УДК 616-002.828:616-003.264

С.А. РЯБОВА¹, А.В. ПРИХОДЬКО¹, Ю.В. ТЕЗИКОВ¹, И.С. ЛИПАТОВ¹, Н.А. КРАСНОВА¹, О.Б. КАЛИНКИНА¹, Л.Н. ХУДЯКОВА²

¹Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, д. 89

² Самарская областная клиническая больница им. В.Д. Середавина, 443095, г. Самара, ул. Ташкентская, д. 195

Рябова Светлана Александровна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-937-203-89-84, e-mail: svetliachok1988@ramble.ru

Приходько Анастасия Владимировна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-927-764-36-58, e-mail: taura1991@mail.ru

Тезиков Юрий Владимирович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №1, тел. +7-927-685-44-85, e-mail:yra.75@inbox.ru

Липатов Игорь Станиславович — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-927-262-92-70, e-mail:i.lipatoff2012@yandex.ru

Краснова Наталья Ароновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-902-372-97-52, e-mail:alexander-krasnov@mail.ru

Калинкина Ольга Борисовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №1, тел. +7-927-608-08-72, e-mail: maiorof@mail.ru

Худякова Людмила Николаевна — врач акушер-гинеколог высшей квалификационной категории, тел. +7-927-60-80-82,e-mail: maiorof@mail.ru

 Проведено сравнение эффективности применения различных схем терапии препаратом итраконазола у пациенток репродуктивного возраста с рецидивирующей формой вульвовагинального кандидоза. Показано, что прием препарата в течение 4 дней (8 капсул = 800 мг итраконазола) эффективнее 3-дневного курса лечения (3 капсулы = 600 мг итраконазола), и не менее эффективнее, чем 5-дневный курс терапии (10 капсул = 1000 мг итраконазола). Полученные данные подтверждены стандартами эффективности доказательной медицины.

Ключевые слова: вульвовагинальный кандидоз, терапия, итраконазол, эффективность, доказательная медицина.

 

S.A. RYABOVA¹, A.V. PRIKHOD’KO¹, Y.V. TEZIKOV¹, I.S. LIPATOV¹, N.A. KRASNOVA¹, O.B. KALINKINA¹, L.N. KHUDYAKOVA²

¹Samara State Medical University, 89 Chapayevskaya Str., Samara, Russian Federation, 443099

²Samara Regional Clinical Hospital named after V.D. Seredavin, 159 Tashkentskaya Str., Samara, Russian Federation, 443095

New practical view on the therapy of vulvovaginal candidiasis

 Ryabova S.A. — post-graduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology No 1, tel. +7-937-203-89-84, e-mail: svetliachok1988@ramble.ru

Prikhod’ko A.V. — post-graduate student of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, tel. +7-927-764-36-58, e-mail: taura1991@mail.ru

Tezikov Yu.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, tel. +7-927-685-44-85, e-mail:yra.75@inbox.ru

Lipatov I.S. — Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, tel. +7-927-262-92-70, e-mail:i.lipatoff2012@yandex.ru

Krasnova N.A. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No 1, tel. +7-902-372-97-52, e-mail:alexander-krasnov@mail.ru

Kalinkina O.B. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology No. 1, tel. +7-927-608-08-72, e-mail: maiorof@mail.ru

Khudyakova L.N. — obstetrician-gynecologist of the highest qualification category, tel. +7-927-60-80-82,e-mail: maiorof@mail.ru

 Comparison was made of the effectiveness of various therapy schemes with itraconazole in patients of reproductive age with a recurrent form of vulvovaginal candidiasis. It has been shown that taking the drug for 4 days (8 capsules = 800 mg of itraraconazole) is more effective than a 3-day course of treatment (3 capsules = 600 mg of itraconazole) and no less effective than a 5-day course of therapy (10 capsules = 1000 mg of itraraconazole). The obtained data are proved by the standards of efficiency of probative medicine.

Key words: vulvovaginal candidiasis; therapy; Itraconazole; efficiency, probative medicine.

 

Вульвовагинальный кандидоз является широко распространенным урогенитальным заболеванием, вызываемым условно-патогенными микроорганизмами, частота возникновения которого в структуре инфекционных поражений вульвы и влагалища составляет 30–45 %. По данным исследователей, более 75 % женщин имеют в течение жизни хотя бы один эпизод вульвовагинального кандидоза, при этом у 10–30 % из них заболевание приобретает рецидивирующий характер [1, 2].

К факторам, способствующим развитию кандидоза вульвы и влагалища, относятся неграмотный и бесконтрольный прием антибактериальных препаратов, оральных контрацептивов, кортикостероидов, цитостатиков, лучевая терапия; нарушение обмена веществ (ожирение) и функции эндокринной системы; гипо- и авитаминозы; дисбиоз кишечника; иммунодефицитные состояния различного генеза [3, 4, 5, 6].

Несмотря на наличие большого числа антифунгальных препаратов, терапия данного инфекционного поражения не всегда бывает эффективной, что провоцирует рост устойчивости грибов рода Candida, а также переход заболевания в хронические и рецидивирующие формы. Причинами рецидивов чаще всего является реинфекция влагалища возбудителем их желудочно-кишечного тракта, а также не полная его эрадикация со слизистой оболочки вульвы и влагалища [7, 8].

Для терапии кандидозной инфекции на сегодняшний момент используют пять групп антифунгальных препаратов системного и местного действия: полиены (нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин); имидазолы (кетоконазол, бутоконазол, клотримазол, бифоназол, миконазол); триазолы (флуконазол, итраконазол); пиридоны (циклопироксоламин) и прочие препараты (йода-бетадин, гризеофульвин, нитрофунгин, декамин). Однако существующие возможности терапии далеко не полностью решают проблему грибковых инфекций половых путей.

Приоритет в системном лечении вульвовагинального кандидоза, бесспорно, принадлежит производным триазола, избирательно подавляющим цитохром Р-450, медиаторные ферменты, что, в конечном счете, приводит к нарушению синтеза стерола — жизненно важной составляющей клеточной стенки гриба, т. е. триазолы обладают фунгицидным действием.

До настоящего времени для итраконазола, активного в отношении всех видов Candidа и являющегося препаратом группы триазолов, зарегистрированы две схемы лечения кандидоза вульвы и влагалища с различными фармокинетическими параметрами:

• 200 мг (2 капсулы) 2 раза в сутки. Продолжительность лечения 1 день. Суммарная нагрузка пациентки составляет 400 мг.
• 200 мг (2 капсулы) 1 раз в сутки. Продолжительность лечения 3 дня. Суммарная нагрузка пациентки составляет 600 мг.

Согласно имеющимся данным, вторая схема терапии является более приемлемой и достаточно широко используется в практике. Однако тяжелое и рецидивирующее (хроническое) течение симптомов вульвовагинального кандидоза диктует необходимость увеличения длительности терапии, что, возможно, позволит усилить и улучшить клинический ответ [7, 8].

Цель исследования — сравнение эффективности применения трех, четырех- и пяти дневного курса терапии препаратами траконазола у пациенток репродуктивного возраста с рецидивирующей формой заболевания вульвовагинальный кандидоз.

Материал и методы. Обследованы 134 пациентки с рецидивирующей формой вульвовагинального кандидоза, которые были разделены на три группы, в зависимости от схемы лечения препаратом итраконазола.

Критерии включения пациенток в исследование: информированное добровольное согласие; отсутствие противопоказаний к назначению изучаемого препарата; наличие рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, подтвержденного клиническими данными и лабораторным микроскопическим исследованием мазка из влагалища. Критерии исключения: отказ от участия в исследовании; гиперчувствительность к изучаемому препарату; наличие инфекций, передающихся половым путем; беременность и период лактации.

1-ю группу составили 44 пациентки, лечение которых осуществлялось итраконазолом по стандартной схеме (600 мг в течение трех дней).

2-ю группу составили48 пациенток, лечение которым проводилось итраконазолом по схеме 800 мг в течение четырех дней.

3-ю группу составили 42 пациентки, которые лечились, принимая итраконазол 1000 мг в течение пяти дней. Прием препарата осуществлялся амбулаторно, перорально после еды,1 раз в день по 200 мг (2 капсулы).

Диагностика кандидоза гениталий осуществлялась на основании жалоб пациентки (зуд, жжение во влагалище, творожистые белые выделения, дизурия, диспареуния), данных анамнеза (наличие предрасполагающих к кандидозу факторов риска), объективных клинических данных (отечность, гиперемия слизистых оболочек экто- и эндоцервикса, уретры, влагалищные выделения), а также путем микроскопического и культурального исследований мазка из влагалища с обнаружением в нативных или окрашенных по Граму препаратах дрожжевых почкующихся клеток и/или псевдомицелия и мицелия рода Candida.

Эффективность терапии оценивали через три, четыре и пять дней после ее начала и через 1 и 12 месяцев после окончания курса терапии во всех группах. Критериями излеченности были: отсутствие жалоб пациентки и клинических проявлений при объективном гинекологическом осмотре, а также отрицательные результаты контрольных лабораторных исследований влагалищных мазков.

Обработка полученных результатов производилась с применением программ «Statistica 6.0» фирмы STATSOFT, ReviewManager, использовался персональный компьютер Intel®Core™ i3 в среде Windows XP, с помощью электронной таблицы «MicrosoftExel XP™» был проведен статистический учет полученных данных. Для объективизации оценки эффективности различных схем терапии вульвовагинального кандидоза препаратом итраконазола использованы методологические стандарты доказательной медицины — ЧИЛ (частота исхода в группе лечения), ЧИК (частота исхода в группе контроля), ОР (95 % ДИ) (отношение рисков и 95 % доверительный интервал), СОР (95 % ДИ) (снижение относительного риска), САР (95 % ДИ) (снижение абсолютного риска), ЧБНЛ (95 % ДИ) (число больных, которых необходимо лечить по выбранной схеме, чтоб предотвратить неблагоприятный исход у 1 пациентки) [9].

Возрастной состав обследованных пациенток в 1-й, 2-й и 3-й группах составил 32,6±3,6 года, 29,2±2,4 года и 30,2±2,2 года соответственно. Анализ социального статуса женщин, включенных в исследование, показал, что все они вели профессиональную трудовую деятельность. По указанным характеристикам статистически значимых отличий между группами не было (р>0,05). Вредные привычки (курение) отмечены в 1-й группе у 33,7 %, во 2 — 30,9 %, в 3 — 28,6 %.

Количество рецидивов вульвовагинального кандидоза у каждой пациентки в течение 12 месяцев, вошедшей в исследование, составила от 4 до 7 раз. Длительность заболевания колебалась от 1,3 до 3,7 года. Каждая женщина неоднократно проходила комплексное лечение, без эффекта.

Анализ частоты экстрагенитальной патологии показал, что соответственно в 1-й, 2-й, 3-й группах хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и печени составили 34,1 %, 33,3 %, 35,7 %, железодефицитная анемия — 11,3 %, 12,5 %, 11,9 %, хронические заболевания почек — 15,9 %, 16,7 %, 14,3 %, сердечно-сосудистая патология — 9,1 %, 8,3 %, 7,1 %, заболевания органов дыхания — 13,6 %, 14,6 %, 11,9 %, метаболический синдром — 11,3 %, 12,5 %, 11,9 %. Количество соматических заболеваний на 1 женщину составило 0,96; 0,97; 0,93 — соответственно группам сравнения.

Патология репродуктивной системы женщин 1, 2, 3 групп в основном была представлена: хроническими воспалительными органами малого таза — 18,2 %, 18,8 %, 19,0 %; первичным и вторичным бесплодием — 9,1 %, 8,3 %, 7,1 %; эндометриозом — 6,9 %, 6,3 %, 4,8 %; миомой матки — 11,3 %, 10,4 %, 11,9 %; кистами яичников — 15,9 %, 14,6 %, 16,7 %; дисфункциональными маточными кровотечениями — 13,6 %, 16,7 %, 14,3 %; альгодисменореей — 18,2 %, 20,8 %, 21,4 %. У 79,5 %, 81,3 % и 88,1 % женщин групп сравнения менструальный цикл был нормопонирующий. Всего на 1 женщину пришлось 0,93; 0,96; 0,95 гинекологических заболеваний соответственно 1-й, 2-й, 3-й группам. Учитывая, что соматическая и гинекологическая патологии является действующим фактором риска реализации дисгормональных, иммунопатологических и метаболических нарушений, в частности кандидозного вульвовагинита, следует констатировать высокую частоту заболеваемости и отсутствие статистических различий по данным предикторам между группами сравнения.

После начала курса лечения клиническую эффективность (уменьшение субъективных клинических симптомов) отмечали все женщины уже на второй день приема изучаемого препарата. В ходе исследования статистически значимых различий (р>0,05) в сроках полного разрешения клинических симптомов в 1-й, 2-й и 3-й группах не отмечено. Клинические проявления окончательно исчезали к 4–5-му дню. Все пациентки в основном хорошо переносили терапию. Однако следует отметить наличие диспепсии во время приема препарата: в 1-й группе — у 6,8 % (3/44); во 2-й группе — у 8,3 % (4/48); в 3-й группе — у 16,6 % (7/42) женщин. Повышение частоты проявления данного побочного действия препарата в 3-й группе женщин в 2 раза, по сравнению с пациентками 2-й группы, указывает на отрицательные стороны применения пятидневной схемы лечения данным противогрибковым препаратом.

Повторные контрольные комплексные обследования больных проводились через четыре недели и 12 месяцев после окончания терапии. За наблюдаемый период в 1-й группе у 14 из 44 пациенток появились умеренные творожистые выделения, сопровождавшиеся дискомфортом, легким зудом в области наружных половых органов. При микроскопическом и культуральном исследованиях материала со слизистой оболочки влагалища у этих женщин и еще у 3 выявлены почкующиеся дрожжевые клетки в умеренном количестве и рост колоний С.albicans 10³ КОЕ/мл. Во 2-й группе у 6 пациенток из 48 при гинекологическом осмотре были выявлены умеренные влагалищные выделения, сопровождающиеся незначительным дискомфортом в области половых органов, при этом при микроскопии мазков из слизистой оболочки влагалища были обнаружены невегетирующие дрожжевые клетки и единичный рост Candidaalbicans. В 3-й группе только у 4 пациенток при отсутствии жалоб и наличии умеренных влагалищных выделений были выявлены невегетирующие дрожжевые клетки. У остальных 38 женщин субъективные симптомы отсутствовали, а при микроскопии и культуральном исследовании элементы гриба не определялись. Следовательно, клинико-лабораторное наблюдение за женщинами групп сравнения показало наличие рецидивов вульвовагинального кандидоза в течение года после проведенного лечения: в 1-й группе — у 38,6 % женщин (χ² _1-2 = 8,79, при р<0,05; χ²_1-3 = 9,21, при р<0,05); во 2-й группе — у 12,5 % женщин (χ²_2-1 = 8,79, при р<0,05; χ²_2-3 = 2,43, при р>0,05); в 3-й группе — у 9,5 % женщин (χ²_3-1 = 9,21, при р<0,05; χ²_3-2 = 2,43, при р>0,05), что указывает на статистически значимые различия по данному важному клиническому показателю эффективности схемы лечения между 1-й группой и 2-й, 3-й группами, при этом отсутствие статистической разницы между 2-й и 3-й группами за период наблюдения свидетельствует в пользу 2-й группы — сопоставимость эффективности четырехдневной схемы применения антимикотического препарата при меньшей фармакологической нагрузке.

Анализ результатов клинико-микробиологического обследования, проведенного через 4 недели после завершения терапии, позволил подтвердить клиническое выздоровление и микологическую санацию (клинико-лабораторную эффективность) у 61,4 % пациенток в 1-й группе, у 87,5 % — во 2-й группе и у 90,5 % — в 3-й группе. Оценка эффективности различных схем терапии вульвовагинального кандидоза во 2-й и 3-й группах по сравнению со стандартной схемой (пациентки 1-й группы) проводилась нами с использованием стандартов доказательной медицины. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1.

Эффективность различных схем терапии рецидивирующего вульвовагинального кандидоза

Тесты доказательной медицины	Группы сравнения
	1-яи 2-я группы	1-я и 3-я группы
ЧИЛ	84	91
ЧИК	46	46
ОР (95 %ДИ)	1,7 (1,1-2,9)	2 (1,2-3,2)
СОР (95 %ДИ)	86 (73-95)	99 (87-111)
САР (95 %ДИ)	41 (33-56)	45 (37-53)
ЧБНЛ (95 %ДИ)	2,6 (2,2-3,1)	2,3 (1,8-2,9)

Близкие значения ЧБНЛ, полученные у женщин во 2-й и 3-й группах, свидетельствуют о том, что для предотвращения возникновения рецидива вульвовагинального кандидоза у 2 женщин, необходимо применить предлагаемые схемы лечения у 5 женщин. Несколько большее значение стандарта ЧБНЛ получено во 2-й группе (при p_2-3>0,05), нивелируется значительным преобладанием побочных эффектов в 3-й группе женщин. Полученные данные показали эффективность 4- и 5-дневного курса лечения кандидоза гениталий, при этом частота возникновения рецидива заболевания во 2-й и 3-й группах была статистически значимо ниже, чем в 1-й группе сравнения (в 1,4 раза и 1,5 раза соответственно). При этом сравнение схем терапии во 2-й и 3-й группах выявило отсутствие статистически значимой разницы в результативности лечения. Учитывая подученные данные, можно утверждать, что четырехдневный курс терапии итраконазолом (800 мг) не менее эффективен пятидневного курса терапии (1000 мг). Поэтому для уменьшения фармакологической нагрузки на организм женщины приоритет в выборе лечения остается за схемой, включающей прием итраконазола в дозировке 800 мг в течение 4 дней.

Таким образом, у каждого врача акушера-гинеколога имеется широкий выбор антифунгальных препаратов, позволяющий быстро избавиться от симптомов вульвовагинального кандидоза. Однако именно разумный выбор схемы терапии позволит добиться излечения и снизить частоту рецидивирования данного заболевания.

Проведенное исследование показало, что применение итраконазола по 200 мг в течение четырех дней (всего 800 мг) для лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза высокоэффективно, имеет хорошую переносимость и минимальные побочные реакции.

 ЛИТЕРАТУРА

1. Кулаков В.И. Гинекология. Национальное руководство / В.И. Кулаков, Г.М. Савельева, И.Б. Манухин. — М.: ГЭОТАР­Медиа, 2011. — 1072 с.
2. Мирзабалаева А.К. Кандидоз гениталий в акушерско­гинекологической практике А.К. Мирзабалаева // Status praesens. — 2011. — № 2. — С. 57–60.
3. Вульвовагинальный кандидоз: как избежать рецидивов. Клиническая лекция / А.В. Соловьёва, Н.Д. Плаксина, Г.А. Сильвестрова; под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2013. — 16 c.
4. Ogouyèmi-Hounto A., Adisso S., Djamal J.еt al. Place of vulvovaginal candidiasis in the lower genital tract infections and associated risk factors among women in Benin / A. Ogouyèmi-Hounto, S. Adisso, J. Djamal еt al. // J Mycol Med. — 2014. — № 24(2). — Р. 100–5.
5. Gonçalves B., Ferreira C., Alves C.T. еt al. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiology, microbiology and risk factors / B. Gonçalves, C. Ferreira, C.T. Alves еt al. // Crit Rev Microbiol. — 2015. — № 21. — Р. 1–23.
6. Калинкина О.Б. Влияние ожирения на репродуктивное здоровье женщины / О.Б. Калинкина, Ю.В. Тезиков, И.С. Липатов, О.Р. Аравина // Аспирантский вестник Поволжья. — 2016. — № 5–6. — С. 55–61.
7. Baykushev R., Ouzounova-Raykova V., Stoykova V., Mitov I. Reliable microbiological diagnosis of vulvovaginal candidiasis. AkushGinekol (Sofiia), 2014, 53(4): 17–
8. Cassone A. Vulvovaginal Candida albicans infections: pathogenesis, immunity and vaccine prospects. BJOG, 2015, May, 122(6): 785–
9. Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика: монография / Г.П. Котельников, А.С. Шпигель. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 242 с.

REFERENCES

1. Kulakov V.I., Saveleva G.M., Manukhin I.B. Gynecology. National leadership, 2011. 1072 p.
2. Mirzabalayeva A.K. Candidiasis of the genitals in obstetrical and gynecological practice. Status praesens, 2011, No. 2, pp. 57-60.
3. Solovyov A.V., Plaksina N.D., Silvestrov G.A., Radzinsky V.E. Vulvovaginal candidiasis: how to avoid relapse. Clinical lecture. Editorial Office of the journal Status Praesens, 2013, 16 p.
4. Ogouyèmi-Hounto A., Adisso S., Djamal J. еt al. Place of vulvovaginal candidiasis in the lower genital tract infections and associated risk factors among women in Benin. J Mycol Med, 2014, № 24(2), pp.100-5.
5. Gonçalves B., Ferreira C., Alves C.T. еt al. Vulvovaginal candidiasis: Epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol, 2015, № 21, pp. 1-23.
6. Kalinkina O.B., Tezikov Yu.V., Lipatov I.S., Arabina O.R. Influence of obesity on the reproductive health of a woman. Postgraduate Bulletin of the Volga Region, 2016, № 5-6, pp. 55-61.
7. Baykushev R., Ouzounova-Raykova V., Stoykova V., Mitov I. Reliable microbiological diagnosis of vulvovaginal candidiasis. Akush Ginekol (Sofiia), 2014, pp. 17-20.
8. Cassone A. Vulvovaginal Candida albicans infections: pathogenesis, immunity and vaccine prospects. BJOG, 2015, May, pp. 785-94.
9. Kotelnikov G.P., Shpigel A.S. Evidence-based medicine. Scientifically based medical practice: monograph, 2012. 242 p.