УДК 616.921.5-053.2

 Е.С. ГАСИЛИНА, О.В. БОРИСОВА, Л.П. МАТВЕЕВА_, Н.М. БОЧКАРЕВА, Н.П. КАБАНОВА, Н.С. ПОЛЕЖАЕВА, А.А. ФРАНК

Самарский государственный медицинский университет, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89 

Гасилина Елена Станиславовна ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций, тел. (846) 994-75-38, e-mail: gasilinaes@mail.ru

Борисова Ольга Вячеславовна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры детских инфекций, тел. (846) 333-30-86, e-mail: olgaborisova74@mail.ru

Матвеева Людмила Павловна ― аспирант кафедры детских инфекций, тел. (846) 994-75-38, e-mail: gasilinaes@mail.ru

Бочкарева Наталия Михайловна ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских инфекций, тел. (846) 994-75-38 e-mail: nat.177@mail.ru

Кабанова Наталья Павловна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. (846) 994-75-38, e-mail: natk1004@mail.ru

Полежаева Наталья Сергеевна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. (846) 994-75-38, e-mail: natali146@list.ru

Франк Анна Андреевна ― старший лаборант кафедры детских инфекций, тел. (846) 994-75-38, e-mail: frankan@rambler.ru

В статье представлен ретроспективный анализ эффективности трех групп противовирусных препаратов, которые использованы при лечении гриппа детей в условиях стационара. Проведена оценка результатов лечения у 158 детей с подтвержденным диагнозом гриппа на основании использования принципов доказательной медицины с помощью специальной математической обработки данных ― четырехпольных таблиц сопряженности.

Ключевые слова: противовирусные препараты, лечение ОРВИ и гриппа у детей, сравнительная эффективность.

E.S. GASILINA, O.V. BORISOVA, L.P. MATVEEVA, N.M. BOCHKAREV, N.P. KABANOVA, N.S. POLEZHAEVA, A.A. FRANK

Samara State Medical University, 89 Chapaevskaya Str., Samara, Russian Federation, 443099

Justification of choice of etiotropic drug for flu in children on the basis of the principles of evidence-based medicine

Gasilina E.S. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 994-75-38, e-mail: gasilinaes@mail.ru

Borisova O.V. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 333-30-86, e-mail: olgaborisova74@mail.ru

Matveeva L.P. ― postgraduate student of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 994-75-38, e-mail: gasilinaes@mail.ru

Bochkareva N.M. ― Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 994-75-38, e-mail: nat.177@mail.ru

Kabanova N.P. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 994-75-38, e-mail: nat.177@mail.ru

Polezhaeva N.S. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 994-75-38, e-mail: natali146@list.ru

Frank A.A. ― Senior Laboratory worker of the Department of Children’s Infections, tel. (846) 994-75-38, e-mail: frankan@rambler.ru

 The article presents a retrospective analysis of the effectiveness of three groups of antiviral drugs, used in the treatment of flu in children in hospital. Evaluation of the results of treatment was conducted in 82 children with a confirmed diagnosis of influenza, using the principles of evidence-based medicine, using special mathematical data processing ― the fourfold tables.

Key words: antiviral drugs; treatment of acute viral respiratory infection and influenza in children; comparative effectiveness.

В структуре детской инфекционной патологии грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают около 80% всех регистрируемых случаев [4]. Грипп ― чрезвычайно заразное острое вирусное заболевание с эпидемическим/пандемическим распространением, преимущественным поражением верхних дыхательных путей и наличием выраженных симптомов специфической интоксикации. Грипп является одной из самых опасных респираторных инфекций ввиду высокой контагиозности и летальности, а также большого риска развития осложнений. До настоящего времени не создан алгоритм фармакотерапии гриппа/ОРВИ, поэтому зачастую используются сотни препаратов различных фармакологических групп [1]. Противовирусные препараты классифицируются на четыре группы: химиопрепараты (истинные химические соединения различных классов), интерфероны, индукторы интерферонов и иммуномодуляторы [3]. По нашему мнению, требуется сравнительный анализ эффективности различных групп противовирусных препаратов, которые применяются в реальной практике в условиях стационара [2].

 Цель исследования ― провести сравнительную оценку эффективности противовирусных препаратов, назначаемых при гриппе у детей, используя принципы доказательной медицины.

 Материал и методы

На базе ГБУЗ ГБ №5 был проведен ретроспективный анализ 158 случаев подтвержденного (вирусологическим методом) гриппа у детей, лечившихся в условиях стационара. Оценивали сравнительную эффективность противовирусных препаратов различных групп у детей с гриппом по клиническим исходам. Озельтомевиром (ОЗМ) лечились 44 пациента (I группа), умифенавир (УМФ) получали 38 пациентов (II группа) и римантадин-альгирем (РМА) принимали  50 детей (III группа). В качестве группы сравнения (С) оценивались результаты лечения у детей, не получавших противовирусных препаратов (32 пациента ― группа IV).

Озельтамевир (тамифлю) (ОЗМ) ― селективный ингибитор нейроаминидазы (НА) вирусов гриппа А и В. НА ― фермент, катализирующий высвобождение вновь образовавшихся вирусных частиц из клеток, инфицированных вирусом. Код АТХ: J05AHO2.

Умифенавир (арбидол) (УМФ) ― ингибитор слияния (фузии). Подавляет вирусы гриппа А, В, короновирусы. Взаимодействует с гемаглютинином вируса, препятствует слиянию липидной оболочки вируса и клеточной мембраны. УМФ обладает иммуномодулирующим интерфероногенным действием. Код АТХ: J05AХ.

Римантадин (альгирем) (РМА) ― адамантан. Ингибирует раннюю стадию специфической репродукции вируса после проникновения вируса в клетку до начала транскрипции РНК.

Пациенты лечились по схемам, изложенным в инструкциях к препаратам. Критериями включения для пациентов были: диагноз грипп, оценка тяжести заболевания как средняя, отсутствие признаков других инфекционных заболеваний, завершенность случая (выздоровление в результате лечения).

 Статистическая обработка оценки эффективности вмешательства

Эффективность вмешательства оценивалась при помощи таблиц сопряженности. Статистическая значимость различий о связи двух признаков в группах обследуемых рассчитывалась непараметрическими методами с критерием χ2 [6].

Выбор клинических исходов основывался на оценке клинической картины болезни. Известно, что для гриппозной инфекции характерно сочетание так называемого «общеинфекционного» синдрома (озноб, боль в мышцах, головная боль, слабость, повышение температуры тела) и поражения дыхательных путей, в виде катарального синдрома (заложенность и/или обильные выделения из носа, боль в горле, резь в глазах, кашель).

Клиническими исходами, на основании которых оценивалась эффективность лечения, были: наличие фебрильной лихорадки (ФЛ) (до 3-х суток ― положительный исход, более 3-х суток ― отрицательный); наличие общеинфекционного синдрома с выраженной интоксикацией (ОИС) (до 5-ти суток ― положительный исход, более 5-ти суток ― отрицательный); наличие катарального синдрома (КС) (до 5-ти суток ― положительный исход, более 5-ти суток ― отрицательный), наличие осложнений в виде бронхита (ОБ) (табл. 1).

Таблица 1.

Сводная таблица сопряженности. Количество больных с отрицательным и положительным результатами лечения в изучаемых группах

Ключевые показатели вмешательства:

• ЧИЛ ― частота исходов в группе лечения. Рассчитывали как А/(А+В), где А ― количество пациентов с наличием изучаемого исхода, В ― количество пациентов с отсутствием изучаемого исхода;
• ЧИК ― частота исходов в группе сравнения. Рассчитывали как С/(С+D), где С ― количество пациентов с наличием изучаемого исхода, D ― количество пациентов с отсутствием изучаемого исхода;
• ОР ― относительный риск (отношение рисков) ― соотношение частоты изучаемых исходов среди больных, подвергавшихся воздействию лекарственного препарата. Рассчитывали как ЧИЛ/ЧИК; Позволяет определять силу связи между воздействием лекарства и изучаемым исходом. ПОП≥1,0 ― высокая вероятность исхода в результате лечения. ПОП<1,0 вероятность исхода снижается;
• ЧБНЛ ― число больных, которых необходимо лечить определенным препаратом, чтобы получить изучаемый исход у одного больного. Рассчитывали как 1/ЧИЛ-ЧИК;
• ДИ ― доверительный интервал. Отражает ошибку выборки. 95% доверительный интервал показывает, что существует 95% вероятность того, что при повторном эксперименте получится первоначальная величина;
• ОШ ― отношение шансов. Показывает, во сколько раз вероятность изучаемого исхода в основной группе выше (или ниже), чем в группе сравнения. Рассчитывали как (А/В)/(С/D). ОШ<1 соответствует низкой вероятности. ОШ>1 соответствует высокой вероятности. ОШ=1 означает такой же, как и в группе сравнения, результат [5].

 Результаты и их обсуждение

Ключевые показатели эффективности препаратов у детей с гриппом представлены в таблице 2.

 Таблица 2.

Ключевые показатели оценки эффективности вмешательства в группе пациентов, получавших противовирусные препараты (I, II, III) по сравнению с группой пациентов, не получавших противовирусной терапии (IV)

Анализ исхода «Наличие фебрильной лихорадки»

По исходу «ФЛ» у детей, лечившихся ОЗМ, положительный результат был получен в 34-хи случаях (10 пациентов ― отрицательный). При лечении УМФ у 26-ти детей лихорадка купировалась в течение 3-х суток, в 12-ти случаях сохранялась более длительно. В группе детей, получавших РМА, благоприятный исход был получен у 12-ти пациентов из 50-ти. В группе сравнения только у 8-х детей из 32-ти был получен положительный результат лечения.

Анализ ключевых показателей вмешательства показал более низкую частоту неблагоприятного исхода при применении ОЗМ и УМФ по сравнению с группой сравнения (ЧИЛ: 23,0%; 32,0% соответственно; ЧИК: 75,0%, разность достоверна). При применении РМА достоверной разности с группой сравнения не получено (ЧИЛ: 76,0%; ЧИК: 75,0%, разность недостоверна).

Показатель ОР при применении ОЗМ и УМФ был значимо ниже единицы (0,31 при ДИ:0,13-0,72 и 0,42 при ДИ:0,21-0,92 соответственно), что свидетельствовало о низкой вероятности развития неблагоприятного исхода при использовании этих препаратов. Причем степень вероятности ниже при лечении ОЗМ (р≤0,05). В группе пациентов, получавших РМА, ОР составил 0,92 (ДИ:0,61-1,48), что соответствует высокой вероятности длительного сохранения фебрильной лихорадки, так как показатель приближается к значению «единица».

Число больных, которых необходимо лечить, для того, чтобы предотвратить развитие одного неблагоприятного исхода в группах I и II одинаково (ЧБНЛ: 2 (ДИ: 1-12) и 2 (ДИ: 1-9) соответственно), что означает, что благоприятный исход наблюдается у каждого второго больного и свидетельствует о высокой эффективности данных препаратов. При использовании РМА ЧБНЛ=100 (ДИ: 33-192), то есть, только у каждого сотого пациента может быть гарантирован благоприятный исход.

Значения показателя ОШ значительно ниже единицы при применении ОЗМ и УМФ (0,1 при ДИ: 0,02-0,54 и 0,15 при ДИ: 0,03-0,84 соответственно) дают возможность предполагать, что эти препараты значительно эффективнее, чем стандартное лечение без противовирусных препаратов. У детей, лечившихся РМА ОШ=0,72 (ДИ: 0,13-4,0), приближается к единице, что говорит об увеличении вероятности неблагоприятного исхода и сравнимой эффективности с группой, не лечившейся противовирусными препаратами.

Анализ ключевых показателей вмешательства по исходу ФЛ с высокой степенью достоверности (χ²=19,86; р=0,0005 и χ²=11,43; р=0,0015) показал эффективность ОЗМ и УМФ для купирования лихорадочного синдрома при гриппе у детей и отсутствие эффективности при применении РМА по сравнению со стандартным лечением без противовирусных препаратов (χ²=0,11; р=0,96).

Обращают на себя внимание большие границы ДИ показателей вмешательства между группами III и IV, что, по всей видимости, обуславливает отсутствие клинической и статистической значимости.

Сравнение эффективности ОЗМ и УМФ между собой показало отсутствие значимых различий по ключевым показателям  вмешательства (χ²=0,43; р=0,51) (табл. 3).

Таблица 3.

Ключевые показатели оценки эффективности вмешательства в группе пациентов, получавших ОЗМ (I) по сравнению с группой пациентов получавших УМФ (II) по исходу ФЛ

Нормализация температуры в течение 3-х суток чаще наблюдалась при лечении ОЗМ (77,0%), при использовании УМФ (68,0%). Но, несмотря на разницу в абсолютных цифрах исхода, ОР составил 0,72 (ДИ: 0,31-1,6). Показатель близкий к 1,0, свидетельствовал о том, что вероятность наступления неблагоприятного исхода можно оценивать как равную в обеих группах. Подобный вывод можно сделать, анализируя ОШ и ЧБНЛ. То есть эффективность этих препаратов в купировании лихорадки можно оценить как равную.

 Анализ исхода «Наличие интоксикации»

Распределение положительных и отрицательных результатов лечения представлено в таблице 1. Как видно из приведенных в таблице результатов исследования больных, лечившихся рассматриваемыми препаратами по сравнению с детьми, не получавшими противовирусной терапии, неблагоприятный исход (сохранение интоксикации свыше 5-ти суток) реже наблюдался при применении ОЗМ и УМФ (ЧИЛ: 36,4%; 42,1% соответственно; ЧИК: 68,8%, разность достоверна). ЧИЛ препаратом РМА не отличалась от группы сравнения и составила 68,0%

САР составило 32% при применении ОЗМ и 28% при применении УМФ. Это означает, что число больных, которых надо пролечить изучаемыми лекарственными средствами для предотвращения 1-го неблагоприятного исхода равно для ОЗМ ― 3-м (ДИ: 1-12), а для УМФ ― 4-м (ДИ: 1-8). Другими словами у каждого 4-го больного леченного ОЗМ и у каждого 5-го, леченного УМФ будет отмечаться положительный эффект терапии по сравнению с детьми, не леченными противовирусными препаратами. То есть рассматриваемые препараты в отношении исхода ОИС эффективны против группы сравнения, чего нельзя сказать о РМА. САР в данной группе составило менее 1-го процента, а ЧБНЛ ― 100, то есть только у каждого 101-го пациента будет положительный эффект по данному исходу против группы сравнения. Эффект в III группе практически сравним с отсутствием терапии.

Показатель ОР при применении ОЗМ и УМФ был 0,53 при ДИ: 0,34-0,87 и 0,61 при ДИ: 0,39-0,99 соответственно, что говорило о более высокой вероятности затяжного ОИС, чем в отношении исхода ФЛ. Однако степень вероятности неблагоприятного исхода остается на низком уровне, так как показатель ОР≤1. В группе пациентов, получавших РМА, ОР составил 0,99 (ДИ: 0,73-1,41), что соответствует высокой вероятности сохранения интоксикационного синдрома более 5-ти дней и отсутствии достоверной разницы с группой сравнения (р=1,0).

ОШ у детей, применявших ОЗМ и УМФ (0,26 при ДИ: 0,09-0,76 и 0,33 при ДИ: 0,11-0,99 соответственно), дают возможность предполагать с высокой степенью достоверности (р=0,01 и р=0,047), что риск развития неблагоприятного исхода ниже в 4 раза при лечении ОЗМ и в 3 раза при лечении УМФ. У детей, лечившихся РМА, ОШ=0,72 (ДИ: 0,13-4,0), приближается к единице, что говорит об увеличении вероятности неблагоприятного исхода и отсутствии значимых различий с группой, не лечившейся противовирусными препаратами.

Таким образом наиболее эффективными по ОИС оказались ОЗМ и УМФ (χ²=6,53; р=0,013 и χ²=3,92; р=0,048 соответственно). Эффективность РМА не отличалась от стандартного лечения без противовирусных препаратов (χ²=0,0005; р=1,0, разность не достоверна).

Далее приводим сравнительную эффективность препаратов ОЗМ и УМФ по синдрому ОИС (табл. 4).

Таблица 4.

Ключевые показатели оценки эффективности вмешательства в группе пациентов, получавших ОЗМ (I) по сравнению с группой пациентов получавших УМФ (II) по исходу ОИС

Имеется разница в абсолютных значениях исхода в пользу ОЗМ. Неблагоприятные исходы составили 36% по сравнению с 42% при применении УМФ. Показатели ОР и ОШ (0,86 и 0,79 соответственно) показывают более низкую вероятность неблагоприятного исхода при применении ОЗМ. Однако полученные различия в показателях не являются статистически достоверными (χ²=0,09; р=0,76), что позволяет сделать вывод об одинаковой эффективности рассматриваемых препаратов по исходу ОИС. Это подтверждается также высоким значением ЧБНЛ, когда только у каждого 18-го ребенка леченного ОЗМ можно гарантированно получить положительный результат по сравнению с терапией УМФ.

 Анализ исхода: «Наличие катаральных явлений»

Получены данные о том, что неблагоприятный исход (сохранение катаральных явлений свыше 5-ти суток) реже всего наблюдался у детей, лечившихся УМФ (ЧИЛ: 36,8%, разность с группой сравнения достоверна), несколько чаще он встречался в группе, получавших ОЗМ (ЧИЛ: 41,0% разность с группой сравнения достоверна). В группе, получавших РМА, неблагоприятные исходы встречались с высокой частотой (ЧИЛ: 52,0, разность с группой сравнения недостоверна)

САР составило 19,44% при применении УМФ и 15,24% при применении ОЗМ по сравнению с детьми, не применявших противовирусные препараты. Это показывает, что вмешательство данными препаратами было клинически значимым. Число детей, которых необходимо лечить для предотвращения одного неблагоприятного исхода, составило для УМФ 5 (ДИ: 2-11, р=0,0012), а для ОЗМ 7 (ДИ: 2-11, р=0,005). САР при лечении РМА составило 4,24%, а ЧБНЛ ― 25 (ДИ: 8-33, р=0,46). То есть УМФ в 5 раз, а ОЗМ в 3,6 раза эффективнее РМА по исходу КС. Следовательно, эффективность лечения УМФ превышает эффективность ОЗМ и РМА по данному исходу.

Относительный риск для ОЗМ и УМФ составил 0,73 (ДИ: 0,59-0,91, р=0,005) и 0,66 (ДИ: 0,52-0,83, р=0,0012) соответственно, что ниже 1,0 и свидетельствует и низкой вероятности затяжного КС. Значения ОР 0,92 (ДИ: 0,77-1,12) для РМА говорит о более высокой вероятности затяжного КС, но отражает повышение эффективности этого препарата по отношению к лечению без противовирусной терапии.

Отношение шансов для ОЗМ и УМФ (0,54 при ДИ: 0,35-0,83 и 0,26 при ДИ: 0,09-0,76 и 0,33 при ДИ: 0,11-0,99 соответственно) свидетельствует о высокой эффективности данных препаратов при лечении катарального синдрома с преимуществом для УМФ. Вероятность затяжного катарального синдрома уменьшается в 2 раза при применении ОЗМ и в 3 раза ― при применении УМФ. Достоверность полученных данных высокая (р=0,005 и р=0,001). ОШ для РМА 0,84 (близко к значению 1,0) при ДИ: 0,56-1,28 дает возможность предположить сравнимую эффективность с группой детей, не получавших противовирусные препараты (разность статистически не достоверна р=0,46).

Таким образом, показано отсутствие эффективности РМА у детей с гриппозной инфекцией в отношении КС и наличие таковой при лечении ОЗМ и УМФ с преимуществом УМФ (табл. 5).

Таблица 5.

Ключевые показатели оценки эффективности вмешательства в группе пациентов, получавших ОЗМ (I) по сравнению с группой пациентов получавших УМФ (II) по исходу КС

Абсолютные значения исхода КС показывают преимущество УМА. Число неблагоприятных исходов составили 41% при лечении ОЗМ и 37% при применении УМФ. Показатели ОР и ОШ (1,11 и 1,99 соответственно) свидетельствуют о большей относительной эффективности УМФ. Это подтверждается также высоким значением ЧБНЛ (25).Однако полученные различия в показателях не являются статистически достоверными (χ²=0,02; р=0,88), что позволяет сделать вывод об одинаковой эффективности рассматриваемых препаратов по исходу КС.

 Анализ исхода «Наличие осложнений ― бронхит»

Полученные данные характеризуют довольно низкую частоту развития осложнений при использовании ОЗМ и УМФ (9,1 и 11,5% соответственно) по отношению к группе сравнения (18,75%). Значительно чаще осложнения в виде бронхита встречались при лечении РМА (25,0%), что выше, чем в группе сравнения (статистическая разность не достоверна, р=0,85).

Снижение абсолютного риска при лечении ОЗМ на 9,65% и при лечении УМФ на 7,25% свидетельствует о клинической значимости вмешательства (р=0,01 и р=0,042 соответственно).

ЧБНЛ для ОЗМ 11 (ДИ: 4-16, р=0,01), а для УМФ14 (ДИ: 5-17, р=0,042) при лечении РМА ― 14 (ДИ: 5-17, р=0,85). Так как ЧБНЛ ниже при лечении ОЗМ, то эффективность применения этого препарата превышает другие изучаемые по исходу ОБ.

Относительный риск для ОЗМ и УМФ составил 0,73 (ДИ: 0,59-0,91, р=0,005) и 0,66 (ДИ: 0,52-0,83, р=0,0012) соответственно, что ниже 1,0 и свидетельствует и низкой вероятности затяжного КС. Значения ОР 0,92 (ДИ: 0,77-1,12) для РМА сговорит о более высокой вероятности затяжного КС, но отражает повышение эффективности этого препарата по отношению к лечению без противовирусной терапии.

Отношение шансов для ОЗМ и УМФ (0,43 при ДИ: 0,23-0,83 и 0,51 при ДИ: 0,27-0,98 соответственно) показывает, что риск возникновения бронхита при применении этих препаратов уменьшается в 2 раза (р=0,01 и р=0,042). ОШ для РМА 1,08 (близко к значению 1,0) при ДИ: 0,64-1,85 дает возможность предположить сравнимую эффективность с группой детей, не получавших противовирусные препараты (разность статистически не достоверна р=0,85) (табл. 6).

Таблица 6.

Ключевые показатели оценки эффективности вмешательства в группе пациентов, получавших ОЗМ (I) по сравнению с группой пациентов получавших УМФ (II) по исходу ОБ

Результаты сравнительного анализа эффективности ОЗМ и УМФ показывают равную эффективность этих препаратов, так как статистическая достоверность разности показателей не получена (χ²=0,41; р=0,52).

 Выводы

1. Анализ ключевых показателей вмешательства по исходу «наличие фебрильной лихорадки» с высокой степенью достоверности показал эффективность озельтомивира и умифеновира для купирования лихорадочного синдрома при гриппе у детей и отсутствие эффективности при применении ремантадина по сравнению со стандартным лечением без противовирусных препаратов. Эффективность озельтомивира и умифеновира в купировании лихорадки можно оценить как равную.
2. Наиболее эффективными по исходу «наличие интоксикации» оказались озельтомивир и умифеновир. Эффективность ремантадина не отличалась от стандартного лечения без противовирусных препаратов. Показатели относительного риска и отношения шансов показывают более низкую вероятность неблагоприятного исхода при применении озельтамивира.
3. Показано отсутствие эффективности ремантадина у детей с гриппозной инфекцией в отношении катарального синдрома и наличие таковой при лечении озельтомивиром и умифеновиром с преимуществом умифеновира. Показатели относительного риска и отношения шансов свидетельствуют о большей относительной эффективности умифеновира при катаральном синдроме, что подтверждается также высоким значением ЧБНЛ.
4. Отношение шансов для озельтомивира и умифеновира показывает, что риск возникновения бронхита при применении этих препаратов уменьшается в 2 раза.
5. Полученные данные об эффективности препаратов позволят рационально подойти к выбору этиотропной терапии с учетом эффективности по клиническим исходам и общей эффективности препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Малый В.П., Андрейчин М.А. Грипп (сезонный, птичий, пандемический) и другие ОРВИ / В.П. Малый, М.А. Андрейчин. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. ― 320 с.
2. Проблема выбора противовирусного препарата для лечения инфекционного мононуклеоза у детей / А.В. Митрофанов и др. // Практическая медицина. ― 2012. ― №7-1 (63). ― С. 62.
3. Тютюник Л.П. Сравнительная оценка эффективности антивирусных препаратов различных групп у детей с ОРВИ в амбулаторных условиях / Л.П. Тютюник // Аспирантский вестник Поволжья. ― 2014. ― №1-2. ― С. 149-151.
4. Учайкин В.Ф. Обоснование, опыт лечения и профилактика острых респираторных вирусных инфекций препаратами рекомбинантного интерферона: метод. рекомендации / В.Ф. Учайкин. ― М.: Спецкнига, 2012. ― 48 с.
5. Хенеган К. Доказательная медицина / К. Хенеган, Д. Баденоч. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. ― 144 с.
6. Шпигель А.С. Терапевтические эффекты Траумель С при лечении келоидных рубцов / А.С. Шпигель, З.А. Грешнова // Биологическая медицина. ― 2010. ― №1. ― С. 30-34.

REFERENCES

1. Malyy V.P., Andreychin M.A. Gripp (sezonnyy, ptichiy, pandemicheskiy) i drugie ORVI [Influenza (seasonal, avian, pandemic) and other acute respiratory viral infections]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 320 p.
2. Mitrofanov A.V. et al. The problem of the choice of antiviral drug for the treatment of infectious mononucleosis in children. Prakticheskaya meditsina, 2012, no. 7-1 (63), p. 62 (in Russ.).
3. Tyutyunik L.P. Comparative evaluation of the effectiveness of antiviral drugs of different groups of children with SARS in outpatient settings. Aspirantskiy vestnik Povolzh’ya, 2014, no. 1-2, pp. 149-151 (in Russ.).
4. Uchaykin V.F. Obosnovanie, opyt lecheniya i profilaktika ostrykh respiratornykh virusnykh infektsiy preparatami rekombinantnogo interferona: metod. rekomendatsii [The rationale, experience of treatment and prophylaxis of acute respiratory viral infections drugs recombinant interferon: method. Recommendations]. Moscow: Spetskniga, 2012. 48 p.
5. Khenegan K., Badenoch D. Dokazatel’naya meditsina [Evidence-Based Medicine]. Moscow: GEOTAR-Media, 2011. 144 p.
6. Shpigel’ A.S., Greshnova Z.A. The therapeutic effects of Traumeel S in the treatment of keloids. Biologicheskaya meditsina, 2010, no. 1, pp. 30-34 (in Russ.).