УДК 591.477.36

Ю.В. ГАРИФУЛЛОВА, Л.И. МАЛЬЦЕВА, Н.З. ЮСУПОВА, О.В. ДАНИЛОВА

Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Гарифуллова Юлия Владимировна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7 (843) 236-46-41, е-mail: gamil.garifullov@yandex.ru

Модификация образа жизни является одним из самых эффективных методов первичной профилактики рака молочной железы. Изменение характера питания с увеличением потребления продуктов, богатых железом, витамином D, изофлавонами сои, индол-3-карбинолом и омега 3 жирных кислот, — огромный ресурс снижения риска РМЖ в популяции женщин, независимо от статуса менопаузы. К основным механизмам антиканцерогенного действия указанных биологически активных веществ относят модулирование процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза и эпителиально-мезенхимального перехода. Последние исследования также продемонстрировали возможность влияния нутриентных факторов на микробиом кишечника, вносящего существенный вклад в изменение риска онкопатологии у женщин.

Ключевые слова: рак молочной железы, нутриенты, эпигенетика, изофлавоны, витамин D, омега-3 жирные кислоты, крестоцветные.

 

 YU.V. GARIFULLOVA, L.I. MALTSEVA, N.Z. YUSUPOVA, O.V. DANILOVA

 Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan, Russia

 Nutrient support for women to reduce the risk of breast cancer

Contact details:

Garifullova Yu.V. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., 420012 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 236-46-41, е-mail: gamil.garifullov@yandex.ru

Changing lifestyle is one of the most effective methods of breast cancer primary prevention. Increased consumption of foods rich in iron, vitamin D, soy isoflavones, indole-3-carbinol and omega 3 fatty acids is a huge resource for reducing the risk of breast cancer in women, regardless of menopause status. The main anticarcinogenic mechanisms of these biologically active substances include modulation of proliferation, apoptosis, neoangiogenesis and epithelial-mesenchymal transition. Recent studies also demonstrated the possible influence of nutrient factors on the intestinal microbiome, which makes a significant contribution to changing the risk of oncopathology in women.

Key words: breast cancer, nutrients, epigenetics, isoflavones, vitamin D, omega-3 fatty acids, cruciferous vegetables.

 

 Рак молочной железы (РМЖ) продолжает оставаться одной из самой актуальных проблем женского здоровья во всем мире, но, несмотря на огромные успехи первичной и вторичной профилактики этого заболевания, каждая 8-я женщина в течение жизни столкнется с РМЖ [1]. В связи с этим особую значимость приобретают меры первичной профилактики, направленные в первую очередь на модифицируемые факторы риска рака. Это огромный ресурс, так как около 70% злокачественных опухолей вызваны факторами окружающей среды, при РМЖ этот число может достигать 90–95% [2]. Исследования последних лет показали, что нутриентная поддержка женщин с целью снижения риска РМЖ может явиться особо эффективным и доступным методом профилактики. К наиболее изученным факторам питания относят: витамин D, витамины группы В, индол-3-карбинол, фитоэстрогены, изофлавоны сои, железо и омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты. Однако нельзя рассматривать факторы нутриентной поддержки вне решения самой главной проблемы, связанной с питанием, — проблемы ожирения.

Ожирение — пандемия последнего века и угроза репродуктивному здоровью женщины. По данным неутешительной статистики, среди женщин репродуктивного возраста 30–60% имеют избыточную массу тела, 25–27% страдают ожирением и согласно прогнозам 50% женщин нашей планеты будут страдать им к 2025 г. В настоящее время ожирение является доказанным фактором риска РМЖ. Результаты 34 исследований с общим размером выборки 34 962 случая и 2 076 826 контролей показали прямые ассоциации между ожирением и раком молочной железы с OR = 1,29 CI: (1,18–1,42), I2 = 84,9%, P  < 0,001 [3]. Более ранний анализ показал, что 5-летняя выживаемость при РМЖ у женщин с ожирением или избыточным весом составила 55,6%, тогда как для женщин с нормальным весом — 79,9%. Особенно уязвимы женщины в постменопаузе [4]. К основным патогенетическим механизмам, объясняющим связь ожирения и РМЖ, относят: высокие уровни циркулирующих и местных эстрогенов, измененное количество адипокинов (лептина и адипонектина), нарушенную сигнализацию инсулина / инсулинподобного фактора роста (ИФР), изменения в микробиоме кишечника, местные и системные эффекты воспаления [5]. Изменение образа жизни (снижение массы, физическая активность и рациональное питание) могут оказать значительное влияние на снижение заболеваемости РМЖ у женщин с предраковыми состояниями: атипичной протоковой гиперплазией, дольковой неоплазией (включая подкатегории дольковой карциномы in situ и атипичной дольковой гиперплазии), плоской эпителиальной атипией, радиальной рубцовой и папиллярными поражениями, филлоидной опухолью. Исследования последних лет четко продемонстрировали эффективность диетических мер и прежде всего с позиций эпигенетики — фундаментальных основ процесса канцерогенеза [6].

Эпигенетика

Этиология рака в первую очередь связана с модифицируемыми факторами образа жизни: регулированием массы тела, уровнем физической активности, пищевыми привычками, употреблением табака. Пищевые привычки могут способствовать снижению смертности от рака более чем на 30%. Метаболические нарушения влияют на ферментативную активность ДНК-метилтрансфераз и доступность доноров метила, что в конечном итоге приводит к изменениям в характере метилирования ДНК по всему геному. Именно эпигенетические изменения определяют ключевые события в возникновении рака — активация онкогенов и/или подавление генов-супрессоров опухолей. Как показали последние научные достижения в области нутриэпигенетики, эпигенетические маркеры, связанные с пищей или питательными веществами, и факторы окружающей среды регулируют экспрессию генов и, следовательно, влияют как на здоровье, так и на болезни. Эпигенетические модификации определены при многих заболеваниях, таких как ожирение, сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, резистентность к инсулину и рак, причем установлено, что эпигенетическую дисфункцию во многом можно изменить с помощью соблюдения низкокалорийной диеты [7].

С эпигенетическими нарушениями связано ускорение биологического возраста [8] и повышения риска развития рака молочной железы. Обнаруживаемые различия в метилировании генов, связанных с раком, в нормальной ткани молочной железы предшествуют развитию рака и могут быть полезны в качестве биомаркеров для неинвазивного скрининга высокого риска рака молочной железы. Экспериментальные данные демонстрируют, что антивозрастные вмешательства, такие как ограничение калорий, и лечение рапамицином могут замедлять эпигенетические часы и предотвращать или обратить вспять до 40% возрастных изменений метилирования ДНК, причем увеличение продолжительности жизни сопровождается улучшением физиологических функций и уменьшением патологии. Диетическое ограничение — «золотой стандарт», по которому сравниваются все меры по борьбе со старением [9].

Эпигенетические возрастные часы превратились из средства хронологической оценки возраста в индикатор продолжительности жизни и здоровья. Одним из самых значимых компонентов питания, влияющим на эпигенетику РМЖ, являются витамины группы B и витамин D. Связано это в первую очередь с тем, что именно витамины группы В, особенно фолиевая кислота, важны для синтеза, репарации и метилирования ДНК. Основными источниками витамина В являются продукты животного происхождения: мясо, яйца и рыба, фолатов — бобовые, темная листовая зелень, говяжья печень, цитрусовые, свекла, бананы. Описано, что использование добавок, содержащих фолиевую кислоту, у носителей мутации BRCA1 снизило риск РМЖ на 55% по сравнению с теми, кто их не принимал [10], а высокие уровни активной формы витамина B6, определяемые в сыворотке, были связаны с 20% снижением риска РМЖ среди женщин в постменопаузе [11]. При этом экспериментальные данные демонстрируют, что высокие уровни фолатов могут сыграть и негативную роль в развитии РМЖ, подавляя работу генов-супрессоров опухоли. В связи с этим можно предполагать, что защитные механизмы фолатов реализуются при достижении оптимального физиологического уровня витаминов группы В, в то время как дефицит и их избыток сопряжены с повышением риска РМЖ [12].

Результаты исследований связи уровня витамина В12 и риска РМЖ также противоречивы, при этом применение добавок В12 до и во время химиотерапии РМЖ было связано с худшей выживаемостью [13].

Витамин D

Витамин D (VD), являясь стероидным гормоном с эндокринными, паракринными и аутокринными эффектами, контролирует многие физиологические функции.

Связывание биологически активной форма VD с рецептором VDR и взаимодействие с нуклеотидными последовательностями генов мишеней приводит к реализации биологических эффектов VD. На сегодняшний день доказано, что VD модулирует активность более 200 генов, отвечающих за пролиферацию, клеточную дифференцировку, апоптоз, ангиогенез, степень инвазии и метастазирования, иммунитет. Дефицит VD затрагивает широкий спектр острых и хронических заболеваний, но наибольший интерес вызывают исследования роли VD в процессах канцерогенеза. Обнаружение корреляции между РМЖ и доступностью солнечных лучей показали наличие прямой связи между дефицитом VD в крови и раком молочной железы. Однако причинами дефицита витамина D могут быть не только сниженная инсоляция, но и генетический полиморфизм генов системы витамина D. Реализация биологических эффектов VD осуществляется за счет модуляции генов, отвечающих за иммунитет, пролиферацию, регуляцию апоптоза, клеточную дифференцировку, степень инвазии, ангиогенеза и метастазирования. Ключевыми моментами противоопухолевой активности VD являются снижение активности и экспрессии металлопротеиназ, повышение клеточного редокс-потенциал, усиление некроза опухоли за счет каспаза-зависимых механизмов, ингибирование ангиогенеза, снижение экспрессии эстрогеновых рецепторов и гена, кодирующего фермент ароматазу. Дефицит витамина D является доказанным фактором риска рака молочной железы, коррекция которого может явиться высокоэффективным и безопасным методом первичной профилактики РМЖ. Анализ клинических исследований подтверждает связь низкой обеспеченности VD с риском рака молочной железы и смертности при уже диагностированном раке. Так, данные метаанализа 1760 наблюдений, включившего результаты двух исследований, Nurses Health Study, проведенных Гарвардской школой общественного здоровья, и St. Georg’s Hospital Study, в которых определяли исходный уровень VD у пациенток европеоидной расы, подобранных по возрасту, менопаузальному статусу и менопаузальной гормональной терапии, показали четкую дозозависимую связь между частотой рака молочной железы и уровня VD. Все участницы исследования были разделены на пять равных групп по уровню VD, при этом пациентки с уровнем VD 52 нг/мл имели 50% снижение риска рака молочной железы по сравнению с лицами с уровнем VD менее 13 нг/мл [14]. В 2009 г. группа ученых, изучив имеющиеся на тот момент результаты исследований связи уровня сывороточного VD и риска рака молочной железы, сделала вывод, что целевым уровнем VD следует считать диапазон 40‒60 нг/мл, позволяющий снизить риск рака молочной железы более чем на 50% [15]. К сожалению, продукты питания (печень трески, красная жирная рыба, черная икра, икра, яичный желток, козье молоко, сливочное масло, твердые сыры) и недостаточная инсоляция не могут покрыть дефицита VD и женщинам группы риска рака молочных желез показана пожизненная дотация VD с поддержкой его уровня в крови 43 нг/мл и более [16].

Крестоцветные

Ежедневное потребление большего количества овощей и фруктов отражает собой современные требования к здоровому питанию, направленные в первую очередь на профилактику таких значимых заболеваний, как рак и метаболический синдром. Незаменимым компонентом такой диеты является включение в рацион овощей семейства крестоцветных. К крестоцветным относят такие растения, как брокколи, цветная капуста, репа, кольраби, красная капуста, брюква, редис, кресс-салат и белая горчица. Крупные эпидемиологические исследования с выборкой более 18 тыс. человек продемонстрировали, что высокое потребление овощей семейства крестоцветных было значительно связано со снижением риска рака молочной железы [17]. Именно крестоцветные являются источником таких биоактивных соединений, как глюкозинолаты (включая глюкорафанин и глюкобрассицин), полифенолы, каротиноиды и витамины [18].

Производными глюкозинолатов, образующихся путем ферментации в ЖКТ человека, являются: индол-3-карбинол (И3К), дииндолилметан (ДИМ) и сульфорафан. В кислой среде желудка индол-3-карбинол конденсируется с образованием различных вариантов олигомеров, из которых наиболее значимым является дииндолилметан. На сегодняшний день основными направлениями клинического изучения индол-3-карбинола являются применение И3К у пациентов с заболеваниями молочной железы, дисплазией шейки матки, респираторным папилломатозом гортани. Противораковый эффект И3К многогранен и включает эстроген зависимые и эстроген независимые пути. К первым относят: снижение активности эстрогеновых рецепторов и нормализацию метаболитов эстрогенов, ко вторым — модуляцию клеточного иммунитета, проявляющуюся в снижении экспрессии виментина — маркера иммунокомпетенетных клеток и повышении экспрессии Е-катгерина. Индол-3-карбинол (I3C) и 3,3′-дииндолилметан (DIM) также влияют на микроокружение опухоли путем регуляции воспалительных реакций в моноцитах. Конечным итогом этих механизмов является блокада эпителиально-мезенхимального перехода, лежащего в основе прогрессии неопластического процесса [19]. Полифенолам, так же как и глюкозаминам, приписывают несколько противораковых механизмов, таких как предотвращение окислительного стресса и индукция апоптоза. Одним из доказательств противоракового эффекта полифенолов явилось популяционное исследование в Швеции, включившее 505 случаев рака желудка и 1116 контрольных лиц. Была показана четкая отрицательная связь между высоким потреблением флавоноида кверцетина и риском развития некардиальной аденокарциномы желудка. Примечательно, что наиболее сильный защитный эффект был продемонстрирован среди курящих женщин, характеризующихся высоким оксидативным стрессом [20].

Примечательно, что количество указанных биологически активных веществ значительно выше в семенах, чем во взрослых растениях, и остается высоким в микрозелени с самой высокой концентрацией в 8-дневных ростках. Из всех перечисленных видов крестоцветных именно ростки белой горчицы, репы и кольраби показали самую высокую концентрацию глюкозиланатов, а ростки краснокачанной капусты и редиса отличались также высокой концентрацией полифенолов [21].

В центре внимания науки находится возможность увеличения концентрации глюкозиланатов в растениях. Известно, что это возможно путем обработки растений специальными веществами — элиситорами, к которым относят: фитогормоны, жасмоновую, салициловую и абсцизовую кислоты, а также растворы минералов и аминокислот [22]. Являясь стрессорами для растений, данные соединения усиливают их метаболизм, что приводит к повышению синтеза фитохимических соединений. Так, применение метионина и триптофана не только увеличило содержание глюкорафанина в 2,37 раза, а содержание глюкобрассицина в 3,01 раза, но и привело к увеличению сульфорафана в 1,99 раза и индол-3-карбинола в 3,05 раза [23]. Такая стратегия является экономически эффективным методом, повышающим пищевую ценность зелени крестоцветных. Большие перспективы представляет возможность применения крестоцветных с целью коррекции воспаления у людей с избыточной массой тела и ожирением. Одним из механизмов положительного действия крестоцветных на организм человека является модуляция кишечного микробиома, заключающаяся в увеличение продукции масляной кислоты кишечным микробиомом людей с ожирением после обработки свободным водным экстрактом краснокочанной капусты. На сегодняшний день показано, что масляная кислота не только регулирует иммунную функцию кишечника, но и может взаимодействовать с нейронами гипоталамуса, обеспечивающими защитный эффект от диеты с высоким содержанием жиров. Картина видового разнообразия, являющегося маркером здорового микробиома, также продемонстрировала снижение цианобактерий в поперечной с 14 до 10% и нисходящей ободочной кишке с 13 до 8% [24].

Изофлавоны сои.

Разнообразие биологически активных соединений в соевых бобах подчеркивает потенциальные преимущества для здоровья при многочисленных заболеваниях и патологических состояниях: ожирении, диабете, сердечно-сосудистой патологии, злокачественных образованиях, а также с целью иммунокоррекции, антибактериальной и антиоксидантной терапии. Метаанализ 2024 г. показал, что устойчивые связи со снижением риска РМЖ продемонстрировали следующие факторы: физическая активность, контроль веса, потребление сои в азиатском населении и грудное вскармливание [25]. Заболеваемость РМЖ у азиатских женщин значительно ниже по сравнению с другими группами населения, поскольку они включают в свой ежедневный рацион большое количество изофлавонов. Отмечено, что высокое потребление сои, начиная с детства, может снизить риск развития рака молочной железы. Принципиальным отличием азиатской диеты является потребление изофлавонов до 50 мг/д по сравнению с 1–3 мг/д у людей, придерживающихся типичной западной диеты [26]. Возможность коррекции риска РМЖ четко продемонстрировало наблюдение в Малайзии, длящееся 14 лет и охватившее 7663 женщин. Оно показало, что потребление сои (один и более стаканов молока или продуктов из сои в неделю), грудное вскармливание и физическая активность являются изменяемыми факторами риска рака груди [27]. Аналогичные результаты были представлены в Японии — 21 852 японских жительниц в возрасте 40–59 лет. Отмечено, что обратная связь была сильнее у женщин в постменопаузе [28]. Крупное исследование в Китае China Kadoorie Biobank (CKB), включившее более 300 тыс. женщин в возрасте 30–79 лет из 10 регионов Китая, зарегистрированных в период с 2004 по 2008 г. и наблюдавшихся на предмет событий рака груди до 31 декабря 2016 г., показало, что каждое увеличение потребления изофлавонов сои на 10 мг/день было связано с уменьшением риска рака молочной железы на 3% (95% ДИ 1–5%) [29]. Двадцать три перспективных исследования с общим размером выборки 330 826 участников выявили, что потребление сои / соевых продуктов было обратно пропорционально смертям от рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Участники с самой высокой категорией потребления диетических изофлавонов сои имели на 10% более низкий риск смертности от всех причин, а увеличение потребления изофлавонов сои на 10 мг/день было связано с 7 и 9% снижения риска смертности от всех видов рака [30]. Определение конкретной дозы потребления сои показало, что самый низкий риск РМЖ был среди тех, кто потреблял много (≥ 20 мг) изофлавонов в день [31]. Исследования последних лет подтвердили, что изофлавоны оказывают свой протективный эффект независимо от статуса менопаузы. Так, восемь исследований с 2003 по 2021 г. с данными о количестве потребления изофлавонов и риске РМЖ, диагностированного у населения, четко показали, что и в пременопаузе — 77,3% и постменопаузе — 77,5% женщин с РМЖ относились к группе с низким потреблением изофлавонов — 0–15 мг/д [32]. Указанные защитные эффекты изофлавонов подтвердились и у западной популяции женщин. Измерение уровней изофлавонов в плазме (дайдзеин, генистеин, глицитеин, O-десметиланголенсин и эквол) и лигнанов (энтеродиол и энтеролактон) у 383 женщин с РМЖ и 383 здоровых женщины было проведено на популяции в Голландии. Оказалось, что высокий уровень циркуляции генистеина связан с уменьшением риска РМЖ голландской популяции. Для генистеина оценка риска для самого высокого по сравнению с самым низким терцилем составила 0,68 (95% ДИ, 0,47–0,98). При этом не наблюдалось влияния лигнанов на риск рака груди [33]. Плейотропные эффекты изофлавонов многогранны, при этом особое значение имеет противовоспалительная активность, которая включает: ингибирование адгезии моноцитов к активированным цитокинами эндотелиальным клеткам, подавление провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин (IL)-1β. Основными патогенетическими механизмами противоракового эффекта изофлавонов явились: запуск апоптоза, остановка клеточного цикла, контроль эпигенетической регуляции, подавление ангиогенеза, инвазии и миграции клеток, подавление пролиферации клеток [34].

Все представленные научные данные по влиянию изофлавонов на организм человека нашли свое отражение в Рекомендациях по питанию стран Северной Европы, которые содержат следующие пункты [35]:

1. Потребление бобовых связано с более низким риском нескольких видов рака (доказательства: низкие, умеренные) и более низкой смертностью от всех причин (доказательства: умеренные).
2. Потребление бобовых связано с более низким риском ожирения.
3. Ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями нейтральны или обратны, при этом исследования в целом показывают благоприятные изменения в биомаркерах сердечно-сосудистых заболеваний.
4. Для диабета 2 типа не было обнаружено никакой связи с заболеваемостью, но испытания в целом указывали на защитные эффекты.

Текущие данные подтверждают диетические рекомендации по увеличению потребления бобовых. Примечательно, что по сравнению с коммерческими продуктами содержание изофлавонов было обнаружено в 2,0, 2,6, 4,5 и 9,8 раз ниже в «домашнем» соевом соке, тофу, темпе и мисо соответственно. Замачивание в воде снижает уровень изофлавонов более чем на 70% [36].

Железо

Самым значимым дефицитом нутриентов для женского населения остается дефицит железа. Целью устойчивого развития ООН является сокращение вдвое распространенности анемии среди женщин репродуктивного возраста к 2030 г. Однако проведенный анализ из 133 стран, включая 4,5 млн измерений гемоглобина, показал, что частота анемии у беременных в возрасте 15–49 лет снизилась с 41 до 36%, в то время как у небеременных женщин в возрасте 15–49 лет уменьшение произошло всего на 1% — с 31 до 30% [37].

Важным оказался факт возможного сочетания анемии с другими социально значимыми заболеваниями. Исследование 2024 г., охватившее 4 184 547 небеременных женщин в возрасте 18–49 лет в Китае, подтвердило не только высокую частоту умеренной и тяжелой анемии у 15,8 и 6,6% соответственно, но и связь анемии с избыточным весом и ожирением, диабетом и нарушением функции почек. В результаты чего был сделан вывод, что метаболические факторы риска следует учитывать в комплексной и целевой стратегии по снижению анемии [38]. Значение железа для организма многогранно и не укладывается только в понятие железодефицитной анемии, затрагивая процессы иммуногенеза, старения тканей, окислительно-восстановительных процессов, активацию и ингибирование целого ряда ферментов, синтеза гормонов щитовидной железы. Кроме того, активные центры Fe/S имеют решающее значение для обнаружения и исправления несоответствий ДНК по всему геному. Эти связи между железом, репликацией и восстановлением ДНК необходимо учитывать, чтобы правильно понять рак, старение и другие заболевания, связанные с ДНК [39]. Как показали исследования, истощение железа приводит к увеличению повреждения ДНК, геномной нестабильности, ухудшению врожденного, адаптивного иммунитета и способствует развитию опухолей в том числе раку молочных желез [40]. Продукты с высоким содержанием железа: различные крупы — овсяная, гречневая, ячневая и др., пшеничные отруби и рожь; бобовые, шпинат, цветная капуста, брокколи, свекла, спаржа, кукуруза, кизил, хурма, слива, яблоки, гранаты, семечки, орехи, сухофрукты, а также говяжья печень, почки.

Омега 3 жирные кислоты

Интерес к полиненасыщенным жирным кислотам как нутриентам, активно играющим роль в различных метаболических процессах человеческого организма, растет из года в год. Жиры и жирные кислоты делятся по характеру связи атомов углерода в цепочке и обладают разными свойствами. К полиненасыщенным незаменимым жирным кислотам относят: омега 3 и омега 6 жирные кислоты, к мононенасыщенным — омега 9 жирные кислоты. Всего существует 11 омега 3 полиненасыщенных жирных кислот. Самые распространенные — эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, основным источником которых является рыба жирных пород, и альфа-линоленовая кислота, присутствующая в основном в растительной пище. Эти три омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты являются незаменимыми для организма человека и должны поступать с пищей. Незаменимые полиненасыщенные жирные кислоты омега 6 и омега 3 имеют разные, даже противоречивые свойства. У омега 6 выражен провоспалительный эффект и избыточное потребление по отношению к омега-3 может увеличить риск ряда заболеваний, тогда как омега 3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) обладают выраженными противовоспалительными свойствами. Отсюда — только правильное соотношение этих нутриентов обладает защитными свойствами. Наилучшее соотношение омега 6 к омега 3 — 4:1, а современный человек получает из своей диеты примерно 30:1, то есть в 7 раз меньше омега-3 жирных кислот, что вызывает дисбаланс в обменных процессах и может привести к серьезным заболеваниям [41, 42].

Накапливается все больше данных, что ω-3 ПНЖК имеют влияние на развитие онкопатологии в целом и на рак молочной железы в частности [43]. В исследовании Zhuolin Zhang с соавт. установлена прямая связь более высокого потребления ω-3 с более низким риском рака молочной железы. Скорректированный OR составил 0,74 (0,58, 0,94) для общего количества ω-3 ПНЖК в крови [44]. Более ранние работы показали не только факт профилактики с помощью полиненасыщенных жирных кислот рака молочных желез, но и частично раскрыли механизмы этих эффектов. Экспериментально было установлено, что в карциномах при высоком содержании ω-3 ПНЖК снижалась пролиферация клеток на 60%, что связывали с подавлением экспрессии циклина-D1 и белка фосфо-ретинобластомы и повышением уровней ингибиторов циклинзависимой киназы, CIP1 (p21) и KIP1 (p27). Кроме того, повышалась активация апоптотической протеазы 1 и индекс апоптоза, что сопровождалось уменьшением воспаления и подавлением синтеза липидов [45, 46]. По данным Fabian C.J. и соавт., увеличение потребления общих ω-3 ПНЖК по сравнению с ω-6 ПНЖК снижает риск рака молочной железы у женщин [47]. Аналогичные данные приводит Saadatian-Elahi M. с соавт., анализируя привычки питания пациенток. Авторами была установлена связь между общим содержанием мононенасыщенных жирных кислот, олеиновой и пальмитиновой кислотами, и увеличением риска рака молочной железы [48]. В последние годы целый ряд исследований продемонстрировали эффекты ω-3 ПНЖК как на доклинических [49–50] стадиях рака, так и клинически выраженных [51–52]. Оказалось, что эти нутриенты посредством выработки резольвинов — белков с выраженной противовоспалительной активностью, а также снижения уровня арахидоновой кислоты, простагландинов и лейкотриенов, резко снижают побочные эффекты химиотерапии, улучшают выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость больных [53]. Кроме того, способность ω-3 ПНЖК интегрироваться в клеточные мембраны и взаимодействовать с сигнальными медиаторами приводит к уменьшению пролиферации клеток [54]. Установлено, что омега 3 ПНЖК способны изменить экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что может влиять на развитие метастазов, а также на индукцию остановки клеточного цикла и апоптоза [55–56]. В настоящее время пока нет данных, какая доза омега 3 ПНЖК может быть лечебной для больных раком молочных желез, но совершенно очевидно, что включение в питание продуктов — источников этих нутриентов может иметь профилактический эффект, наряду с другими компонентами здорового питания. Согласно исследованию глобального бремени болезней, идеальное потребление длинноцепочечных жирных кислот омега 3 составляет 0,25 г/день, тогда как реальный средний показатель мирового потребления — 0,10 г/день. Отдельный интерес представляет связь ω-3 ПНЖК с микробиомом кишечника и раком молочных желез. Недавно получены данные, что добавка омега 3 в дозе 3,25 г/день по сравнению с плацебо имела выраженный эффект на изменение микробиома кишечника у женщин с избыточным весом и ожирением с повышенным риском рака молочной железы [57]. Есть предположение, что микробиота молочных желез или микробиота кишечника могут влиять на рак молочных желез как положительно, так и отрицательно. Отмечены своеобразные изменения микробиома кишечника у женщин с раком молочных желез [58]. Регулируя уровни циркулирующих стероидных гормонов, синтезируя метаболиты, такие как генотоксины, липополисахариды, а также модулируя иммунную систему, кишечная микробиота может увеличивать или уменьшать риск развития рака. Известно, что кишечная микробиота деконъюгирует метаболиты эстрогена, что приводит к накоплению эстрогенов в крови, изменяет микробиом самой молочной железы, провоцирует развитие воспаление и рака. Многие виды бактерий кишечника синтезируют вещества, похожие на эстрогены, путем расщепления пищевых лигнанов — сизмин, этеролактон и энтеродиол, усугубляя ситуацию [59]. Появились данные, что омега 3 потенциально способны восстановить до эубиоза соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, связанного с увеличением веса и ожирением, резистентностью к инсулину [60] и повышенной проницаемостью кишечника [61]. Уменьшение количества Bifidobacteria с одновременным увеличением Enterobacteria также приводит к резистентности к инсулину [62], одному из ведущих факторов риска рака молочных желез. Результаты исследований показывают, что омега 3 ПНЖК не только способны обратить это состояние вспять, но и увеличить количество бактерий, подавляющих продукцию липополисахаридов и, соответственно, эндотоксемии [63–64]. То есть омега 3 ПНЖК можно рассматривать как пребиотики, способные восстанавливать эубиоз кишечника, и тем самым снизить риск многих патологических состояний.

Таким образом, модификация образа жизни, направленная на снижение массы тела у пациенток с ожирением и обогащение рациона питания продуктами с повышенным содержанием железа, витамина D, изофлавонов сои, индол-3-карбинола, омега 3 жирных кислот является эффективным методом профилактики различной соматической патологии у женщин любого возраста, включая самый распространенный рак среди женского населения — рак молочной железы.

Гарифуллова Ю.В.

https://orcid.org/0000-0002-4336-7828

Мальцева Л.И.

https://orcid.org/0000-0003-0999-4374

Юсупова Н.З.

https://orcid.org/0000-0002-8052-2620

Данилова О.В.

https://orcid.org/0000-0002-6742-0187

Литература

1. Manna E.D.F., Serrano D., Aurilio G. et al. Chemoprevention and lifestyle modifications for risk reduction in sporadic and hereditary breast cancer // Healthcare (Basel). — 2023. — V. 11 (16). — P. 2360.
2. Kolak A., Kamińska M., Sygit K. et al. Primary and secondary prevention of breast cancer // Ann. Agric. Environ. Med. — 2017. — V. 24 (4). — P. 549–553.
3. Dehesh T., Fadaghi S., Seyedi M. et al. The relation between obesity and breast cancer risk in women by considering menstruation status and geographical variations: a systematic review and meta-analysis // BMC Womens Health. — 2023. — V. 23 (1). — P. 392.
4. Nitta J., Nojima M., Ohnishi H. et al. Association of weight gain and alcohol consumption with breast cancer risk in Japanese postmenopausal women: results from the Japan Collaborative Cohort (JACC) study // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2016. — V. 17 (3). — P. 1437–1443.
5. Argolo D.F., Hudis C.A., Iyengar N.M. The impact of obesity on breast cancer // Curr. Oncol. Rep. — 2018. — V. 20 (6). — P. 47. DOI: 10.1007/s11912-018-0688-8
6. Lorenzo P.M., Izquierdo A.G., Diaz-Lagares A. et al. ZNF577 methylation level in leukocytes of women with breast cancer is affected by obesity, menopausal status, and Mediterranean diet // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2020. — V. 11. — P. 245.
7. Lorenzo P.M., Izquierdo A.G., Rodriguez-Carnero G. at.al. Epigenetic effects of healthy foods and lifestyle habits from the Southern European Atlantic diet pattern: a narrative review. — V. 13 (5). — P. 1725–1747.
8. Zavala D.V., Dzikowski N., Gopalan Sh. et al. Epigenetic Acceleration of aging and chronological age: associations with cognitive performance in everyday life // J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. — 2024. — V. 79 (1). glad242.
9. Unnikrishnan A., Freeman W.M., Jackson J. et al. The role of DNA methylation in epigenetics of aging // Pharmacol. Ther. — 2019. — V. 195. — P. 172–185.
10. Kim S.J., Zhang C.X.W., Demsky R. et al. Folic acid supplement use and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A case-control study // Breast Cancer Res. Treat. — 2019. — V. 174. — P. 741–748.
11. Forma A., Grunwald A., Zembala P. et al. Micronutrient status and breast cancer: a narrative review // Int. J. Mol. Sci. — 2024. — V. 25 (9). — P. 4968.
12. Ambrosone C.B., Zirpoli G.R., Hutson A.D. et al. Dietary supplement use during chemotherapy and survival outcomes of patients with breast cancer enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221) // J. Clin. Oncol. — 2020. — V. 38. — P. 804–814.
13. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: Pooled analysis // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2007. — № 103. — P. 708–711.
14. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D for cancer prevention: global perspective // Ann Epidemiol. — 2009. — V. 19. — P. 468–483.
15. Мальцева Л.И., Гарифуллова Ю.В. Калинкина М.Г. Роль витамина D в снижении плотности молочных желез у женщин с диффузной формой мастопатии // Практическая медицина. — 2018. — Т. 16, № 6. — C. 111‒117.
16. Liu X., Lv K. Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breast cancer: a meta-analysis // Breast. — 2013. — V. 22 (3). — P. 309–313.
17. Zeng W., Yang J., He Y., Zhu Z.J. Bioactive compounds in cruciferous sprouts and microgreens and the effects of sulfur nutrition // Sci. Food Agric. — 2023. — V. 103 (15). — P. 7323–7332.
18. Lee roles of dietary phytoestrogens on the regulation of epithelial-mesenchymal transition in diverse cancer metastasis toxins. — 2016. — V. 8 (6). — P. 162.
19. Ekström A.M., Serafini M., Nyrén O. et al. Dietary quercetin intake and risk of gastric cancer: Results from a population-based study in Sweden // Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol. — 2011. — V. 22. — P. 438–443.
20. Baenas N., Moreno D.A., García-Viguera C.J. Selecting sprouts of brassicaceae for optimum phytochemical composition // Agric. Food Chem. — 2012. — V. 60 (45). — P. 11409–11420.
21. Moreno D.A., López-Berenguer C., Martínez-Ballesta M.C. et al. Basis for the new challenges of growing broccoli for health in hydroponics // J. Sci. Food Agric. — 2008. — V. 88. — P. 904–910.
22. Li R., Zhou Z., Zhao X. Application of tryptophan and methionine in broccoli seedlings enhances formation of anticancer compounds sulforaphane and indole-3-carbinol and promotes growth // J. Foods. — 2024. — V. 13 (5). — P. 696.
23. Garcia-Ibañez P., Roses C., Agudelo A. et al. The influence of red cabbage extract nanoencapsulated with brassica plasma membrane vesicles on the gut microbiome of obese volunteers // Foods. — 2021. — V. 10 (5). — P. 1038.
24. Stordal B., Harvie M., Antoniou M.N. Breast cancer risk and prevention in 2024: An overview from the Breast Cancer UK — Breast Cancer Prevention Conference // Cancer Med. — 2024. — V. 13 (18). — P. e70255.
25. Bilal I., Chowdhury A., Davidson J., Whitehead S. Phytoestrogens and prevention of breast cancer: The contentious debate // World J. Clin. Oncol. — 2014. — V. 5 (4). — P. 705–712.
26. Tan M.M., Ho W.K., Yoon S.Y. et al. A case-control study of breast cancer risk factors in 7,663 women in Malaysia // PLoS One. — 2018. — V. 13 (9). — P. e0203469.
27. Yamamoto S., Sobue T., Kobayashi M. Soy, isoflavones, and breast cancer risk in Japan., Japan Public Health Center-Based Prospective Study on Cancer Cardiovascular Diseases Group // J. Natl. Cancer Inst. — 2003. — V. 95 (12). — P. 906–913.
28. Wei Y., Lv J., Guo Y. Soy intake and breast cancer risk: a prospective study of 300,000 Chinese women and a dose-response meta-analysis // Eur. J. Epidemiol. — 2020. — V. 35 (6). — P. 567–578.
29. Shu X.O., Zheng Y., Cai H. et al. Soy food intake and breast cancer survival // JAMA. — 2009. — V. 302 (22). — P. 2437–2443.
30. Wu A.H., Yu M.C., Tseng C.C., Pike M.C. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk // Br. J. Cancer. — 2008. — V. 98 (1). — P. 9–14.
31. Boutas I., Kontogeorgi A., Dimitrakakis C., Kalantaridou S.N. Soy isoflavones and breast cancer risk: a meta-analysis // In Vivo. — 2022. — V. 36 (2). — P. 556–562.
32. Verheus M., van Gils C.H., Keinan-Boker L. et al. Plasma phytoestrogens and subsequent breast cancer risk // J. Clin. Oncol. — 2007. — V. 25 (6). — P. 648–655.
33. Konstantinou E.K., Gioxari A., Dimitriou M. et al. Molecular pathways of genistein activity in breast cancer cells // Int. J. Mol. Sci. — 2024. — V. 25 (10). — P. 5556.
34. Torheim L.E., Fadnes L.T. Legumes and pulses — a scoping review for Nordic nutrition recommendations 2023 // Food Nutr. Res. — 2024. — V. 68.
35. Bensaada S., Peruzzi G., Cubizolles L. et al. Traditional and domestic cooking dramatically reduce estrogenic isoflavones in soy foods // Foods. — 2024. — V. 13 (7). — P. 999.
36. Stevens G.A., Paciorek C.J., Flores-Urrutia M.C. et al. National, regional, and global estimates of anaemia by severity in women and children for 2000-19: a pooled analysis of population-representative data // Lancet Glob. Health. — 2022. — V. 10 (5). — P. e627–e639.
37. Bao H., Huang Y., Sun Y. et al. Prevalence of anemia of varying severity, geographic variations, and association with metabolic factors among women of reproductive age in China: a nationwide, population-based study // Front. Med. — 2024.
38. Puig S., Ramos-Alonso L., Romero A.M., Martínez-Pastor M.T. The elemental role of iron in DNA synthesis and repair // Metallomics. — 2017. — V. 9 (11). — P. 1483–1500.
39. Al Khamees M., Alqurain A.A., Alsaleh A.A. et al. Prevalence of iron deficiency and its association with breast cancer in premenopausal compared to postmenopausal women in Al Ahsa, Saudi Arabia // Cancer Inform. — 2023. — V. 22. 11769351231172589.
40. Simopoulos A.P. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids // Biomed. Pharmacother. — 2002. — V. 56 (8). — P. 365–379.
41. Chauhan A.S., Patel A.K., Chen C.W. et al. Enhanced production of high-value polyunsaturated fatty acids (PUFA) from the potential thraustochytrid Aurantiochytrium sp. // Bioresource Technologies. — 2023. — V. 370. 128536.
42. Liu J., Ma D. The role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention and treatment of breast cancer // Nutrients. — 2014. — V. 6. — P. 5184–5223.
43. Zhang Z., Jiang Y., Li X. et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with breast cancer risk: sequential mediating roles of n-3 polyunsaturated fatty acids in red blood cells // Front. Nutr. — 2022. — V. 9. 990755.
44. Jiang W., Zhu Z., McGinley J.N., El Bayoumy K., Manni A., Thompson H.J. Identification of a molecular signature underlying inhibition of mammary carcinoma growth by dietary N-3 fatty acids // Cancer Res. — 2012. — V. 72 (15). — P. 3795–3806.
45. MacLennan M.B., Clarke S.E., Perez K. et al. Mammary tumor development is directly inhibited by lifelong n-3 polyunsaturated fatty acids // J. Nutr. Biochem. — 2013. — V. 24 (1). — P. 388–395.
46. Fabian C.J., Kimler B.F., Hursting S.D. Omega-3 fatty acids for breast cancer prevention and survivolship // Breast Cancer Res. — 2015. — 17 (1). — P. 62.
47. Saadatian-Elahi M., Norat T., Goudable J., Riboli E. Biomarkers of dietary fatty acid intake and breast cancer risk: a meta-analysis // Int. J. Cancer. — 2004. — V. 111. — P. 584–591.
48. Newell M., Goruk S., Schueler J. et al. Enrichment of tumor phospholipid membranes with docosahexaenoic acid increases tumor necroptosis in mice bearing xenografts derived from patients with triple-negative breast cancer // J. Nutr. Biochem. — 2022. — V. 107. 109018.
49. Li B., Tan T., Chu W. et al. Co-delivery of paclitaxel (PTX) and docosahexaenoic acid (DHA) via targeting lipid nanoemulsions for cancer therapy // Drug Deliv. — 2022. — V. 29. — P. 75–88.
50. Fabian C.J., Befort C.A., Phillips T.A. et al. Changes in blood and non-malignant breast biomarkers in women undergoing a weight-loss intervention randomized to high-dose ω-3 fatty acids versus placebo // Cancer Prev. Res. — 2021. — V. 14. — P. 893–904.
51. Goupille C., Frank P.G., Arbion F. et al. Low levels of long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids are associated with bone metastasis in premenopausal women with breast cancer: a retrospective study // Nutrients. — 2020. — V. 12 (12). — P. 3832.
52. Darwito D., Dharmana E., Riwanto I. et al. Effect of omega-3 supplementation on Ki-67 and VEGF expression levels and clinical outcomes in locally advanced breast cancer patients treated with neoadjuvant CAF chemotherapy: report of a randomized controlled trial // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2019. — V. 20 (3). — P. 911–916.
53. Aslan C., Maralbashi S., Kahroba et al. Docosahexaenoic acid (DHA) inhibits pro-angiogenic effects of breast cancer cells via suppression of cellular and exosomal expression of angiogenic genes and microRNAs // Life Sci. — 2020. — V. 258. 118094.
54. Ravacci G.R., Brentani M.M., Tortelli T. et al. Lipid raft disruption by docosahexaenoic acid induces apoptosis in transformed human mammary luminal epithelial cells overexpressing HER-2 // J. Nutr. Biochem. — 2013. — V. 24 (3). — P. 505–515.
55. Ravacci G.R., Brentani M.M., Tortelli T.C. et al. Docosahexaenoic acid modulates the HER2-associated lipogenic phenotype, induces apoptosis, and enhances trastuzumab action in HER2-overexpressing breast carcinoma cells // Biomed. Res. Int. — 2015. — V. 2015. 838652.
56. Cook K.L., Giles E., Kreitzians A. et al. Weight loss and omega-3 polyunsaturated fatty acid intervention in overweight and obese peri- and postmenopausal women at increased risk for breast cancer alters the gut microbiome and is associated with circulating biomarkers [abstract]. In: San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR // Cancer Res. — 2024. — V. 84 (9).
57. Вernardo G., Le Noci V., Di Modica M., Montanari E., Triulzi T., Pupa S.M. et al. The emerging role of the microbiota in breast cancer progression // Cells. — 2023. — V. 12 (15). — P. 1945.
58. Viswanathan S., Parida S., Lingipilli B.T. et al. Role of gut microbiota in breast cancer and drug resistance // Pathogens. — 2023. — V. 12 (3). — P. 468.
59. Yu H.N., Zhu J., Pan W.S. et al. Effects of high n-3 polyunsaturated fatty acid fish oil on the intestinal microbiota of mice // Arch. Med. Res. — 2014. — V. 45. — P. 195–202.
60. Lam Y.Y., Ha C.W., Campbell C.R. et al. Increased intestinal permeability and altered microbiota are associated with mesenteric fat inflammation and metabolic dysfunction in diet-induced obese mice // PLoS ONE. — 2012. — V. 7. — P. e34233.
61. Krajmalnik-Brown R., Ilhan Z.E., Kang D.W., Di Baise J.K. Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation // Nutr. Clin. Pract. — 2012. — V. 27. — P. 201–214.
62. Menni C., Zierer J., Pallister T. et al. Omega-3 fatty acids are associated with gut microbiome diversity and N-carbamylglutamate production in middle-aged and older women // Sci. Rep. — 2017. — V. 7. — P. 11079.
63. Kaliannan K., Wang B., Li X.Y. et al. Host-microbiome interactions mediate opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia // Sci. Rep. — 2015. — V. 5. — P. 11276.

REFERENCES

1. Manna E.D.F., Serrano D., Aurilio G. et al. Chemoprevention and lifestyle modifications for risk reduction in sporadic and hereditary breast cancer. Healthcare (Basel), 2023, vol. 11 (16), p. 2360.
2. Kolak A., Kamińska M., Sygit K. et al. Primary and secondary prevention of breast cancer. Ann. Agric. Environ. Med, 2017, vol. 24 (4), pp. 549–553.
3. Dehesh T., Fadaghi S., Seyedi M. et al. The relation between obesity and breast cancer risk in women by considering menstruation status and geographical variations: a systematic review and meta-analysis. BMC Womens Health, 2023, vol. 23 (1), p. 392.
4. Nitta J., Nojima M., Ohnishi H. et al. Association of weight gain and alcohol consumption with breast cancer risk in Japanese postmenopausal women: results from the Japan Collaborative Cohort (JACC) study. Asian Pac. J. Cancer Prev, 2016, vol. 17 (3), pp. 1437–1443.
5. Argolo D.F., Hudis C.A., Iyengar N.M. The impact of obesity on breast cancer. Curr. Oncol. Rep, 2018, vol. 20 (6), p. 47. DOI: 10.1007/s11912-018-0688-8
6. Lorenzo P.M., Izquierdo A.G., Diaz-Lagares A. et al. ZNF577 methylation level in leukocytes of women with breast cancer is affected by obesity, menopausal status, and Mediterranean diet. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2020, vol. 11, p. 245.
7. Lorenzo P.M., Izquierdo A.G., Rodriguez-Carnero G. et al. Epigenetic effects of healthy foods and lifestyle habits from the Southern European Atlantic diet pattern: a narrative review, vol. 13 (5), pp. 1725–1747.
8. Zavala D.V., Dzikowski N., Gopalan Sh. et al. Epigenetic Acceleration of aging and chronological age: associations with cognitive performance in everyday life. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci, 2024, vol. 79 (1). glad242.
9. Unnikrishnan A., Freeman W.M., Jackson J. et al. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol. Ther, 2019, vol. 195, pp. 172–185.
10. Kim S.J., Zhang C.X.W., Demsky R. et al. Folic acid supplement use and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A case-control study. Breast Cancer Res. Treat, 2019, vol. 174, pp. 741–748.
11. Forma A., Grunwald A., Zembala P. et al. Micronutrient status and breast cancer: a narrative review. Int. J. Mol. Sci, 2024, vol. 25 (9), pp. 4968.
12. Ambrosone C.B., Zirpoli G.R., Hutson A.D. et al. Dietary supplement use during chemotherapy and survival outcomes of patients with breast cancer enrolled in a Cooperative Group Clinical Trial (SWOG S0221). J. Clin. Oncol, 2020, vol. 38, pp. 804–814.
13. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: Pooled analysis. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2007, no. 103, pp. 708–711.
14. Garland C.F., Gorham E.D., Mohr S.B. et al. Vitamin D for cancer prevention: global perspective. Ann Epidemiol, 2009, vol. 19, pp. 468–483.
15. Mal’tseva L.I., Garifullova Yu.V. Kalinkina M.G. The role of vitamin D in reducing breast density in women with diffuse mastopathy. Prakticheskaya meditsina, 2018, vol. 16, no. 6, pp. 111‒117 (in Russ.).
16. Liu X., Lv K. Cruciferous vegetables intake is inversely associated with risk of breast cancer: a meta-analysis. Breast, 2013, vol. 22 (3), pp. 309–313.
17. Zeng W., Yang J., He Y., Zhu Z.J. Bioactive compounds in cruciferous sprouts and microgreens and the effects of sulfur nutrition. Sci. Food Agric, 2023, vol. 103 (15), pp. 7323–7332.
18. Lee roles of dietary phytoestrogens on the regulation of epithelial-mesenchymal transition in diverse cancer metastasis toxins, 2016, vol. 8 (6), p. 162.
19. Ekström A.M., Serafini M., Nyrén O. et al. Dietary quercetin intake and risk of gastric cancer: Results from a population-based study in Sweden. Ann. Oncol. Off. J. Eur. Soc. Med. Oncol, 2011, vol. 22, pp. 438–443.
20. Baenas N., Moreno D.A., García-Viguera C.J. Selecting sprouts of brassicaceae for optimum phytochemical composition. Agric. Food Chem, 2012, vol. 60 (45), pp. 11409–11420.
21. Moreno D.A., López-Berenguer C., Martínez-Ballesta M.C. et al. Basis for the new challenges of growing broccoli for health in hydroponics. J. Sci. Food Agric, 2008, vol. 88, pp. 904–910.
22. Li R., Zhou Z., Zhao X. Application of tryptophan and methionine in broccoli seedlings enhances formation of anticancer compounds sulforaphane and indole-3-carbinol and promotes growth. J. Foods, 2024, vol. 13 (5), p. 696.
23. Garcia-Ibañez P., Roses C., Agudelo A. et al. The influence of red cabbage extract nanoencapsulated with brassica plasma membrane vesicles on the gut microbiome of obese volunteers. Foods, 2021, vol. 10 (5), p. 1038.
24. Stordal B., Harvie M., Antoniou M.N. Breast cancer risk and prevention in 2024: An overview from the Breast Cancer UK — Breast Cancer Prevention Conference. Cancer Med, 2024, vol. 13 (18), p. e70255.
25. Bilal I., Chowdhury A., Davidson J., Whitehead S. Phytoestrogens and prevention of breast cancer: The contentious debate. World J. Clin. Oncol, 2014, vol. 5 (4), pp. 705–712.
26. Tan M.M., Ho W.K., Yoon S.Y. et al. A case-control study of breast cancer risk factors in 7,663 women in Malaysia. PLoS One, 2018, vol. 13 (9), p. e0203469.
27. Yamamoto S., Sobue T., Kobayashi M. Soy, isoflavones, and breast cancer risk in Japan., Japan Public Health Center-Based Prospective Study on Cancer Cardiovascular Diseases Group. J. Natl. Cancer Inst, 2003, vol. 95 (12), pp. 906–913.
28. Wei Y., Lv J., Guo Y. Soy intake and breast cancer risk: a prospective study of 300,000 Chinese women and a dose-response meta-analysis. Eur. J. Epidemiol, 2020, vol. 35 (6), pp. 567–578.
29. Shu X.O., Zheng Y., Cai H. et al. Soy food intake and breast cancer survival. JAMA, 2009, vol. 302 (22), pp. 2437–2443.
30. Wu A.H., Yu M.C., Tseng C.C., Pike M.C. Epidemiology of soy exposures and breast cancer risk. Br. J. Cancer, 2008, vol. 98 (1), pp. 9–14.
31. Boutas I., Kontogeorgi A., Dimitrakakis C., Kalantaridou S.N. Soy isoflavones and breast cancer risk: a meta-analysis. In Vivo, 2022, vol. 36 (2), pp. 556–562.
32. Verheus M., van Gils C.H., Keinan-Boker L. et al. Plasma phytoestrogens and subsequent breast cancer risk. J. Clin. Oncol, 2007, vol. 25 (6), pp. 648–655.
33. Konstantinou E.K., Gioxari A., Dimitriou M. et al. Molecular pathways of genistein activity in breast cancer cells. Int. J. Mol. Sci, 2024, vol. 25 (10), p. 5556.
34. Torheim L.E., Fadnes L.T. Legumes and pulses — a scoping review for Nordic nutrition recommendations 2023. Food Nutr. Res, 2024, vol. 68.
35. Bensaada S., Peruzzi G., Cubizolles L. et al. Traditional and domestic cooking dramatically reduce estrogenic isoflavones in soy foods. Foods, 2024, vol. 13 (7), p. 999.
36. Stevens G.A., Paciorek C.J., Flores-Urrutia M.C. et al. National, regional, and global estimates of anaemia by severity in women and children for 2000-19: a pooled analysis of population-representative data. Lancet Glob. Health, 2022, vol. 10 (5), pp. e627–e639.
37. Bao H., Huang Y., Sun Y. et al. Prevalence of anemia of varying severity, geographic variations, and association with metabolic factors among women of reproductive age in China: a nationwide, population-based study. Front. Med, 2024.
38. Puig S., Ramos-Alonso L., Romero A.M., Martínez-Pastor M.T. The elemental role of iron in DNA synthesis and repair. Metallomics, 2017, vol. 9 (11), pp. 1483–1500.
39. Al Khamees M., Alqurain A.A., Alsaleh A.A. et al. Prevalence of iron deficiency and its association with breast cancer in premenopausal compared to postmenopausal women in Al Ahsa, Saudi Arabia. Cancer Inform, 2023, vol. 22. 11769351231172589.
40. Simopoulos A.P. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids. Biomed. Pharmacother, 2002, vol. 56 (8), pp. 365–379.
41. Chauhan A.S., Patel A.K., Chen C.W. et al. Enhanced production of high-value polyunsaturated fatty acids (PUFA) from the potential thraustochytrid Aurantiochytrium sp. Bioresource Technologies, 2023, vol. 370. 128536.
42. Liu J., Ma D. The role of n-3 polyunsaturated fatty acids in the prevention and treatment of breast cancer. Nutrients, 2014, vol. 6, pp. 5184–5223.
43. Zhang Z., Jiang Y., Li X. et al. Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with breast cancer risk: sequential mediating roles of n-3 polyunsaturated fatty acids in red blood cells. Front. Nutr, 2022, vol. 9. 990755.
44. Jiang W., Zhu Z., McGinley J.N., El Bayoumy K., Manni A., Thompson H.J. Identification of a molecular signature underlying inhibition of mammary carcinoma growth by dietary N-3 fatty acids. Cancer Res, 2012, vol. 72 (15), pp. 3795–3806.
45. MacLennan M.B., Clarke S.E., Perez K. et al. Mammary tumor development is directly inhibited by lifelong n-3 polyunsaturated fatty acids. J. Nutr. Biochem, 2013, vol. 24 (1), pp. 388–395.
46. Fabian C.J., Kimler B.F., Hursting S.D. Omega-3 fatty acids for breast cancer prevention and survivolship. Breast Cancer Res, 2015, vol. 17 (1), p. 62.
47. Saadatian-Elahi M., Norat T., Goudable J., Riboli E. Biomarkers of dietary fatty acid intake and breast cancer risk: a meta-analysis. Int. J. Cancer, 2004, vol. 111, pp. 584–591.
48. Newell M., Goruk S., Schueler J. et al. Enrichment of tumor phospholipid membranes with docosahexaenoic acid increases tumor necroptosis in mice bearing xenografts derived from patients with triple-negative breast cancer. J. Nutr. Biochem, 2022, vol. 107. 109018.
49. Li B., Tan T., Chu W. et al. Co-delivery of paclitaxel (PTX) and docosahexaenoic acid (DHA) via targeting lipid nanoemulsions for cancer therapy. Drug Deliv, 2022, vol. 29, pp. 75–88.
50. Fabian C.J., Befort C.A., Phillips T.A. et al. Changes in blood and non-malignant breast biomarkers in women undergoing a weight-loss intervention randomized to high-dose ω-3 fatty acids versus placebo. Cancer Prev. Res, 2021, vol. 14, pp. 893–904.
51. Goupille C., Frank P.G., Arbion F. et al. Low levels of long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids are associated with bone metastasis in premenopausal women with breast cancer: a retrospective study. Nutrients, 2020, vol. 12 (12), p. 3832.
52. Darwito D., Dharmana E., Riwanto I. et al. Effect of omega-3 supplementation on Ki-67 and VEGF expression levels and clinical outcomes in locally advanced breast cancer patients treated with neoadjuvant CAF chemotherapy: report of a randomized controlled trial. Asian Pac. J. Cancer Prev, 2019, vol. 20 (3), pp. 911–916.
53. Aslan C., Maralbashi S., Kahroba et al. Docosahexaenoic acid (DHA) inhibits pro-angiogenic effects of breast cancer cells via suppression of cellular and exosomal expression of angiogenic genes and microRNAs. Life Sci, 2020, vol. 258. 118094.
54. Ravacci G.R., Brentani M.M., Tortelli T. et al. Lipid raft disruption by docosahexaenoic acid induces apoptosis in transformed human mammary luminal epithelial cells overexpressing HER-2. J. Nutr. Biochem, 2013, vol. 24 (3), pp. 505–515.
55. Ravacci G.R., Brentani M.M., Tortelli T.C. et al. Docosahexaenoic acid modulates the HER2-associated lipogenic phenotype, induces apoptosis, and enhances trastuzumab action in HER2-overexpressing breast carcinoma cells. Biomed. Res. Int, 2015, vol. 2015. 838652.
56. Cook K.L., Giles E., Kreitzians A. et al. Weight loss and omega-3 polyunsaturated fatty acid intervention in overweight and obese peri- and postmenopausal women at increased risk for breast cancer alters the gut microbiome and is associated with circulating biomarkers [abstract]. In: San Antonio, TX. Philadelphia (PA): AACR. Cancer Res, 2024, vol. 84 (9).
57. Vernardo G., Le Noci V., Di Modica M., Montanari E., Triulzi T., Pupa S.M. et al. The emerging role of the microbiota in breast cancer progression. Cells, 2023, vol. 12 (15), p. 1945.
58. Viswanathan S., Parida S., Lingipilli B.T. et al. Role of gut microbiota in breast cancer and drug resistance. Pathogens, 2023, vol. 12 (3), p. 468.
59. Yu H.N., Zhu J., Pan W.S. et al. Effects of high n-3 polyunsaturated fatty acid fish oil on the intestinal microbiota of mice. Arch. Med. Res, 2014, vol. 45, pp. 195–202.
60. Lam Y.Y., Ha C.W., Campbell C.R. et al. Increased intestinal permeability and altered microbiota are associated with mesenteric fat inflammation and metabolic dysfunction in diet-induced obese mice. PLoS ONE, 2012, vol. 7, p. e34233.
61. Krajmalnik-Brown R., Ilhan Z.E., Kang D.W., Di Baise J.K. Effects of gut microbes on nutrient absorption and energy regulation. Nutr. Clin. Pract, 2012, vol. 27, pp. 201–214.
62. Menni C., Zierer J., Pallister T. et al. Omega-3 fatty acids are associated with gut microbiome diversity and N-carbamylglutamate production in middle-aged and older women. Sci. Rep, 2017, vol. 7, p. 11079.
63. Kaliannan K., Wang B., Li X.Y. et al. Host-microbiome interactions mediate opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci. Rep, 2015, vol. 5, p. 11276.