УДК 577.161.22

 А.М. ЗАКИРОВА, С.В. МАЛЬЦЕВ

 Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ

Контактная информация:

Закирова Альфия Мидхатовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Казанского государственного медицинского университета, 420012,  г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 тел. (843) 236-71-72, e-mail: azakirova@gmail.com

В статье представлены результаты изучения обеспеченности витамином D детей раннего возраста из группы медико-социального риска — с перинатальным поражением ЦНС (включая ДЦП), от матерей, страдающих алкоголизмом и употребляющих психотропные средства, перенесшие бронхит и внебольничную пневмонию 2 и более раз в год, а также детей с признаками рахита. Установлена низкая обеспеченность витамином D детей из групп медико-социального риска. Без профилактического назначения препаратов витамина D повышается риск развития авитаминоза D (менее 4 нг/мл) почти в 5 раз (р<0,05) и вариантов дефицита витамина D (5–20 нг/мл) — в 6 раз (р<0,01).

Ключевые слова: дети, ранний возраст, витамин D, колекальциферол.

 

А.М. ZAKIROVA, S.V. MALTSEV

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

For correspondence:

Zakirova A.M. – Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Diseases Propaedeutics and Faculty Pediatrics with a course in Children’s Diseases of Therapy Faculty of Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., 420012 Kazan, tel. (843) 236-71-72, e-mail: azakirova@gmail.com

 Provision of vitamin D for children from the group of medical and social risk

The article presents the results of studying the provision of vitamin D in children from the group of medical and social risk with perinatal affection of the central nervous system (including infantile cerebral paralysis), from mothers with alcoholism and using psychotropic drugs, who underwent bronchitis and community-acquired pneumonia two or more times a year, and also children with signs of rickets. The low availability of vitamin D in children from the groups of medical and social risk is determined. Without prophylactic prescription of vitamin D medications increases risk of vitamin D insufficiency (less than 4 ng/ml) almost 5 times (p <0,05) and variants of vitamin D deficiency (5-20 ng/ml) — 6 times (p<0, 01).

Key words: children, early age, vitamin D, colecalciferol

 

В настоящее время повышенное внимание со стороны педиатров и других специалистов к обеспеченности витамином D детей является вполне оправданным, поскольку установлено, что он обладает способностью не только формировать и поддерживать здоровье костной системы, но также выполнять другие важные внекостные эффекты в организме человека [1]. Несмотря на многочисленные исследования по изучению влияния витамина D на организм ребенка, проводимые с начала прошлого столетия, значение его для физиологических процессов в организме остается до конца неизученным и все больше данных указывает на сходство между основным метаболитом витамина D (кальцитриолом) и гормонами [2].

Как известно, одним из самых активных периодов роста скелета человека является младенческий возраст. Так, для процесса минерализации костей необходим витамин D, который способствует усвоению поступающего из пищи кальция и «направляет» его в костную и зубную ткань. Однако, даже при адекватном обогащении рациона питания минералами (кальций и фосфор), к сожалению, от неправильного формирования скелета ребенка это полностью не защищает [3]. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что следует поддерживать достаточный уровень сывороточного витамина D не только с целью поддержания нормальной минерализации костей, но и для правильной работы иммунной системы ребенка, в частности, профилактики респираторных, аутоиммунных и аллергических заболеваний, нарушающих социальную адаптацию ребенка [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11].

В многочисленных работах представлены данные о нейропротекторном действии кальцитриола [12, 13]. Так, доказано, что витамин D может проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер, связываться с рецепторами витамина D3, а также ингибировать фермент гаммаглутамилтранспептидазу, ответственную за метаболизм глутатиона (важный фактор антиоксидантной защиты нейронов). Таким образом, под действием кальцитриола происходит усиление антиоксидантной защиты мозга и снижение пероксида водорода.

Известно, что в организм человека витамин D поступает с пищей и путем синтеза в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей. Следует отметить, что продукты, содержащие витамин D, немногочисленны. Наиболее богатым источником его является жирная рыба, в небольшом количестве витамин D присутствует в грибах, говяжьей печени, яичных желтках, молоке, сливочном масле и сыре [14, 15]. Современный рынок богат продуктами питания, обогащенными двумя формами витамина D (D2 — эргокальциферол и D3 — колекальциферол), которые обеспечивают более 20 % от его дневной нормы [16, 17]. Указанные формы витамины D считаются эквивалентными, однако разнятся технологией производства. Так, витамин D2 синтезируется под действием ультрафиолетового облучения эргостерина в дрожжевых грибах [14]. В свою очередь ультрафиолетовое излучение длиной волны 290–320 нм, проникая через кожу, преобразует 7-дегидрохолестерин в провитамин D3, который метаболизируется до витамина D3 [2, 18]. Необходимо помнить, что у человека существует ряд факторов, значительно сокращающих ультрафиолетовое воздействие [19]. К ним относятся — окна в помещениях, солнцезащитные кремы с фактором защиты от солнца (Sun Protection Factor — SPF) более 8, степень пигментации кожи, полная облачность, уровень загрязнения воздуха, географическая широта местности [20]. В частности, в зоне около 55° северной широты (города Москва, Нижний Новгород, Казань и др.) образование витамина D в коже под действием солнечного излучения возможно лишь с середины апреля до середины августа [21].

Большинство ученых, изучающих влияние витамина D на обменные процессы в организме, едины во мнении, что целевая концентрация его в сыворотке крови независимо от возраста должна соответствовать уровню более 30 нг/мл [22]. Избыточной считают концентрацию витамина D выше 150–200 нг/мл, проявляющуюся развитием гиперкальциемии, гиперкальциурии и нередко гиперфосфатемии. О недостаточности витамина D говорят при достижении содержания 25(OH)D в сыворотке крови показателей 21–29 нг/мл [18, 22, 23]. Клиническими признаками дефицита витамина D, составляющего менее 20 нг/мл, считают снижение иммунной функции, костной массы, уменьшение всасывания кальция из кишечника, повышение риска возникновения переломов, развитие остеомаляции, остеопороза и рахита у детей [24]. По литературным данным, в процессе костного метаболизма на фоне гиповитаминоза D происходит преобладание процессов резорбции над новообразованием костной ткани. Это приводит к отложению остеоида, однако адекватная минерализация его отсутствует. Таким образом, при дефиците витамина D кости скелета, теряя прочность, деформируются за счет сокращения мышц и собственной массы тела, у детей раннего возраста возможно образование остеоидной ткани. Согласно результатам популяционных исследований, недостаточность витамина D среди населения Европы и США распространена у 30–50 % людей, а гиповитаминоз D у детей варьируется от 29 до 100 % [18, 25].

Cуществующие масляные формы витамина D не всегда хорошо всасываются у недоношенных детей с незрелой пищеварительной системой, а также у детей с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта из-за сниженной способности к усвоению жиров. В результате у детей предпочтительно использование водной формы витамина D. Примечательно, что препараты витамина D входят в перечень жизненно необходимых лекарственных средств. При этом единственным препаратом в форме водного раствора на основе колекальциферола, который реализуется на территории Российской Федерации, является «Аквадетрим» (IMS data по состоянию на июль 2017 г (последний доступный отчет) [26]. С профилактической целью в настоящее время рекомендуются дозы витамина D 1000–1500 МЕ в сутки, а с терапевтической целью, в соответствии со степенью тяжести дефицита витамина D, применяют лечебные дозы, составляющие 2000–5000 МЕ в сутки сроком 4–6 недель. В странах Европы и США для различных групп населения рекомендованы препараты витамина D в профилактической дозе от 200 до 600 МЕ в сутки. Для достижения оптимального уровня витамина D необходимо потреблять продукты питания, являющиеся его источниками [27].  Несмотря на большое число исследований, касающихся изучения обеспеченности витамином D детей разных возрастных групп в разных регионах мира, практически отсутствуют работы, касающиеся оценки содержания витамина D  в крови у детей из групп медико-социального риска, а также   его уровень в зависимости от возраста, характера вскармливания, сопутствующей патологии и др. Подобные исследования позволят  подготовить рекомендации по профилактике недостаточности витамина D в этих группах детей.

Цель работы — изучить обеспеченность витамином D детей из группы медико-социального риска.

Материал и методы. Обследованы 113 детей в возрасте от 2 месяцев до 3 лет из групп медико-социального риска, проживающих в городе Казани. Все дети были разделены на группы:

• первую группу составил 41 ребенок с перинатальным поражением центральной нервной системы (ЦНС) в форме диффузной мышечной гипотонии и гипертензионно-гидроцефального синдрома;
• вторую — 5 детей с детским церебральным параличом (ДЦП),
• третью — 34 от матерей, страдающих алкоголизмом и употребляющих психотропные средства;
• четвертую — 18 детей, перенесших в раннем возрасте бронхит и внебольничную пневмонию два и более раз в год,
• в пятую группу вошли 15 детей с рахитом.

У всех обследованных детей оценивались анамнестические данные, осуществлялось клиническое обследование с участием при необходимости узких специалистов. Анализ лабораторных показателей  включал определение в сыворотке крови уровня общего кальция, неорганического фосфора, щелочной фосфатазы и содержание метаболита витамина D кальцидиола (25(ОН)D3)  в сыворотке крови  в рамках Российской научно-практической программы «Родничок»  методом конкурентного хемилюминесцентного иммуноанализа (CLIA), выполненного в лаборатории научного центра «ЭФиС» (г. Москва). Оценку результатов обеспеченности витамином D осуществляли в соответствии с рекомендациями Международного общества эндокринологов (2011): дефицит — уровень 25(ОН)D менее 20 нг/мл; недостаточность — 21–29 нг/мл; нормальное содержание — 30–100 нг/мл, уровень более 100 нг/мл расценивали как избыточность витамина D [14, 16, 18].

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета STATISTICA 10.0. Для количественных признаков рассчитывались среднее значение, медиана и стандартное отклонение. Для качественных признаков — абсолютные и относительные частоты, стандартные ошибки относительных частот, доверительные 95 % интервалы. Различия считались достоверными при p<0,05.

Полученные результаты

Особенности материнского и младенческого анамнеза выявлены у большинства пациентов из групп медико-социального риска. Так, анализ акушерского анамнеза показал, что все матери четвертой и пятой групп (19,5 %) регулярно посещали женскую консультацию, 53,1 % матерей первых двух групп во время беременности лишь эпизодически наблюдались в женской консультации,  22,1 % матерей третьей группы во время беременных ни разу не обращались к гинекологу на дородовом этапе, а у 5,3 % — сведения отсутствовали.

Известно, что самопроизвольное прерывание предшествующих беременностей пагубно влияет на внутриутробное развитие плода, являясь фактором риска возможного его инфицирования. Так, в анамнезе у 20 % матерей первых трех групп установлены  случаи прерванных предшествующих беременностей без установленной причины, угроза прерывания настоящей беременности была установлена у 16,81 %. У 41,6 % матерей первой, четвертой и пятой групп прегравидарный период не был отягощен. Оценивая очередность настоящей беременности, было выявлено, что у матерей третьей группы (31,85 %) не было вообще данных о предшествующих беременностях. Во всех группах у 31 % беременность оказалась первой и лишь в 8,8 % случаев ей предшествовали нормальные роды.

Оценивая физическое развитие матерей во время беременности, необходимо отметить, что в 77,9 % случаях (в основном матери первой и пятой групп) показатели соответствовали средним значениям, в 13,3 % случаев (чаще матери второй и третьей групп) был выявлен дефицит веса, а у 8,9 % (матери четвертой группы) — признаки ожирения. Анализ перенесенных заболеваний во время беременности во всех группах женщин выявил наличие их у подавляющего большинства матерей, причем у 36,28 % ОРВИ отмечались в первой половине беременности. В третьей группе у 7,1 % матерей отмечено инфицирование возбудителем хронического гепатита, а пролеченный сифилис до наступления и во время беременности был подтвержден у 2,65 %. Также были выявлены развитие анемии беременных (34,5 %) и фетоплацентарная недостаточность в первой половине беременности (23,9 %) случаев, причем значимых различий по этим параметрам между группами не установлено.

Причиной неадекватного обеспечения будущих матерей как кальцием, так и витамином D могли явиться неблагоприятные социально-экономические условия проживания во время беременности, отмеченные у 45,1±5,7 % женщин всех групп. Прием витаминно-минеральных комплексов в суточной дозе витамина D 400–500 МЕ и кальция 125–200 мг во время беременности отмечался лишь у 44,2 % матерей, причем почти все матери третьей группы не принимали во время беременности никакие препараты. Таким образом, более чем в трети случаев отмечалось патологическое течение настоящей беременности при отсутствии адекватной пренатальной профилактики остеопенического состояния у ребенка.

Проанализировано течение интранатального периода (рис. 1, 2). Раннее излитие околоплодных вод зарегистрировано у 14,2 %, а у 4,4 % детей отмечался длительный безводный период. Хроническая гипоксия плода регистрировалась в 37,2 % случаев, причем обвитие пуповиной отмечалось у 22,1 % — в основном у детей первых двух групп. Менее 7 баллов по шкале Апгар на первой минуте рождения имели 32,7 % детей, диапазон от 7 до 10 баллов отмечался в 40,7 % случаев. Подобным оказался и результат оценки по шкале Апгар состояния ребенка через 5 минут. Так, интервал от 7 до 10 баллов был выявлен у 55,75 % детей, до 7 баллов — 17,69 %, причем у 5,31 % из них общее состояние вызвало необходимость проведения реанимационных мероприятий. Задержка внутриутробного развития отмечалась в 27,4% случаев. К отрицательным факторам социального неблагополучия, способствующим развитию недостаточности и дефицита витамина D у детей,  следует отнести низкую материальную обеспеченность и невысокий образовательный уровень родителей, лишение грудного молока в случае изъятия ребенка из семьи на первом году жизни, отсутствие ежедневных прогулок.

Рисунок 1. Частота рождений детей в группах медико-социального риска в зависимости от срока гестации

Рисунок 2. Частота  различных видов родоразрешения в наблюдаемых группах

По данным литературы, на психологический профиль ребенка в значительной мере накладывает отпечаток патернальная и материнская депривация, формируя нарушение развития моторики и мышления [28, 29]. Сказанное согласуется с полученными данными высокой частоты случаев патернальной и материнской депривации в семьях, из которых поступали дети. Так, 60,17 % детей рождены матерями — одиночками или вне брака, 20,35 % поступали из-за оформления временного или постоянного отказа матери.

Анализ раннего неонатального периода детей всех обследованных групп продемонстрировал, что в 82,3 % случаев родители не следовали рекомендациям педиатра. Так, отсутствие посещений педиатра выявлено в 50,4 % случаев, в остальных случаях он был нерегулярным. Вирусно-бактериальные заболевания отмечались у трети детей в виде конъюнктивитов, пневмонии, омфалитов. В частности, пневмопатия была обнаружена у 12,4 % детей из второй и четвертой групп, эпизоды бронхиальной обструкции — у 31,9 %, причем у 10,6 % из них, составивших четвертую группу, впоследствии развился рецидивирующий бронхит. Анемия в раннем возрасте развилась у 23,9 % детей из всех групп.

Особую группу представляли дети с перинатальным поражением центральной нервной системы и детским церебральным параличом. Как известно, среди многообразия состояний в периоде социальной адаптации у детей патология ЦНС предрасполагает к формированию пониженной резистентности. Клинические проявления острого периода этой патологии у детей в пренатальном и раннем неонатальном периоде, развивающейся вследствие асоциального образа жизни беременной, определяются топикой, глубиной, степенью и обратимостью повреждений структур ЦНС. В прогностическом плане, заслуживающими внимания являются синдромы диффузно-мышечной гипотонии, судорожный и гипертензионный с последующим развитием гидроцефалии [30, 31, 32]. В наших исследованиях отмечались: гипоксическое поражение ЦНС в 15,0 % случаев, судорожный синдром — у 2,7 % детей и 18,6 % в виде диффузно-мышечной гипотонии. Анализ данных нейросонографического обследования выявил субэпендимальные кисты и признаки кровоизлияния в различные структуры у трети обследованных детей с перинатальным поражением ЦНС. О неблагоприятном внутриутробном развитии ребенка можно судить также по уровню стигматизации, поскольку стигмы дизэмбриогенеза традиционно рассматривают в качестве маркеров отягощенности, в первую очередь социального анамнеза [33]. Как показали наши исследования, дисрафический статус во всех случаях во второй и третьей группах сопровождался дефицитом витамином D, доходя в единичных случаях до 4 нг/мл.

Анализ антропометрических данных выявил довольно высокий процент (43,4 %) случаев 3 и 10 перцентиля ростовых показателей у детей третьей и четвертой групп. Аналогичная ситуация наблюдалась с показателями массы тела. Однако анализ массо-ростового индекса (BMI) установил, что у четверти детей всех групп отмечался сниженный уровень упитанности. Необходимо отметить, что низкие антропометрические показатели и уровень упитанности были характерны для недоношенных детей и с задержкой внутриутробного развития, поступивших в отделение в первые месяцы жизни. Примечательно, что у детей, находящихся в отделении более 6 месяцев, на фоне хорошего ухода и правильного режима дня и питания, в 70,8 % случаев развитие характеризовалось как гармоничное.

Анализ нервно-психического статуса обследованных детей показал в подавляющем большинстве задержку или отставание развития. Неврологическое обследование выявило функциональные нарушения в виде задержки психоречевого развития, поведенческих нарушений, педагогической запущенности, отмечавшееся у 94,1 % детей третьей группы, рожденных от матерей, страдающих алкоголизмом и употребляющих психотропные средства. Безусловно, указанные факторы и обнаруженная патология у обследованных детей могут способствовать замедлению созревания ферментных систем, а, следовательно, приводят к нарушению фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма витамина D.

Обеспеченность витамином D детей из группы медико-социального риска.

В ходе проведенного исследования было выявлено, что дети, рожденные от матерей с отягощенным течением беременности, входят в группу риска по гиповитаминозу/дефициту витамина D в раннем возрасте. Так, медиана 25(ОН)D у них оказалась в 1,9 раза ниже по сравнению с детьми, рожденными от матерей с неотягощенным течением беременности, — 10,3 [4,0–14,7] нг/мл против 19,4 [15,6–24,7] нг/мл (р<0,05). Анализ зависимости гестационного возраста к рождению от уровня сывороточного кальцидиола детей не показал достоверных различий к моменту обследования (у доношенных 25(ОН)D составил 13,4 [4,11–17,1] нг/мл, у недоношенных — 11,7 [4,0–15,8] нг/мл (r=0,03, p>0,05). Мы склонны объяснить данный факт тем, что возраст детей на момент обследования был уже старше 1 месяца. Таким образом, мы можем констатировать, что недоношенные дети при неблагоприятном течении беременности матерей не могут конкурировать с доношенными сверстниками в обеспеченности кальциферолом, однако обе категории, как было уже сказано, составляют группу риска по формированию гиповитаминоза/дефицита витамина D в раннем возрасте.

Нами проанализирована зависимость уровня кальцидиола у детей всех групп от осложненного течения беременности их матерей (табл. 1).

Таблица 1.

Зависимость уровня кальцидиола у детей всех групп от осложненного течения беременности их матерей

	Медиана уровня кальцидиола, нг/мл
Беременность	I триместр	II триместр	III триместр
Без осложнений	17,6 [13,5–21,4]	16,2 [11,4–22,6]	12,7 [11,7–19,2]
Наличие патологии	8,3 [5,29–11,7]**	7,9 [5,17–11,9]*	8,1 [5,81–11,4]*

* р<0,05; ** р<0,01

Представленные данные свидетельствуют, что при неблагоприятной беременности дети имели значительное снижение метаболита витамина D независимо от триместра.

Мы проследили влияние вида вскармливания на обеспеченность витамином D. В результате анализа было установлено, что постнатальная профилактика недостаточности/дефицита витамина D проводилась либо при вскармливании адаптированными смесями (200-400 МЕ/сут в составе смеси), либо приемом препарата колекальциферола  «Аквадетрим» (500 МЕ/сут), при этом 20,4 % детей из всех групп находилась на исключительно грудном вскармливании без дополнительного назначения витамина D. Треть детей, находящихся на грудном вскармливании, получала колекальциферол в составе препаратов, из них в 13,3 % случаев были отмечены позднее начало и нерегулярный прием.

Оценка содержания метаболита витамина D в сыворотке крови показала, что в пятой группе детей (с рахитом) уровень ниже 20 нг/мл был выявлен у 46,67 % в грудном возрасте и у 13,34 % детей старше года. Примечательно, что сниженные показатели 25-гидроксихолекальциферола отмечались и у детей, получавших профилактические дозы колекальциферола или адаптированные смеси. Так, у детей без саплементации витамином D медиана содержания кальцидиола сыворотки при искусственном вскармливании в 2,6 раза превысила медиану содержания его у детей, находящихся на естественном грудном вскармливании — 23,4 [18,9–31,9] нг/мл и 9,1 [6,11–14,7] нг/мл соответственно (р=0,00003). Необходимо отметить, что уровень кальцидиола у детей первого полугодия жизни, находящихся на естественном вскармливании без дополнительной дотации витамина D, в сравнении с детьми, вскармливающимися адаптированной смесью, достигал значений тяжелого дефицита — 9,4 [4,17–14,3] нг/мл (р<0,0004). Напротив, среди детей на искусственном вскармливании по отношению к детям на естественном вскармливании уровень кальцидиола достигал 20 нг/мл и выше (р<0,006).

Нами проведена фармакологическая профилактика недостаточности витамина D детям грудного возраста с изначальным уровнем кальцидиола выше 30 нг/мл препаратом колекальциферола «Аквадетрим» курсом 1 месяц, что позволило удержать нормативные значения колекальциферола в отсутствии адекватной инсоляции. Причем детям, находящимся на естественном вскармливании в первом полугодии жизни, колекальциферол назначали в суточной дозе 500 МЕ, во втором полугодии — 1000 МЕ. Детям второго полугодия жизни на искусственном вскармливании профилактику недостаточности витамина D проводили в дозе 500 МЕ/сут, учитывая наличие витамина D в адаптированной смеси, старше года суточная доза составила 1500 МЕ.

Проанализировано влияние дотации колекальциферола на уровень кальцидиола у детей грудного возраста (табл. 2).

Таблица 2.

Частота различных уровней метаболита у детей грудного возраста из медико-социальных групп на фоне и без фармакологической дотации колекальциферола

 

Уровень кальцидиола	Число детей
	дотация
30–70 нг/мл	54,86 %*	17,7 %
20–29 нг/мл	29,2 %	25,66 %
4–19 нг/мл	11,52 %	34,31 %*
4–9 нг/мл	4,42 %	22,12 %**

* р<0,05; ** р<0,01

Назначение профилактической дозы витамина D, равной 500 МЕ, несущественно повышало уровень метаболита в крови, уменьшая число детей с дефицитом, однако повышение было кратковременным с последующим снижением уровня метаболита. Полученные данные соотносятся с результатами российских и зарубежных исследователей [6, 34].

Нами отмечена достоверная корреляция между обеспеченностью витамином D и дозой препарата колекальциферола. Так, положительная связь получена в грудном возрасте (r=0,36, p=0,004), однако на втором и третьем годах жизни значимой достоверной корреляции мы не отметили — r=0,54, (p>0,05) и r=0,55, (p>0,05) соответственно.

Коррекция сниженной обеспеченности витамином D проводилась препаратами колекальциферола независимо от возраста в суточной дозе 2000 МЕ, дефицитного состояния (10–20 нг/мл) — в дозе 3000 МЕ, тяжелого дефицита (ниже 10 нг/мл) — в дозе 4000 МЕ. Примечательно, что адекватно проводимая коррекция гиповитаминоза/дефицита витамина D позволяла в течение 1 месяца достичь 30–70 нг/мл. По достижению нормативных значений мы принимали решение перевода на профилактическую дозу в зависимости от возраста и вида вскармливания. Однако полученные данные кальцидиола сыворотки еще через месяц вновь оказывались на низких значениях, что позволило сделать вывод о необходимости более длительного проведения коррекции с целью насыщения организма и уже в последующем отсроченном переводе на профилактическую дозу.

Данный факт позволяет настоятельно рекомендовать проведение профилактики гиповитаминоза D детям первого полугодия жизни из групп медико-социального риска, находящимся на грудном вскармливании с первого месяца. При этом у детей на втором полугодии жизни независимо от вида вскармливания без саплементации витамином D даже введенный прикорм не позволяет полностью покрывать потребности растущего организма, а следовательно, требуется назначение профилактической дозы колекальциферола.

Как известно, в последнем триместре беременности формируются основные запасы кальция и витамина D в организме плода. Так, скорость отложения кальция в организме ребенка достигает 130 мг в сутки, а трансплацентарный транспорт колекальциферола и 25(ОН)D3 именно в этот период становится наиболее активен. Учитывая современные представления о механизмах регуляции фосфорно-кальциевого обмена, профилактика и коррекция недостаточности, гипо- и авитаминоза витамина D должна предусматривать обеспечение достаточного поступления витамина D в организм и создание условий для его адекватного метаболизма. С этой целью мы проанализировали зависимость уровней кальция, фосфора, щелочной фосфатазы и кальцидиола. Оказалось, что на фоне клинических проявлений недостаточности/гиповитаминоза витамина D помимо выраженного снижения уровня 25(ОН)D3 в сыворотке крови вплоть до авитаминоза во всех группах обнаружилась низкая частота гипокальциемии (10,6 % случаев) и гипофосфатемии  (1,8 %), зарегистрированных только у детей старше года. Необходимо отметить при этом отсутствие случаев гиперкальциемии и гиперфосфатемии, хотя при этом повышение активности щелочной фосфатазы было отмечено в 18,58 % случаев независимо от возраста.

Проведенный корреляционный анализ показателей сыворотки крови продемонстрировал отсутствие тесной связи между содержанием кальцидиола и общего кальция (r=0,15, p>0,05), между уровнями кальцидиола и неорганического фосфора (r=0,14, p>0,05), между концентрацией 25(OH)D и уровнем ЩФ (r=0,08, p>0,05). Нами не выявлено достоверных различий по среднему уровню кальция, фосфора и щелочной фосфатазы между детьми с тяжелым гиповитаминозом D и недостаточной обеспеченностью. Это позволяет сделать вывод об отсутствии возможности косвенного суждения о гиповитаминозе/дефицита витамина D по уровню указанных параметров. Таким образом, в ходе проведенного обследования детей раннего возраста из групп медико-социального риска показана невозможность оценки статуса витамина D по параметрам фосфорно-кальциевого гомеостаза.

В этой связи представляется актуальной необходимость выделения наиболее значимых факторов риска развития недостаточности и дефицита витамина D с целью их своевременной коррекции путем проведения профилактических и лечебных мероприятий. Следовательно, важной задачей является организация рационального питания и режима беременной, поскольку адекватное формирование эндогенных запасов витаминов и минералов к моменту рождения ребенка будет происходить только при условии достаточного их поступления в организм будущей мамы [35].

Безусловно, терапия недостаточности/дефицита витамина D включает специфическую и неспецифическую составляющие. Как уже было сказано, с целью адекватного обеспечения наблюдаемых детей витамином D применялся препарат колекальциферола «Аквадетрим»® в виде водного раствора в дозе , зависящей от исходного уровня метаболита в крови. В процессе наблюдения детям из групп медико-социального риска был сформирован правильный режим дня, ежедневный массаж с элементами лечебной физкультуры и гимнастики, широкое пеленание и использование распашонок и ползунков для обеспечения достаточной двигательной активности, что определило неспецифическую терапию недостаточности/дефицита витамина D.

Нами выявлена отрицательная корреляция между обеспеченностью витамином D и возрастом детей (r=-0,26, p<0,01). Так, более высокий уровень кальцидиола отмечался в первом полугодии жизни (r=0,61, p<0,001), в последующие периоды раннего возраста обеспеченность витамином D неуклонно снижалась. При этом медиана уровня кальцидиола у детей грудного возраста составила 25,2 [16,7–36,1] нг/мл, у детей второго года жизни — 23,1 [16,5–28,3] нг/мл, а у детей третьего года жизни был отмечен наиболее низкий уровень — 18,6 [13,6–23,9] нг/мл. Данный факт мы склонны объяснить тем, что дети первого года жизни в большинстве своем получали адаптированные смеси, обогащенные продукты прикорма промышленного производства, а в некоторых случаях — и профилактические дозы препаратов колекальциферола.

Детализация анализа уровня кальцидиола показала, что недостаточность его была зарегистрирована у 34,51 % детей первого года жизни (в подавляющем большинстве среди детей третьей группы), у 42,47 % второго года — в основном из первой и второй групп (p<0,05) и у 33,62 % — третьего года жизни (в подавляющем большинстве среди детей четвертой и пятой групп). Умеренный дефицит витамина D (10–20 нг/мл) отмечался у 25,66 % детей грудного возраста в основном первой и второй групп, в 27,43 % случаев — второго года жизни (p<0,05) в подавляющем большинстве у детей третьей и пятой групп и у 50,44 % — третьего года жизни (p<0,0005) преимущественно у детей четвертой группы. Тяжелый дефицит был выявлен у 22,12 % на первом году жизни (в основном у детей из третьей и четвертой групп), у 10,61 % детей второго года (в подавляющем большинстве среди детей второй и пятой групп) и у 5,3 % детей на третьем году (в основном у детей из первой группы) (p<0,05).

Резюмируя результаты исследования по отдельным группам, необходимо отметить, что медиана 25(ОН)D сыворотки крови у обследованных детей продемонстрировала различия в зависимости от нозологических форм заболеваний. Так, у обследованных из групп медико-социального риска отмечались низкие значения кальцидиола, составляющие у детей с ДЦП и перинатальным поражением ЦНС в среднем 19,3 [13,4–26,2] нг/мл (р<0,05) и 23,8 [16,5–31,4] нг/мл соответственно (р<0,05). Однако умеренный и тяжелый дефицит витамина D был отмечен у детей, рожденных от матерей, страдающих алкоголизмом и наркоманией, достигая уровня 4 нг/мл (р<0,01). Что касается детей пятой группы (с признаками рахита), необходимо отметить, что у подавляющего большинства отмечались относительно высокие темпы роста и прибавки массы тела в первые месяцы жизни по сравнению со здоровыми детьми (p<0,05). Однако, несмотря на достаточное поступление колекальциферола в организм ребенка, промежуточные и окончательные показатели метаболитов витамина D у них находились в пределах ниже 30 нг/мл. Мы склонны объяснить данный факт развитием эндогенного гиповитаминоза D, поскольку высокая потребность в кальции может быть обеспечена только при адекватном уровне кальцитриола в сыворотке. По-видимому, возникающее при этом повышенное образование его требует ускорения метаболизма исходного субстрата — 25(ОН)D3, а это, в свою очередь, приводит к быстрому истощению метаболита в тканевых депо и сыворотке крови. Наши данные по обследованию детей с рахитом согласуются с данными литературы. Так, на фоне рахитических симптомов показатели 25-гидроксикальциферола сыворотки у детей раннего возраста составляли в среднем 23,1 [16,2–31,6] нг/мл.

Таким образом, у детей из групп медико-социального риска в условиях отсутствия адекватной инсоляции и недостаточного его поступления в организм с пищей на ранних этапах развития для профилактики и коррекции недостаточности и дефицита витамина D очень важно дополнительное назначение холекальциферола.

В результате активного роста ребенка, а, следовательно, увеличения потребности в кальции и витамине D происходит  быстрое истощение его запасов и формирование дефицитарного состояния. Своевременное выявление и коррекция недостаточности и гиповитаминоза D необходимы для адекватного функционирования целостной витамин D-эндокринной системы. Особого внимания требует развитие дефицита витамина D у детей раннего возраста.

В изучаемых группах детей значимым факторами в патогенезе развития недостаточности витамина D являются неблагополучные социально-экономические условия проживания матери, недостаточное пребывание беременной женщины и ребенка на свежем воздухе, неблагополучные экологические условия в ряде районов города. Важную лепту в развитие ребенка вносят переносимые частые инфекционные заболевания, приводящие к возникновению пищевых дефицитов на фоне увеличения эндогенных затрат.

Согласно проведенным исследованиям для детей раннего возраста из групп медико-социального риска в условиях недостаточной инсоляции и трудности коррекции рациона за счет богатых холекальциферолом продуктов, гарантированным способом обеспечения витамином D является дополнительное назначение им препаратов витамина D в суточной дозе 1000 МЕ, которая может быть назначена с 4–5-недельного возраста в течение 1-го и 2-го полугодия жизни, независимо от вида вскармливания и времени года. Детям старше года показано назначение колекальциферола в дозе 1500 МЕ/сут.

Несмотря на огромное количество публикаций, вопросы патогенеза, профилактики и лечения недостаточности/дефицита витамина D во многом дискутабельны. Только комплексный подход к коррекции поможет устранить факторы, предрасполагающие к недостаточности и дефициту витамина D. Скрининг и ликвидация дефицита витамина D у детей раннего возраста помогут не только улучшить состояние костной системы, но снизить риск развития многих заболеваний. Наши исследования показали, что для проведения коррекции недостаточности/дефицита витамина D необходимо не только уточнение общего состояния организма ребенка, но и оценка данных лабораторных исследований сывороточного кальцидиола.

1. Согласно полученным данным, детям раннего возраста из групп медико-социального риска с профилактической целью рекомендуется дозы витамина D 1000 МЕ (на 1 году жизни) и 1500 МЕ в сутки (на втором и третьем годах жизни).
2. С терапевтической целью в соответствии со степенью тяжести дефицита витамина D следует назначать лечебные дозы, составляющие от 2000 до 4000 МЕ в сутки, сроком 4–8 недель под контролем сывороточного уровня его метаболитов с дальнейшим переходом на профилактическую дозу, равную 1000 МЕ в сутки.
3. С целью профилактики недостаточности и лечения дефицита витамина D рационально использование водного раствора витамина D3 («Аквадетрим»).
4. Препарат хорошо усваивается особенно на фоне транзиторной незрелости желудочно-кишечного тракта у детей первых месяцев жизни. Побочные действия и случаи непереносимости не наблюдались.

ЛИТЕРАТУРА

1. Quesada J.M. Insuficiencia de calcifediol. Implicaciones para la salud / J.M. Quesada // Drugs of Today. — 2009 — 45 (Suppl. A) — Р. 1–31.
2. Коровина Н.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Педиатрия. — 2008. — Т. 87. — № 4. — С. 124–130.
3. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., 2006. — 48 c.
4. Захарова И.Н. Дефицит микронутриентов у детей дошкольного возраста / И.Н. Захарова, Н.Г. Сугян, Ю.А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13. — № 4. — С. 63–69.
5. Мальцев С.В. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста из группы медико-социального риска / С.В. Мальцев, А.М. Закирова, Г.Ш. Мансурова // Практическая медицина. — ноябрь 2016. — № 8(100). — С. 29–37.
6. Belderbos M. E. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis / M.E. Belderbos, M.L. Houben, B. Wilbrink, E. Lentjes, E.M. Bloemen, J. L. Kimpen, M. Rovers, L. Bont // Pediatrics. — 2011. — 127 (6). — Р. 1513–1520.
7. Camargo C.A. Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory tract infection in Mongolia / C.A. Camargo, Jr., D. Ganmaa, A.L. Frazier et all. // Pediatrics. — 2012. — 130 (3). — Р. 561–567.
8. Ginde A.A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey / A.A. Ginde, J.M. Mansbach, C. A. Camargo, Jr. // . Arch. Intern. Med. — 2009. — 169 (4). — Р. 384–390.
9. Karatekin G. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers / G. Karatekin, A. Kaya, O. Salihoglu, H. Balci, A. Nuhoglu // Eur. J. Clin. Nutr. — 2009. — 63. — Р. 473–477.
10. McNally J.D. Vitamin D deficiency in young children with severe acute lower respiratory infection / J.D. McNally, K. Leis, L.A. Matheson, C. Karuananyake, K. Sankaran, A.M. Rosenberg // Pediatr. Pulmonol. — 2009. — 44 (10). — Р. 981–988.
11. Urashima M.. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren / M. Urashima, T. Segawa, M. Okazaki, M. Kurihara, Y. Wada, H. Ida // Am. J. Clin. Nutr. — 2010. — 91 (5). — Р. 1255–1260.
12. Майданник В.Г. Рахит у детей: современные аспекты / В.Г. Майданник. — Нежин.: Аспект-Полиграф, 2006. — 21–22. — С. 26–31.
13. Новиков П.В. Современный рахит: классификация, методы диагностики, лечения и профилактики. Пособие для врачей / П.В. Новиков. — М.: НИИ П и ДХ. — 2007. — С. 12–25.
14. Захарова И.Н. Недостаточность и дефицит витамина D: что нового? / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева, С.В. Яблочкова, Е.А. Евсеева // Вопросы современной педиатрии. — Т.13. — №1. — 2014. — С. 134–140.
15. Shilin D.E. Kal’tsii, vitamin D i formirovanie zdorovogo skeleta [Calcium, Vitamin D and the Formation of a Healthy Skeleton] / D.E. Shilin. — Moscow, 2008. — 60 p.
16. Hollis B.W. Circulating vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D in humans: an important tool to define adequate nutritional vitamin D status / B.W. Hollis, C.L. Wagner, M.K. Drezner, N.C. Binkley // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2007. — 103. — Р. 631–634.
17. Norman A.W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health / A.W. Norman // Am.J. Clin. Nutr. — 2008. — 88 (2). — Р. 491S–499S.
18. Holick M.F. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application / M.F. Holick // Ann. Epidemiol. — 2009. — 19 (2). — Р. 73–78.
19. Webb A.R. Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: Exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin / A.R. Webb, L. Kline, M.F. Holick // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1988. — 67. — Р. 373–378.
20. Munns C. Prevention and treatment of infant and childhood vitamin D deficiency in Australia and New Zealand: a consensus statement / C. Munns, M.R. Zacharin, C.P. Rodda // MJA. — 2006. — 185. — Р. 268–272.
21. Muller M.J. Mass spectrometric profiling of vitamin D metabolites beyond 25-hydroxyvitamin D / M.J. Muller, D.A. Volmer // Clin Chem. — 2015. — № 61(8). — P. 1033–48. Дефицит кальция и остеопенические состояния у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно-практическая программа. М., — 2006. — 48 c.
22. Bischoff-Ferrari H.A. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes / H.A. Bischoff-Ferrari, E. Giovannucci, W.C. Willett, T. Dietrich, B. Dawson-Hughes // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — 84. — Р. 18–28.
23. Need A.G. Bone resorption markers in vitamin D insufficiency / A.G. Need // Clin. Chim. Acta. — 2006. — 368. — Р. 48–52.
24. DeLuca M.C. Nutritional rickets with normal circulating 25-hydroxyvitamin D: a call for reexamining the role of dietary calcium intake in North American infants / M.C. DeLuca, M.E. Mitnick, T.O. Carpenter // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — 88. — Р. 3539–3545.
25. Kumar J. MLM Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamind D deficiency in US children: NHANES 2001–2004 / J. Kumar, P. Muntner, F.J. Kaskel, S.M Hailpern // Pediatrics. — 2009. — 124. — Р. 362–370.
26. Захарова И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина D / И.Н. Захарова, С.В. Яблочкова, Ю.А. Дмитриева // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12. — №2. — С. 20–25.
27. Захарова И.Н. Коррекция недостаточности витамина D / И.Н. Захарова, С.В. Васильева, Ю.А. Дмитриева и др. // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. — 2014. — №1 (3).
28. Александрова Л.Ю. Речевые затруднения детей младенческого и раннего возраста в условиях материнской депривации различной степени выраженности / Л.Ю. Александрова // Известия Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена. — 2010. — № 121. — С. 7–17.
29. Гузанова, Д.Ю. Влияние депривационного дизонтогенеза на проявления дезадаптационных расстройств детей с умственной отсталостью / Д.Ю. Гузанова, Л.С. Рычкова, С.А. Супрун // Вестник ЮУрГУ. — 2011. — № 5. — С.58–61.
30. Джумагазиев, А.А. Прогнозирование частых заболеваний у детей экологически неблагоприятного региона / А.А. Джумагазиев, Д.А. Безрукова, И.А. Аксенов // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2009. — № 2. — С. 62.
31. Зубарева Е.А. Нейросонография у детей раннего возраста / Е.А. Зубарева, Е.А. Улезко. — Минск, 2004. — 192 с.
32. Характеристика структурных изменений головного мозга по данным нейросонографии у детей с внутриутробной инфекцией. / С.Э. Тишина, Б.Б. Фишман, Г.В. Михайлова и др. // Лучевая диагностика и терапия. — 2011. — Т3. — № 2. — С. 52–56.
33. Развитие и воспитание детей в домах ребенка. Учебное пособие для системы послевузовского образования врачей педиатров / под. ред. В.А. Доскина, З.С. Макаровой. — М.: Изд-во ВЛАДОС-ПРЕСС, 2007. — 375 с.
34. Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001 — 2004/ J. Kumar, P. Muntner, F.J. Kaskel [et al.] // Pediatrics. — 2009. — Vol. 124. — P. 362–370.
35. Hatun S. Vitamin D deficiency in early infancy / S. Hatun, B. Ozkan, Z. Orbak et al. // J Nutr. — 2005. — 135. — Р. 279–282.

REFERENCES

1. Quesada J.M. Insuficiencia de calcifediol. Implicaciones para la salud. Drugs of Today, 2009, 45 (suppl. A), rr. 1–31.
2. Korovina N.A., Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A. Modern ideas about the physiological role of vitamin D in healthy and sick children. Pediatriya, 2008, vol. 87, no. 4, pp. 124–130 (in Russ.).
3. Defitsit kal’tsiya i osteopenicheskie sostoyaniya u detey: diagnostika, lechenie i profilaktika. Nauchno-prakticheskaya programma [Calcium deficiency and osteopenic conditions in children: diagnosis, treatment and prevention. Scientific and practical program]. Moscow, 2006. 48 p.
4. Zakharova I.N., Sugyan N.G., Dmitrieva Yu.A. Deficiency of micronutrients in preschool children. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2014, vol. 13, no. 4, pp. 63–69 (in Russ.).
5. Mal’tsev S.V., Zakirova A.M., Mansurova G.Sh. Provision of vitamin D for young children from the group of medical and social risk. Prakticheskaya meditsina, November, 2016, no. 8(100), pp. 29–37 (in Russ.).
6. Belderbos M.E., Houben M.L., Wilbrink B., Lentjes E., Bloemen E.M., Kimpen J.L., Rovers M., Bont L. Cord blood vitamin D deficiency is associated with respiratory syncytial virus bronchiolitis. Pediatrics, 2011, 127 (6), rr. 1513–1520.
7. Camargo C.A., , Ganmaa D., Frazier A.L. et all.  Randomized trial of vitamin D supplementation and risk of acute respiratory tract infection in Mongolia.  Pediatrics, 2012, 130 (3), rr. 561–567.
8. Ginde A.A., Mansbach Jr. M., Camargo C.A. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Intern. Med, 2009, 169 (4), rr. 384–390.
9. Karatekin G., Kaya A., Salihoglu O., Balci H., Nuhoglu A. Association of subclinical vitamin D deficiency in newborns with acute lower respiratory infection and their mothers. J. Clin. Nutr, 2009, 63, rr. 473–477.
10. McNally J.D., Leis K., Matheson L.A., Karuananyake C., Sankaran K., Rosenberg M. Vitamin D deficiency in young children with severe acute lower respiratory infection. Pediatr. Pulmonol, 2009, 44 (10), rr. 981–988.
11. Urashima M., Segawa T., Okazaki M., Kurihara M., Wada Y., Ida H. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. J. Clin. Nutr, 2010, 91 (5), rr. 1255–1260.
12. Maydannik V.G. Rakhit u detey: sovremennye aspekty [Rachitis in children: modern aspects]. Nezhin: Aspekt-Poligraf, 2006. Pp. 21–22, 26–31.
13. Novikov P.V. Sovremennyy rakhit: klassifikatsiya, metody diagnostiki, lecheniya i profilaktiki. Posobie dlya vrachey [Modern rickets: classification, methods of diagnosis, treatment and prevention. Manual for doctors]. Moscow: NII P i DKh, 2007. Pp. 12–25.
14. Zakharova I.N., Dmitrieva Yu.A., Yablochkova S.V., Evseeva E.A. Insufficiency and deficiency of vitamin D: what’s new? Voprosy sovremennoy pediatrii, vol. 13, no. 1, 2014, pp. 134–140 (in Russ.).
15. Shilin D.E. Kal’tsii, vitamin D i formirovanie zdorovogo skeleta [Calcium, Vitamin D and the Formation of a Healthy Skeleton]. Moscow, 2008. 60 p.
16. Hollis B.W., Wagner C.L., Drezner M.K., Binkley N.C. Circulating vitamin D3 and 25-hydroxyvitamin D in humans: an important tool to define adequate nutritional vitamin D status. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2007, 103, rr. 631–634.
17. Norman A.W. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. J. Clin. Nutr, 2008, 88 (2), rr. 491S–499S.
18. Holick M.F. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application. Epidemiol, 2009, 19 (2), rr. 73–78.
19. Webb A.R., Kline L., Holick M.F. Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: Exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. Clin. Endocrinol. Metab, 1988, 67, rr. 373–378.
20. Munns C., Zacharin M.R., Rodda C.P. Prevention and treatment of infant and childhood vitamin D deficiency in Australia and New Zealand: a consensus statement. MJA, 2006, 185, rr. 268–272.
21. Muller M.J., Volmer D.A. Mass spectrometric profiling of vitamin D metabolites beyond 25-hydroxyvitamin D. Clin Chem, 2015, no. 61(8), pp. 1033–48.
22. Defitsit kal’tsiya i osteopenicheskie sostoyaniya u detey: diagnostika, lechenie i profilaktika. Nauchno-prakticheskaya programma [Calcium deficiency and osteopenic conditions in children: diagnosis, treatment and prevention. Scientific and practical program]. Moscow, 2006. 48 p.
23. Bischoff-Ferrari H.A., Giovannucci E., Willett W.C., Dietrich T., Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. J. Clin. Nutr, 2006, 84, rr. 18–28.
24. Need A.G. Bone resorption markers in vitamin D insufficiency. Chim. Acta, 2006, 368, rr. 48–52.
25. DeLuca M.C., Mitnick M.E., Carpenter T.O. Nutritional rickets with normal circulating 25-hydroxyvitamin D: a call for reexamining the role of dietary calcium intake in North American infants. Clin. Endocrinol. Metab, 2003, 88, rr. 3539–3545.
26. Kumar J., Muntner P., Kaskel F.J., Hailpern S.M. MLM Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamind D deficiency in US children: NHANES 2001–2004. Pediatrics, 2009, 124, rr. 362–370.
27. Zakharova I.N., Yablochkova S.V., Dmitrieva Yu.A. Known and unknown effects of vitamin D. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2013, vol. 12, no. 2, pp. 20–25 (in Russ.).
28. Zakharova I.N., Vasil’eva S.V., Dmitrieva Yu.A. et al. Correction of vitamin D deficiency. Effektivnaya farmakoterapiya. Pediatriya, 2014, no.1 (3) (in Russ.).
29. Aleksandrova L.Yu. Speech difficulties of infants and young children in conditions of maternal deprivation of varying severity. Izvestiya Rossiyskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta im. A.I. Gertsena, 2010, no. 121, pp. 7–17 (in Russ.).
30. Guzanova D.Yu., Rychkova L.S., Suprun S.A. Influence of deprivative deprzotogenesis on manifestations of disadaptational disorders of children with mental retardation. Vestnik YuUrGU, 2011, no. 5, pp. 58–61 (in Russ.).
31. Dzhumagaziev A.A., Bezrukova D.A., Aksenov I.A. Prediction of frequent illnesses in children in an ecologically unfavorable region. Voprosy diagnostiki v pediatrii, 2009, no. 2, pp. 62 (in Russ.).
32. Zubareva E.A., Ulezko E.A. Neyrosonografiya u detey rannego vozrasta [Neurosonography in infants]. Minsk, 192 p.
33. Tishina S.E., Fishman B.B., Mikhaylova G.V. et al. Characteristics of structural changes in the brain according to neurosonography in children with intrauterine infection. Luchevaya diagnostika i terapiya, 2011, vol. 3, no. 2, pp. 52–56 (in Russ.).
34. Razvitie i vospitanie detey v domakh rebenka. Uchebnoe posobie dlya sistemy poslevuzovskogo obrazovaniya vrachey pediatrov, pod. red. V.A. Doskina, Z.S. Makarovoy [Development and education of children in the homes of the child. Textbook for the system of postgraduate education of pediatricians. Ed by. V.A. Doskin, Z.S. Makarova]. Moscow: Izd-vo VLADOS-PRESS, 2007. 375 p.
35. Kumar J., Muntner P., Kaskel F.J. et al. Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001-2004. Pediatrics, 2009, vol. 124, pp. 362–370.
36. Hatun S., Ozkan B., Orbak Z. et al. Vitamin D deficiency in early infancy. J Nutr, 2005, 135, rr. 279–282.