенности течения РА и АС. Среди пациентов с РА чаще болеют женщины (89,5%), а среди пациентов с АС — мужчины (92,1%) молодого возраста одинаково в обеих группах. У пациентов РА заболевание больше проявляется воспалением с повышением концентрации СРБ в 1,5 раза выше, чем при АС.

В 2 раза выше был показатель МСР-1 у пациентов с РА, хотя в целом он повышался в обеих группах. В то же время VEGF был незначимо выше у пациентов с АС по сравнению с пациентами с РА (161,8 и 113,8 нг/мл соответственно, при контроле — 84 нг/мл), что, вероятно, определяется более длительным заболеванием АС, хроническим течением с развитием сосудистой патологии.

Нами получены изменения апоптоза со снижением доли лимфоцитов в не стимулированных культурах у пациентов с РА на 15,2% и у пациентов с АС — на 18,2%, параллельно нарастало содержание апоптирующих клеток при РА и АС в 4 раза. Отмечено снижение индуцированные в ФГА экспрессии за счет зависимого апоптоза.

Следовательно, состояние иммунной системы и реакций апоптоза у больных РА и АС позволяют установить особенности иммунного реагирования, проявляющиеся активацией апоптоза с повышением уровня индукторов апоптоза в сыворотке крови и ослаблением регулирующего влияния на другие факторы иммунной системы.

Выводы

У больных ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитом отмечаются изменения факторов иммунной системы с нарастанием содержания провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-6, TNF-α, повышением концентрации МСР-1, VEGF, СРБ, РФ. Усиление клеточного апоптоза определяется повышением индуктора апоптоза — CD95+(FaS) лимфоцитов,TNF-α, нарастанием клеток пресинтетической стадии апоптоза G1-фаза и активационного коэффициента. 

Кабилова А.В.

http://orcid.org/0000-0001-7318-4381

 Литература

1. Лила А.М., Олюнин Ю.А., Гордеев А.В. Оценка статуса больных ревматоидным артритом. Современные тенденции // Современная ревматология. — 2020. — Т. 14, № — С. 7–13.
2. Smolen J.S., Kerschbaumer A., Aletaha D. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: 2019 update // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2020. — Vol. 79 (6). — P. 685–699.
3. Потапнев М.П. Аутофагия, апоптоз, некроз клеток и иммунное распознавание своего и чужого // Иммунология. — 2014. — Т. 35, № — С. 95–102.
4. Авдеева А.С., Новиков А.А., Александрова Е.Н. и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № — С. 385–390.
5. Насонов Е.Л. Проблемы иммунопатологии ревматоидного артрита: эволюция болезни // Научно-практическая ревматология. — 2017. — Т. 55, № — С. 277–294.
6. Ревматология: национальное руководство / под ред. Е.Л. Насонова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 720 с.
7. Гусева И.А., Демидова Н.В., Сорока Н.Е. и др. Иммунологические аспекты раннего ревматоидного артрита // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2013. — №  — С. 36–43.
8. Новиков А.А. Многопараметрический анализ лабораторных биомаркеров в диагностике ревматоидного артрита: автореф. дис. … д-ра биол. Наук. — М., 2014. — 48 с.
9. Smolen J.S., Aletaha D., Redlich K. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: new insights from old clinical data? // Nat. Rheumatol. — 2012. — Vol. 8 (4). — P. 235–243.
10. Годзенко А.А. Анкилозирующий спондилит / под ред. В.В. Бадокина // Ревматология. Клинические лекции. — М.: Литтерра, 2014. — С. 124.

REFERENCES

1. Lila A.M., Olyunin Yu.A., Gordeev A.V. Assessment of the status of patients with rheumatoid arthritis. Current trends. Sovremennaya revmatologiya, 2020,  vol. 14, no. 2, pp. 7–13 (in Russ.).
2. Smolen J.S., Kerschbaumer A., Aletaha D. et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs: 2019 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020,  vol. 79 (6),  pp. 685–699.
3. Potapnev M.P. Autophagy, apoptosis, cell necrosis and immune recognition of self and nonself. Immunologiya, 2014,  vol. 35, no. 2,  pp. 95–102 (in Russ.).
4. Avdeeva A.S., Novikov A.A., Aleksandrova E.N. et al. Relationship between cytokine levels and disease activity, autoantibody levels, and destructive joint changes in early rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2015,  vol. 53, no. 4,  pp. 385–390 (in Russ.).
5. Nasonov E.L. Problems of immunopathology of rheumatoid arthritis: evolution of the disease. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2017,  vol. 55, no. 3,  pp. 277–294 (in Russ.).
6. Revmatologiya: natsional’noe rukovodstvo, pod red. E.L. Nasonova [Rheumatology: national guidelines, ed. by E.L. Nasonov]. Moscow: GEOTAR-Media, 2008. 720 p.
7. Guseva I.A., Demidova N.V., Soroka N.E. et al. Immunological aspects of early rheumatoid arthritis. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk, 2013,  no. 4,  pp. 36–43 (in Russ.).
8. Novikov A.A. Mnogoparametricheskiy analiz laboratornykh biomarkerov v diagnostike revmatoidnogo artrita: avtoref. dis. … d-ra biol. nauk [Multiparametric analysis of laboratory biomarkers in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Synopsis of dis. Dr biol. sciences]. Moscow, 2014. 48 p.
9. Smolen J.S., Aletaha D., Redlich K. The pathogenesis of rheumatoid arthritis: new insights from old clinical data? Nat. Rev. Rheumatol, 2012,  vol. 8 (4),  pp. 235–243.
10. Godzenko A.A. Ankiloziruyushchiy spondilit [Ankylosing spondylitis]. Revmatologiya. Klinicheskie lektsii. Moscow: Litterra, 2014. P. 124.