УДК 579.842.16:616.9-053.2

 И.В. НИКОЛАЕВА¹, В.А. АНОХИН¹, Х.С. ХАЕРТЫНОВ¹, Д.Р. СЕМЕНОВА¹, Г.С. ШАЙХИЕВА¹, Н.Н. СКВОРЦОВА²

¹Казанский государственный медицинский университет , 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

²Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, 420140, г. Казань, пр. Победы, д. 83

Николаева Ирина Венидиктовна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры детских инфекций, тел. +7-960-037-70-17, e-mail: Irinanicolaeva@ mail.ru

Анохин Владимир Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведуюий кафедрой детских инфекций, тел. +7-903-306-33-70, e-mail: аnokhin56@mail.ru

Хаертынов Халит Саубанович ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских инфекций, тел. +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65@rambler.ru

Семенова Дина Рашидовна ― аспирант кафедры детских инфекций, тел. +7-917-882-94-95, e-mail: nadgy@bk.ru

Шайхиева Гульнара Сиреневна ― аспирант кафедры детских инфекций, тел. +7-917-245-93-10, e-mail: studentgulya@yandex.ru

Скворцова Наталья Николаевна ― врач-бактериолог, тел. +7-904-660-18-41, e-mail: natalia.skv.67@gmail.com

Проведен ретроспективный анализ 16 случаев спорадической (внебольничной) и 15 случаев нозокомиальной клебсиеллезной инфекции у новорожденных, вызванной Кlebsiella pneumoniae. У 11 (73%) детей с нозокомиальной инфекцией развился поздний неонатальный сепсис (гнойный артрит, остеомиелит, гнойный менингит с вентрикулитом, пневмония). У 5 (33,3%) детей с нозокомиальным клебсиеллезом развился язвенно-некротический энтероколит. Течение нозокомиального клебсиеллеза осложнилось развитием ДВС-синдрома ― у 7(46%), эксикоза 2-3 степени ― у 2 (13,3%), септического шока ― у 2 (13,3%) детей. У 73% детей с внутрибольничной инфекцией развивалась тромбоцитопения. Летальность составила 13%. Перинатальными факторами риска развития нозокомиального клебсиеллеза являлись недоношенность (OR=13.125 [1.3-126.3]) и искусственное вскармливание (OR 28 [3.9-196.4]). Госпитальные штаммы Kl. pneumoniae в 100% случаев были продуцентами БЛРС и проявляли чувствительность к гентамицину, амикацину, эмипинему, эртапенему, ципрофлоксацину и цефоперазону/сульбактаму.

Ключевые слова: клебсиеллезная инфекция, новорождннные, БЛРС, сепсис.

I.V. NIKOLAEVA¹, V.A. ANOKHIN¹, Kh.S. KHAERTYNOV¹, D.R. SEMENOVA¹, G.S. SHAIKHIEVA¹, N.N. SKVORTSOVA²

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

²Republican Clinical Infectious Hospital named after Prof. A.F. Agafonov, 83 Pobeda Pr., Kazan, Russian Federation, 420140

 Nosocomial Klebsiella infection in neonates

 Nikolaeva I.V. ― D. Med. Sc., Рrofessor of the Department of Children’s Infections, tel. +7-960-037-70-17, e-mail: irinanicolaeva@ mail.ru

Anokhin V.А, D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Children’s Infectious, tel. +7-906-328-17-43, e-mail: аnokhin56@mail.ru

Khaertynov Kh.S. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Children’s Infections, tel. +7-903-342-96-27, e-mail: khalit65@rambler.ru

Semenova D.R. ― postgraduate student of the Department of children infections, tel. +7-917-882-94-95, e-mail: nadgy@bk.ru

Shaikhieva G.S. ― postgraduate student of the Department of Children’s Infections, tel. +7-917-245-93-10, e-mail: studentgulya@yandex.ru

Skvortsova N.N. ― bacteriologist, tel. +7-904-660-18-41, e-mail: natalia.skv.67@gmail.com

Retrospective analysis was carried out of 16 cases of sporadic (out-of-hospital) and 15 cases of nosocomial infection in neonates caused by Кlebsiella pneumoniae. In 11 (73%) children with nosocomial infection, neonatal sepsis developed (septic arthritis, osteomyelitis, purulent meningitis with ventriculitis, pneumonia). In 5 (33.3%) children with nosocomial Klebsiella infection, ulcero-necrotic enterocolitis developed. The course of nosocomial Klebsiella infection was complicated by DIC-syndrome ― in 7 (46%), exicosis of 2-3 degree ― in 2 (13.3%), septic shock ― in 2 (13.3%) children. In 73% children with in-hospital infection, thrombocytopenia developed. Lethality was 13%. Preinatal risk factors of nosocomial Klebsiella infection were prematurity (OR=13.125 [1.3-126.3]) and artificial feeding (OR 28 [3.9-196.4]). Hospital strains of Kl. pneumoniae in 100% cases were producers of ESBL and were sensitive to gentamicin, amikacin, emipinem, ertapenem, ciprofloxacin and cefoperazon/ sulbactam.

Key words: Klebsiella infection, neonates, ESBL, sepsis.

В настоящее время возросла значимость клебсиелл как возбудителей вне- и внутрибольничных инфекций. Бактерии рода Кlebsiella ― убиквитарные микроорганизмы, входящие в состав факультативной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и верхних дыхательных путей, в определенных условиях способны сформировать инфекционный процесс [1, 2]. К группе риска по развитию этой инфекции относят, в частности, новорожденных детей. Клебсиеллез у них протекает тяжело и имеет тенденцию к затяжному течению [1, 3-5]. Эти микробы нередко являются причиной инфекций мочевых путей (6-17%), нозокомиальных пневмоний (4-14%), неонатальной септицемии (3-20%), инфекций отделений интенсивной терапии (4-17%) и др. [6-8]. С ними связано развитие инфекционных диарей, гнойно-воспалительных заболеваний различных локализаций и менингита у новорожденных [1, 4, 9]. Наибольшую значимость в этом плане имеет Кl. pneumoniae, которая ответственна за 75-86% всех случаев этой инфекции [10, 6, 11, 12].^. Клебсиеллез у новорожденных традиционно характеризуется групповой, массовой заболеваемостью, тяжестью клинических форм и высокой летальностью [3, 7, 8, 12, 13].

 Цель исследования ― оценка особенностей клиники и определение возможных факторов риска развития нозокомиального клебсиеллеза у новорожденных детей.

 Материал и методы

Проведено исследование по материалам отделений патологии новорожденных и ОРИТ Республиканской инфекционной клинической больницы и Городской детской больницы №1 г. Казани в 2015 г. Проанализированы 15 историй болезней новорожденных из нозокомиальной вспышки клебсиеллезной инфекции и 16 историй болезней новорожденных со спорадическими случаями клебсиеллезной инфекции, поступивших на стационарное лечение в инфекционный стационар.

Этиология заболевания устанавливалась на основании выделения культуры Кl. pneumoniae из различных биологических субстратов (кровь, кал, отделяемое пупочной ранки, элементов сыпи) новорожденных детей. Бактериологическое исследование кала проводилось в соответствии с методическими указаниями по микробиологической диагностике заболеваний, вызванных энтеробактериями (№04-723/3 от 17 декабря 1984 г.) и методическими рекомендациями по клинико-диагностической диагностике острых кишечных инфекций (Приказ Министерства Здравоохранения Республики Татарстан №542 «Об улучшении клинико-лабораторной диагностики острых кишечных инфекций в Республике Татарстан» от 1 апреля 2003 г.). Диагностически значимым в развитии инфекционной диареи считали выделение Кl. pneumoniae из фекалий в количестве ≥10⁵ КОЕ/гр при исключении роли патогенных микробов и ротавирусов.  Бактериологическое исследование крови, открытых инфицированных ран, отделяемого глаз у ребенка проводили в соответствии с приказом №535 Министерство здравоохранения СССР «Об унификации микробиологических (бактериологических) методов исследования, применяемых в клинико-диагностических лабораториях лечебно-профилактических учреждений» (1985 г.).

Диагноз неонатального сепсиса устанавливался на основании наличия одного или нескольких очагов инфекции; выделения микроорганизма из венозной крови; наличия синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [14].

Оценка чувствительности к антибиотикам 51 штамма Кl. pneumoniae, выделенных из различных локусов у детей, проводили диско-диффузионным методом в соответствии с рекомендациями и критериями NCCLS [15]. Определялась чувствительность к ампициллину, ампициллину/клавуланату, цефтриаксону, гентамицину, амикацину, эмипенему, эртапенему, ципрофлоксацину, цефоперазон/сульбактаму.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета программ Statistica for Windows 6.1 (Statsoft Inc., США) и программного обеспечения MS Exсel (Microsoft). Анализ категориальных данных проводили с использованием критерия χ2 и точного критерия Фишера (F-критерий). Определяли отношение шансов, Т-критерий Стьюдента. Значение р<0,05 считали достоверно значимым. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом Казанского государственного медицинского университета.

 Результаты исследования

Результаты исследований показали, что нозокомиальным клебсиеллезом достоверно чаще заболевали недоношенные дети (OR=13.125 [1.3-126.3]). Значимым фактором риска развития болезни стало также искусственное вскармливание (OR 28 [3.9-196.4]). Дети с нозокомиальным клебсиеллезом имели низкие средние показатели массы тела при рождении (2820,63±176,89 г.). Показатели эти были ниже, чем у детей со спорадическими случаями клебсиеллеза (3462±85,74 г.) (р<0,05). У детей с нозокомиальной инфекцией достоверно чаще (33,3%), чем у детей со спорадическими случаями клебсиеллеза (6,3%) имелась задержка внутриутробного развития (р<0,05). Они чаще рождались кесаревым сечением (40% против 25% среди пациентов с внебольничным заболеванием, р>0,05) и имели низкую оценку по шкале Апгар при рождении (27% и 6,3% соответственно, p>0,05). Клиническая симптоматика представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Характеристика детей с неонатальной клебсиеллезной инфекцией

У 8 (50%) у детей с внебольничным клебсиеллезом симптомы заболевания развились в первые 72 часа жизни, что свидетельствовало о перинатальном инфицировании ребенка. 2 детей (13%) заболели в возрасте 6 дней. У 6 детей (38%) симптомы инфекции появились в возрасте 7-10 дней, и они были госпитализированы из дома.

Нозокомиальные случаи клебсиеллеза развивались на более поздних сроках. У 10 детей симптомы клебсиеллеза появились на 3-7 день и у 5 (34%) ― на 7 -10 день жизни.

Инфекция протекала в различных клинических формах. Внебольничный клебсиеллез преимущественно проявлялся локализованными формами гнойно-воспалительных заболеваний (ГВЗ): пиодермия диагностирована у 14 (88%), омфалит ― у 12 (81%), гнойный конъюнктивит ― у 4 (25%), поражение желудочно-кишечного тракта (гастроэнтерит, энтероколит) ― у 8 (50%) детей. У большинства новорожденных (87%) регистрировались сочетанные формы ГВЗ. При внебольничной инфекции температурная реакция имелась у 3 детей (18%) (у двоих субфебрилитет и у 1 новорожденного ― фебрильная лихорадка). Тяжелых форм клебсиеллеза, осложнений, неотложных состояний и летальных исходов в данной группе детей не зарегистрировано. Средняя длительность заболевания составила 11±3,5 дня. Все дети выписаны с выздоровлением.

Нозокомиальная клебсиеллезная инфекция протекала тяжело. У 11 (73%) детей развился поздний неонатальный сепсис и только у четверых (27%) заболевание проявлялось локализованными формами ГВЗ (пиодермия) (табл. 2). Интоксикация проявлялась вялостью и мышечной гипотонией, лихорадка у всех детей отсутствовала. У детей с клебсиеллезным сепсисом сформировались различные гнойно-воспалительные очаги: гнойный артрит (7%), остеомиелит (7%), гнойный менингит с вентрикулитом (7%), гнойный омфалит (7%), пиодермия (14%), пневмония (25%). Симптомы поражения желудочно-кишечного тракта зарегистрированы у десятерых (66,6%), причем у 5 (33,3%) детей ― в форме язвенно-некротического энтероколита.

Таблица 2.

Клинические формы клебсиеллезной инфекции

Клинически выраженный геморрагический синдром развился у 7 (46%), эксикоз 2-3 степени ― у 2 (13,3%), септический шок ― у 2 (13,3%) детей. Геморрагический синдром проявлялся повышенной кровоточивостью из мест инъекций и пупочной ранки, желудочным кровотечением и геморрагической сыпью. Умерло двое (13%) недоношенных детей с клебсиеллезным сепсисом в возрасте 5 и 12 дней на 2 и 5 сутки заболевания, соответственно. Причиной летального исхода стал септический шок с явлениями полиорганной недостаточности. Нозокомиальный клебсиеллез протекал длительно, средняя длительность заболевания составила 21±3,9 дня (p<0,05).

Выявлены различия в частоте колонизации различных экологических ниш у детей с нозокомиальным и внебольничным клебсиеллезом (табл. 3). При внебольничной случаях основными сайтами колонизации были кишечник, кожа, пупочная ранка. Достоверно реже у детей с нозокомиальным клебсиеллезом регистрировалась колонизация клебсиеллами кожи и кишечника. Только в этой группе зарегистрирована бактериемия (40%), колонизация Кl. pneumoniae носа (33,3%) и зева (33,3%).

Таблица 3.

Частота выделения Кl. pneumoniae из различных биологических субстратов у детей с клебсиеллезной инфекцией

Дети с нозокомиальным клебсиеллезом чаще, чем дети с внебольничной инфекцией имели перинатальные факторы риска в анамнезе: они были недоношенными, имели признаки ЗВУР и низкую оценку по шкале Апгар при рождении (табл. 4).

Таблица 4.

Факторы риска развития нозокомиального клебсиеллеза у новорожденных детей

Только у новорожденных с нозокомиальной инфекцией развилась тромбоцитопения (73%), причем в 46% случаев число тромбоцитов составляло менее 30 тысяч в 1 мкл (табл. 5). С-реактивный белок и содержание палочкоядерных нейтрофилов были достоверно выше у детей с внутрибольничной инфекцией (р<0,01).

Таблица 5.

Гематологические показатели у детей с клебсиеллезной инфекцией

Все изоляты Kl. pneumoniae обладали β-лактамазной активностью и были резистентны к ампициллину. «Нозокомиальные» штаммы в 100% наблюдений являлись продуцентами β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и были резистентны к цефтриаксону и амоксиклаву. Среди штаммов клебсиелл, выделенных при спорадических случаях заболевания, 9 (28%) вырабатывали БЛРС, 14 (44%) были резистентны к цефтриаксону, 6 (19%) ― к амоксиклаву. Все штаммы были чувствительны к аминогликозидам (гентамицин, амикцин), карбапенемам (эмипинем, эртапенем), ципрофлоксацину и цефоперазон/сульбактаму.

 Обсуждение

Микробы рода клебсиелла являются условно-патогенными микроорганизмами и часто обнаруживаются в составе микрофлоры кишечника у детей грудного возраста. Частота колонизации кишечника новорожденных может достигать 74%, у здоровых детей первого года жизни микроб выделяется с частотой 32-34,5% [16, 17].^. В то же время, у детей групп риска (недоношенные, пациенты реанимационных отделений, иммунодефициты и др.) клебсиеллы часто формируют инфекционный процесс [1, 2, 4, 6]. Обычно заболевания вызывают Кl. pneumoniae [6].^.Более того, именно с этим видом микроба связывают фатальные случаи сепсиса и абсцессов печени даже у взрослых [4, 18].

Кl. pneumoniae является одним из наиболее часто регистрируемых возбудителей нозокомиальных инфекций у новорожденных детей [12, 13]. Вспышки внутрибольничного клебсиеллеза регистрируются, как в развитых, так и в развивающихся странах, и характеризуются тяжестью клинических форм и высокой летальностью [7, 8, 13, 19].

При спорадических случаях внебольничного заболевания источником заражения новорожденного ребенка может быть мать, которая является в таких случаях носителем микроба (в кишечнике и на слизистой влагалища). При этом заражение происходит при прохождении ребенка через родовые пути или сразу после родов [20, 21]. По данным Asindi A.A. (2002) частота носительства Кl. pneumoniae у женщин с преждевременным отхождением околоплодных вод составила 13% [22].^.Доказано, что источником колонизации энтеробактериями, продуцирующими БЛРС, детей с экстремально низкой массой тела может быть мать [23]. Все это фактически переводит обсуждение вопроса в плоскость перинатальных, внебольничных инфекций.

Источником инфицирования при внутрибольничном клебсиеллезе обычно является медицинский персонал, смеси для энтерального питания, предметы ухода и медицинский инструментарий [8, 11, 24]. Клебсиеллы могут обнаруживаться в сцеженном грудном молоке, в смывах со «стерильных» предметов ухода за больными и одежды персонала [25]. Описана вспышка нозокомиального клебсиеллеза у новорожденных, связанная с носительством микроба на искусственных ногтях медицинской сестры [19].^.В связи со способность клебсиелл длительно сохраняться во внешней среде, в стационарных условиях формируются так называемые внутрибольничные клоны с множественной антибиотикорезистентностью, устойчивостью к дезинфектантам и наличием генов, кодирующих т.н. «острова патогенности» [26]. Госпитальные штаммы клебсиелл при этом характеризуются полирезистентностью к антимикробным препаратам, что связано с большой частотой синтеза бактериями БЛРС [27-29].

Характерными сайтами первичной колонизации клебсиеллами являются слизистые кишечника, верхних дыхательных путей, кожа [1, 8]. В виду незрелости иммунной защиты, несовершенства барьерных механизмов кожи и слизистых, место первичной колонизации может стать источником последующего эндогенного инфицирования ребенка [21]. В дальнейшем все будет зависеть как от свойств возбудителя (вирулентность, факторы патогенности, уровень обсемененности), так и от исходного состояния ребенка (наличие перинатальных факторов риска, недоношенность, вскармливание и др.).

Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что нозокомиальный клебсиеллез проявляется преимущественно поздним неонатальным сепсисом с высокой летальностью (13%). Мы были ограничены в анализе всех возможных факторов риска нозокомиального клебсиеллеза, поэтому проанализировали только перинатальные факторы риска, ассоциированные с ребенком. По нашим данным, к их числу можно отнести недоношенность (OR=13.125 [1.3-126.3]) и искусственное вскармливание (OR 28 [3.9-196.4]).

Результаты бактериологического обследования детей показали, что имеются различия в частоте колонизации Кl. pneumoniae различных экологических ниш при вне- и внутрибольничном клебсиеллезе. Так колонизация клебсиеллами слизистой зева и носа, выявлялась только у детей с нозокомиальной инфекцией. Поэтому потенциально инфицирование нозокомиальными штаммами клебсиелл может происходить через слизистую верхних дыхательных путей (33,3%) [12]. Развитие язвенно-некротического энтероколита (ЯНЭК) у 5 детей предполагает, что инфицирование, как минимум в 33,3% случаев произошло через ЖКТ [30]. У детей с внебольничным клебсиеллезом достоверно чаще выявлялась колонизация кожи и пупочной ранки, что соответствовало преобладанию в клинических проявлениях клебсиеллезной инфекции у этих детей ГВЗ кожи (пиодермия, омфалит). Особенностью клинических проявлений описанных нами случаев клебсиеллезного неонатального сепсиса являлось развитие редких для грамотрицательного сепсиса септических очагов в форме гнойного артрита и остеомиелита, вентрикулита, которые по данным литературы более характерны для стафилококкового сепсиса [31]. У больных клебсиеллезом в нашем исследовании наблюдалась высокая частота геморрагического синдрома, что является характерным проявлением сепсиса данной этиологии [24, 32]. Обращало на себя внимание отсутствие лихорадки у всех детей с клебсиеллезным сепсисом, что позволяет сделать заключение о том, что данный симптом не является критерием диагностики клебсиеллезного сепсиса у новорожденных. На низкую чувствительность данного симптома (лихорадки) в диагностике неонатального сепсиса указано в работе др. авторов [33, 34]. Результаты нашего исследования свидетельствует о том, что общее содержание лейкоцитов в периферической крови также является малоинформативным в диагностике сепсиса. Из гематологических показателей высокую диагностическую ценность имеют повышение содержания незрелых форм нейтрофилов, тромбоцитопения и повышение СРБ. Тромбоцитопения, по данным Khassawneh M. et al. (2009), является частым проявлением грамотрицательного сепсиса и встречается более чем у половины новорожденных с бактериемий. Частота тромбоцитопении в нашем исследовании составила 73%, что позволяет расценивать данный лабораторный признак как характерный для клебсиеллезного сепсиса новорожденных.

Результаты исследования антибиотикорезистентности штаммов клебсиелл показали, что ампициллин в любой комбинации не должен использоваться для лечения неонатальной клебсиеллезной инфекции. В стартовой терапии тяжелых форм целесообразно использование карбапенемов. Аминогликозиды, к которым были чувствительны 100% нозокомиальных штаммов обладают узким спектром антибактериального эффекта и могут быть использованы только в составе комбинированных схем терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бондаренко В.М., Фиалкина С.В., Агапова О.В. Клебсиеллы и клебсиеллезы. ― Тверь: Триада, 2008. ― 160 с.
2. Podschun R., Ullmann U. Klebsiella spp. As Nosocomial Pathogens: Epidemiology, Taxonomy, Typing Methods, and Pathogenicity Factors. Clin. Microbiol. Rev, 1998, №4 (11), P. 589-603.
3. Verma P., Berwal P.K., Nagaraj N. et al. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern. Int. J. Contemp. Pediatr, 2015,Vol. 3, №2, P. 176-180.
4. Broberg C.A., Palacios M., Miller V.L. Klebsiella: a long way to go towards understanding this enigmatic jet-setter. F1000Prime Reports, 2014, Vol. 6, №64, P. 60-64.
5. Самсыгина Г.А. Сепсис и септический шок у новорождённых детей. Педиатрия, 2009, Т. 87, №1, С. 120-127.
6. Janda J.M., Abbott S.L. The Genera Klebsiella and Raoultella. The Enterobacteria 2nd ed. ― 2006, P. 115-129.
7. Dong,Y., Christian P.S. Late-onset neonatal sepsis: recent developments. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed, 2014, doi: 10.1136/archdischild-2014-306213.
8. Gupta A. Hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit-Klebsiella pneumonia. Seminars in Perinatology, 2002, Vol. 26, №5, P. 340-345.
9. Damian M., Cosman M. Molecular Epidemiology and Virulence Characteristics of Klebsiella pneumoniae Strains Isolated from Hospital-Associated Infections. The Open Epidemiology Journal, 2009, №2, P. 69-78
10. Saleem A.F., Qamar F.N., Shahzad H. et al. Trends in antibiotic susceptibility and incidence of late-onset Klebsiella pneumoniae neonatal sepsis over a six-year period in a neonatal intensive care unit in Karachi, Pakistan. Int. J. Infect. Dis. — 2013, №17 (11), P. 961-965.
11. Pereira S.C., Vanetti M.C. Potential virulence of Klebsiella sp. isolates from enteral diets. Braz. J. Med. Biol. Res, 2015, №48 (9), P. 782-789.
12. Ghotaslou R., Ghorashi Z., Nahaei M. Klebsiella pneumoniae in Neonatal Sepsis: A 3-Year-Study in the Pediatric Hospital of Tabriz, Iran. Jpn. J. Infect. Dis, 2007, №60 (2-3) — P. 126-128.
13. Ayan M., Kuzucu C., Durmaz R. Analysis of three outbreaks due to Klebsiella species in a neonatal intensive care unit. Infect. Control Hosp. Epidemiol. — 2003, №24 (7), P. 495-500.
14. Goldstein B., Giroir B., Randolph A., and the International Concensus Conference on Pediatric Sepsis International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr. Crit. Care Med, 2005, №6, P. 2-8.
15. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Development of in vitro susceptibility testing criteria and quality control parameters. Approved guideline. NCCLS Document M23-A, 1994, №12 (16), P. 23-37.
16. Das P., Singh A.K., Pal.T. et al. Colonization of the gut with Gramnegative bacilli, its association with neonatal sepsis and its clinical elevance in a developing country. J. of Med. Microbiol, 2011, №60, P. 1651-1660.
17. Николаева И.В., Анохин В.А., Айнутдинова И.А. Характеристика кишечной микрофлоры у здоровых детей раннего возраста г. Казани. Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2009, №2, С. 30-33.
18. Yu V.L., Hansen D.S., Ko W.C. Virulence Characteristics of Klebsiella and Clinical Manifestations of K. pneumoniae Bloodstream Infections. Emerg. Infect. Dis. — 2007, №13 (7), P. 986-993.
19. Gupta A., Della-Latta P., Todd B. et al. Outbreak of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit linked to artificial nails. Infect. Control. Hosp. Epidemiol, 2004, №25, P. 210-215.
20. Гриценко В.А., Бирюкова Т.В, Вялкова А.А. Клинико-микробиологический мониторинг перинатальной инфекционно-воспалительной патологии у новорожденных г. Оренбурга. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье», 2008, №3, С. 27-35.
21. Самсыгина Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения. Педиатрия, 2012, Т. 91, №3, С. 32-37.
22. Asindi A.A., Archibong E.I., Mannan N.B. Mother-infant colonization and neonatal sepsis in prelabor rupture of membranes. Saudi Med. J. — 2002, №23 (10), P. 1270-1274.
23. Denkel1 L.A, .Schwab1 F., Kola1 A. et al. The mother as most important risk factor for colonization of very low birth weight (VLBW) infants with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBL-E). J. Antimicrob. Chemother, 2014, Vol. 68, №8, P. 2230-2237.
24. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Неонатология. Том 2. ― М.: МЕДпрессинформ, 2006. ― 608 с.
25. Touatti A., Brasme L., Benallaoua C. et al. Enterobacter cloacae and Klebsiella pneumoniaе isolated producing CTX-M—15 recovered from hospital environmental surfaces from Algeria. J. Hosp. Infect, 2008, Vol. 68, №2, P. 183-185.
26. Бондаренко В.М. Генетические маркеры вирулентности условно патогенных бактерий. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии, 2011, Т. 1, №3, C. 94-99.
27. Страчунский Л.С. β-лактамазы расширенного спектра ― быстро растущая и плохо осознаваемая угроза. Клин. Микробиол. Антибак. Химиотер, 2005, Т. 1, №7, С. 92-96.
28. Рябкова Е.Л., Решедько Г.К., Агапова Е.Д. и др. Проблемы распространения и резистентности нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumonia в стационарах России. Антибиотики и химиотерапия, 2005. ― Т. 50, №8/9, С. 43-51.
29. Березин А.Г., Ромашев О.М., Яковлев С.В. и др. Характеристика и клиническое значение бета-лактамаз расширенного спектра. Антибиотики и химиотерапия, 2003, Т. 48, №7, С. 15-19.
30. Rabie Shehab El-Din E.M., Adel El-Sokkary M.M., Bassiouny M.R. et al. Epidemiology of Neonatal Sepsis and Implicated Pathogens: A Study from Egypt. Bio. Med. Research International, 2015, doi.org/10.1155/2015/509484
31. Ghorashi Z., Nezami N., Hoseinpour-feizi J.H. et al. Arthritis, osteomyelitis, septicemia and meningitis caused by Klebsiella in a low-birth-weight newborn: a case report. J. Med. Case Reports, 2011, №5 (1), P. 241-243.
32. Arif S.H., Ahmad I., Ali S.M. et al. Thrombocytopenia and Bacterial Sepsis in Neonates. Indian J. Hematol. Blood Transfus, 2012, №28 (3), P. 147-151.
33. Hofer N., Zacharias E., Müller W. et al. Performance of the definitions of the systemic inflammatory response syndrome and sepsis in neonates. J. Perinat. Med. — 2012, №40 (5), P. 587-590.
34. Hofer N., Müller W., Resch B. Neonates presenting with temperature symptoms: role in the diagnosis of early onset sepsis. Pediatr. Int. — 2012, №54 (4), P. 486-490.
35. Khassawneh M., Khader Y., Abuqtaish N. Clinical features of neonatal sepsis caused by resistant Gram-negative bacteria. Pediatr. Int. — 2009, №51 (3), P. 332-336.

REFERENCES

1. Bondarenko V.M., Fialkina S.V., Agapova O.V. Klebsielly i klebsiellezy [Klebsiella and klebsiellezy]. Tver: Triada, 2008. 160 p.
2. Podschun R., Ullmann U. Klebsiella spp. As Nosocomial Pathogens: Epidemiology, Taxonomy, Typing Methods, and Pathogenicity Factors. Clin. Microbiol. Rev, 1998, no. 4 (11), pp. 589-603.
3. Verma P., Berwal P.K., Nagaraj N. et al. Neonatal sepsis: epidemiology, clinical spectrum, recent antimicrobial agents and their antibiotic susceptibility pattern. Int. J. Contemp. Pediatr, 2015, vol. 3, no. 2, pp. 176-180.
4. Broberg C.A., Palacios M., Miller V.L. Klebsiella: a long way to go towards understanding this enigmatic jet-setter. F1000Prime Reports, 2014, vol. 6, no. 64, pp. 60-64.
5. Samsygina G.A. Sepsis and septic shock in newborns. Pediatriya, 2009, vol. 87, no. 1, pp. 120-127 (in Russ.).
6. Janda J.M., Abbott S.L. The Genera Klebsiella and Raoultella. The Enterobacteria 2nd ed. 2006, pp. 115-129.
7. Dong,Y., Christian P.S. Late-onset neonatal sepsis: recent developments. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed, 2014, doi: 10.1136/archdischild-2014-306213.
8. Gupta A. Hospital-acquired infections in the neonatal intensive care unit-Klebsiella pneumonia. Seminars in Perinatology, 2002, vol. 26, no. 5, pp. 340-345.
9. Damian M., Cosman M. Molecular Epidemiology and Virulence Characteristics of Klebsiella pneumoniae Strains Isolated from Hospital-Associated Infections. The Open Epidemiology Journal, 2009, no. 2, pp. 69-78
10. Saleem A.F., Qamar F.N., Shahzad H. et al. Trends in antibiotic susceptibility and incidence of late-onset Klebsiella pneumoniae neonatal sepsis over a six-year period in a neonatal intensive care unit in Karachi, Pakistan. Int. J. Infect. Dis, 2013, no. 17 (11), pp. 961-965.
11. Pereira S.C., Vanetti M.C. Potential virulence of Klebsiella sp. isolates from enteral diets. Braz. J. Med. Biol. Res, 2015, no. 48 (9), pp. 782-789.
12. Ghotaslou R., Ghorashi Z., Nahaei M. Klebsiella pneumoniae in Neonatal Sepsis: A 3-Year-Study in the Pediatric Hospital of Tabriz, Iran. Jpn. J. Infect. Dis, 2007, no. 60 (2-3), pp. 126-128.
13. Ayan M., Kuzucu C., Durmaz R. Analysis of three outbreaks due to Klebsiella species in a neonatal intensive care unit. Infect. Control Hosp. Epidemiol, 2003, no. 24 (7), pp. 495-500.
14. Goldstein B., Giroir B., Randolph A., and the International Concensus Conference on Pediatric Sepsis International pediatric sepsis consensus conference: Definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics. Pediatr. Crit. Care Med, 2005, no. 6, P. 2-8.
15. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Development of in vitro susceptibility testing criteria and quality control parameters. Approved guideline. NCCLS Document M23-A, 1994, no. 12 (16), pp. 23-37.
16. Das P., Singh A.K., Pal.T. et al. Colonization of the gut with Gramnegative bacilli, its association with neonatal sepsis and its clinical elevance in a developing country. J. of Med. Microbiol, 2011, no. 60, pp. 1651-1660.
17. Nikolaeva I.V., Anokhin V.A., Aynutdinova I.A. Characterization of the intestinal microflora in healthy infants Kazan. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2009, no. 2, pp. 30-33 (in Russ.).
18. Yu V.L., Hansen D.S., Ko W.C. Virulence Characteristics of Klebsiella and Clinical Manifestations of K. pneumoniae Bloodstream Infections. Emerg. Infect. Dis, 2007, no. 13 (7), pp. 986-993.
19. Gupta A., Della-Latta P., Todd B. et al. Outbreak of extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae in a neonatal intensive care unit linked to artificial nails. Infect. Control. Hosp. Epidemiol, 2004, no. 25, pp. 210-215.
20. Gritsenko V.A., Biryukova T.V, Vyalkova A.A. Clinical and microbiological monitoring of perinatal infectious and inflammatory pathology in newborns of Orenburg. Kurskiy nauchno-prakticheskiy vestnik “Chelovek i ego zdorov’e”, 2008, no. 3, pp. 27-35 (in Russ.).
21. Samsygina G.A. About predisposing factors and risk factors for neonatal sepsis and modern approaches its treatment. Pediatriya, 2012, vol. 91, no. 3, pp. 32-37 (in Russ.).
22. Asindi A.A., Archibong E.I., Mannan N.B. Mother-infant colonization and neonatal sepsis in prelabor rupture of membranes. Saudi Med. J, 2002, no. 23 (10), pp. 1270-1274.
23. Denkel1 L.A, .Schwab1 F., Kola1 A. et al. The mother as most important risk factor for colonization of very low birth weight (VLBW) infants with extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBL-E). J. Antimicrob. Chemother, 2014, vol. 68, no. 8, pp. 2230-2237.
24. Shabalov N.P., Ivanov D.O. Neonatologiya. Tom 2 [Neonatology. Volume 2]. Moscow: MEDpressinform, 2006. 608 p.
25. Touatti A., Brasme L., Benallaoua C. et al. Enterobacter cloacae and Klebsiella pneumoniae isolated producing CTX-M-15 recovered from hospital environmental surfaces from Algeria. J. Hosp. Infect, 2008, vol. 68, no. 2, pp. 183-185.
26. Bondarenko V.M. Genetic markers of virulence of opportunistic bacteria. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii, 2011, vol. 1, no. 3, pp. 94-99 (in Russ.).
27. Strachunskiy L.S. β-lactamase spread spectrum — a rapidly growing and poorly the perceived threat. Klin. Mikrobiol. Antibak. Khimioter, 2005, vol. 1, no. 7, pp. 92-96.
28. Ryabkova E.L., Reshed’ko G.K., Agapova E.D. et al. The problems of distribution and resistance of nosocomial strains of Klebsiella pneumonia in Russian hospitals. Antibiotiki i khimioterapiya, 2005, vol. 50, no. 8/9, pp. 43-51 (in Russ.).
29. Berezin A.G., Romashev O.M., Yakovlev S.V. et al. Characteristics and clinical significance of beta-lactamase spread spectrum. Antibiotiki i khimioterapiya, 2003, vol. 48, no. 7, pp. 15-19 (in Russ.).
30. Rabie Shehab El-Din E.M., Adel El-Sokkary M.M., Bassiouny M.R. et al. Epidemiology of Neonatal Sepsis and Implicated Pathogens: A Study from Egypt. Bio. Med. Research International, 2015, doi.org/10.1155/2015/509484
31. Ghorashi Z., Nezami N., Hoseinpour-feizi J.H. et al. Arthritis, osteomyelitis, septicemia and meningitis caused by Klebsiella in a low-birth-weight newborn: a case report. J. Med. Case Reports, 2011, no. 5 (1), pp. 241-243.
32. Arif S.H., Ahmad I., Ali S.M. et al. Thrombocytopenia and Bacterial Sepsis in Neonates. Indian J. Hematol. Blood Transfus, 2012, no. 28 (3), pp. 147-151.
33. Hofer N., Zacharias E., Müller W. et al. Performance of the definitions of the systemic inflammatory response syndrome and sepsis in neonates. J. Perinat. Med, 2012, no. 40 (5), pp. 587-590.
34. Hofer N., Müller W., Resch B. Neonates presenting with temperature symptoms: role in the diagnosis of early onset sepsis. Pediatr. Int, 2012, no. 54 (4), pp. 486-490.
35. Khassawneh M., Khader Y., Abuqtaish N. Clinical features of neonatal sepsis caused by resistant Gram-negative bacteria. Pediatr. Int, 2009, no. 51 (3), pp. 332-336.