УДК 616.155.392

О.В. КОРЯКИНА^{1, 2}, Д.С. ЧЕРЕПАНОВА¹

 ¹Уральский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Екатеринбург

²Областная детская клиническая больница, г. Екатеринбург

 Контактная информация:

Корякина Оксана Валерьевна — к.м.н., доцент кафедры нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики

Адрес: 620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д. 3, тел.: +7 (343) 214-86-52, e-mail: koryakina09@mail.ru

Несмотря на высокую эффективность современной терапии острого лимфобластного лейкоза, исход заболевания нередко определяется токсичностью химиотерапевтических препаратов. В частности, нейротоксичность, характерная для большинства противоопухолевых лекарственных средств, может приводить к тяжелым неврологическим расстройствам, что значительно усугубляет течение основного заболевания и определяет формирование инвалидности. В статье представлены два клинических случая, которые демонстрируют тяжелые химиоиндуцированные неврологические нарушения у детей. В первом случае описывается поражение центральной нервной системы при интравентрикулярном введении метотрексата. Второй случай демонстрирует тяжелую степень химиоиндуцированной полиневропатии на фоне применения винкристина. Оба ребенка в результате полученных осложнений получили статус пациента, нуждающегося в паллиативной помощи. Наличие в практике подобных случаев диктует необходимость разработки новых методов диагностики, направленных на раннее выявление нейротоксических осложнений, а также определение групп высокого риска по формированию химиоиндуцированных неврологических нарушений.

Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, нейротоксические осложнения, химиоиндуцированная полиневропатия, лейкоэнцефалопатия.

 

 O.V. KORYAKINA^{1, 2}, D.S. CHEREPANOVA¹

 ¹Ural State Medical University, Yekaterinburg

²Regional Children’s Clinical Hospital, Yekaterinburg

 Neurotoxic complications of chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia

 Contact details:

Koryakina O.V. – PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Nervous Diseases, Neurosurgery and Medical Genetics

Address: 3 Repina St., Yekaterinburg, Russian Federation, 620028, tel.: +7 (343) 214-86-52, e-mail: koryakina09@mail.ru

 Modern therapy of acute lymphoblastic leukemia in children shows high efficiency. However, the outcome of the disease is often determined by the toxicity of chemotherapy drugs. In particular, neurotoxicity, which is characteristic of most anticancer drugs, can lead to severe neurological disorders, which significantly aggravates the course of the underlying disease and determines the formation of disability. The article presents two clinical cases that demonstrate severe chemoinduced neurological disorders in children. In the first case, damage to the central nervous system due to intraventricular administration of methotrexate is described. The second case demonstrates a severe degree of chemoinduced polyneuropathy with vincristine. Both children received the status of a patient in need of palliative care because of the complications received. The presence of such cases in practice dictates the need to develop new diagnostic methods aimed at early detection of neurotoxic complications, as well as to identify groups with high risk of the formation of chemoinduced neurological disorders.

Key words: acute lymphoblastic leukemia, neurotoxic complications, chemo-induced polyneuropathy, leukoencephalopathy.

 

 Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) занимает ведущее место (около 30%) в структуре детских онкологических заболеваний во всем мире [1, 2]. Современные высокоэффективные протоколы лечения ОЛЛ значительно улучшили прогноз и повысили 5-летнюю бессобытийную выживаемость до 80% и более [3]. Стандартное лечение ОЛЛ включает многократное введение химиопрепаратов, большинство из которых обладают высокой нейротоксичностью, в частности наиболее выраженным влиянием на нервную систему обладают метотрексат и винкристин [4]. Острые неврологические осложнения встречаются у 3,6–11% детей, получающих лечение по поводу ОЛЛ [3]. Присоединение неврологических симптомов не только снижает качество жизни ребенка, но и способствует изменению тактики лечения больного, что существенно влияет на прогноз основного заболевания.

Клинический случай № 1

Пациент И., в возрасте 11 лет установлен диагноз ОЛЛ, начата полихимиотерапия (ПХТ) по протоколу. На этапе консолидации (фаза III) достигнута ремиссия основного заболевания, в то же время у ребенка появились жалобы на чувство «онемения» пальцев стоп, периодически боли в нижних конечностях, ходьба на «носках», быстрая утомляемость при нагрузках. При проведении ЭНМГ-исследования: данные о аксональной невропатии малоберцовых нервов с обеих сторон с поражением моторных и сенсорных ветвей. Ребенку был выставлен диагноз: «Химиоиндуцированная полиневропатия (ХИПН) нижних конечностей», назначена нейрометаболическая терапия (НМТ) и комплекс реабилитационных мероприятий. На фоне лечения положительная динамика с полным регрессом симптомов в течение 12 месяцев, на контрольной ЭНМГ патологических изменений не выявлено. При динамическом наблюдении у мальчика появились жалобы на головную боль в лобной области в утреннее время, рвота, расходящееся косоглазие слева, диплопия. При МРТ-исследовании головного мозга (ГМ) данных о специфическом поражении не выявлено. В ликворе: плеоцитоз — 418*10^{^6}/л (норма до 3–5*10^{^6}/л), морфология — большое количество лимфобластов, при иммунофенотипировании определены опухолевые клетки. Установлен диагноз: «Поздний костномозговой рецидив с поражением ЦНС, нейролейкоз». Начато лечение рецидива по протоколу, в том числе была произведена установка резервуара Оммайя для интравентрикулярного введения препаратов, применялась лучевая терапия. На фоне лечения достигнута ремиссия.

Через месяц после последнего интравентрикулярного введения метотрексата у ребенка прогрессирующее нарастание когнитивных нарушений. На МРТ: некротизирующая лейкоэнцефалопатия больших полушарий ГМ, очаговые изменения в подкорковых ядрах слева. В течение месяца ухудшение состояния: полная утрата когнитивных функций, повторные билатеральные тонико-клонические судороги с фокальным началом, центральный тетрапарез, нарушение функций тазовых органов по центральному типу. При повторном МРТ ГМ: отрицательная динамика, увеличение распространенности и степени выраженности лейкоэнцефалопатии, появление мелких лакунарных инфарктов в левой теменной доле (рис. 1). При исследовании ликвора выявлена белково-клеточная диссоциация с повышением белка до 2,39 г/л (норма 0,22–0,23 г/л).

В данном клиническом примере продемонстрирована тяжелая степень нейротоксичности при интравентрикулярном введении метотрексата (3 степень по шкале токсичности CTCAE, версия 5). Исход нейротоксического осложнения: выраженный когнитивный дефицит, развитие фармакорезистентной эпилепсии, присвоение статуса пациента, нуждающегося в паллиативной помощи.

Клинический случай № 2

Пациент А., дебют ОЛЛ в возрасте 13 лет, начата ПХТ по протоколу. На 5 сутки лечения консультирован неврологом, клинических данных о поражении нервной системы не выявили. После завершения индукционного этапа химиотерапии, через 1,5 недели у мальчика появились боли в нижних конечностях, интенсивность которых нарастала при физической нагрузке. В последующем появилось чувство «зябкости» и похолодание в дистальных отделах нижних конечностей. Затем присоединилась слабость в нижних конечностях со снижением мышечной силы до 2 баллов справа и 3 баллов слева, что привело к значительному ограничению двигательной активности. При проведении ЭНМГ-исследования: данные об аксонопатии с поражением моторных и сенсорных нервных волокон (табл. 1). Проводили курс НМТ в течение месяца с медленной положительной динамикой. Пациент начал ходить в пределах палаты с поддержкой, несколько расширился объем активных движений в нижних конечностях с увеличением мышечной силы до 3 баллов справа, появилась возможность отрыва конечности от горизонтальной поверхности. В то же время при проведении повторного ЭНМГ-исследования отмечалась отрицательная динамика с выраженным снижением амплитуды М-ответа и скорости распространения возбуждения по большеберцовым и малоберцовым нервам, что соответствовало нарастанию аксонального повреждения и присоединению демиелинизации (табл. 1). Через месяц после перенесенной новой коронавирусной инфекции у ребенка зарегистрирован ранний рецидив ОЛЛ. При оценке неврологического статуса сохранялась мышечная слабость в правой нижней конечности с ограничением активных движений. Появилась умеренная опора на правую ногу, начал самостоятельно ходить, походка паретическая. Мышечная сила в левой нижней конечности восстановилась, в правой нижней конечности сохранялось ее снижение до 3 баллов в проксимальном отделе и до 2 баллов — в дистальном. Сухожильные рефлексы слева физиологичные, справа не определяются. Наблюдается выраженная гипотрофия мышц бедра и голени справа.

В представленном нами клиническом случае отображена тяжелая степень ХИПН, вызванной винкристином (3 степень по шкале токсичности CTCAE, версия 5, общее количество баллов по шкале неврологического дефицита в нижних конечностях NIS-LL — 28). Ребенку присвоен статус пациента, нуждающегося в паллиативной помощи.

Обсуждение

Время возникновения нейротоксических осложнений, их разнообразие и степень выраженности индивидуальны для каждого пациента. В клинической практике нередко возникают трудности, связанные с диагностикой и лечением данных состояний. Распространенность нейротоксических осложнений при внутривенном введении метотрексата составляет около 10% [3, 5, 6]. Однако при интравентрикулярном введении препарата распространенность осложнений достигает до 40%, при этом лучевая терапия увеличивает нейротоксичность метотрексата [6]. К его основными токсическим эффектам со стороны нервной системы относятся судороги и окклюзионные сосудистые поражения. В белом веществе головного мозга превалирует демиелинизация, очаги некроза [6, 7]. Лейкоэнцефалопатия по данным МРТ/КТ выявляется у 40% больных [6]. В приведенном нами клиническом случае у пациента произошло сочетание нескольких факторов, увеличивающих риск нейротоксичности метотрексата: высокая доза препарата, интравентрикулярный путь введения, сочетание с лучевой терапией, наличие опухолевых клеток в ликворе.

Винкристиновая периферическая полиневропатия — одно из частых нейротоксических осложнений химиотерапии (от 30 до 100%) [3, 8]. Основные клинические проявления заболевания характеризуются отдельными расстройствами или сочетанием двигательных, чувствительных и вегетативных симптомов различной степени выраженности и продолжительности [9, 10]. Типичной является дистальная симметричная сенсомоторная невропатия с преимущественным поражением малоберцовых нервов, парезом мышц перонеальной группы и хронической нейропатической болью [8]. В клиническом примере показано развитие тяжелой ХИПН и формирование инвалидности. Развитие раннего рецидива ОЛЛ могло повлиять на исход неврологического осложнения. Таким образом, представленные клинические случаи демонстрируют большую вариативность нейротоксических осложнений ПХТ, поражение как центральной, так и периферической нервной системы. Важным аспектом является необходимость разработки новых методов диагностики, направленных на раннее выявление и профилактику нейротоксических осложнений, определение групп высокого риска по формированию химиоиндуцированных неврологических нарушений.

Рисунок 1. Некротизирующая лейкoэнцефалопатия больших полушарий головного мозга. Очаговые изменения в подкорковых ядрах слева. Множественные лакунарные инфаркты в больших полушариях головного мозга

Figure 1. Necrotizing leukencephalopathy of the cerebral hemispheres. Focal changes in the subcortical nuclei on the left. Multiple lacunar infarcts in the cerebral hemispheres

Таблица 1. Результаты ЭНМГ-исследования пациента А.

Table 1. Results of ENMG examination of patient A.

Показатель	Моторные волокна справа		Моторные волокна слева		Сенсорные волокна справа		Сенсорные волокна слева
	m. EDB n. PS	m. AH n. TS	m. EDB n. PS	m. AH n. TS	n. PS S	n. S	n. PS S	n. S
Исследование 1
Амплитуда ответа, мВ/мкВ	0,2	0,4	0,4	2,7	11,2	8,2	6,6	9,8
СРВ, м/с	43,8	44,1	40,1	46,2	41,7	39,0	42,2	36,4
Исследование 2
Амплитуда ответа, мВ/мкВ	0,2	0,1	0,1	0,8	8,4	10,9	4,4	6,7
СРВ, м/с	39,4	32,9	36,9	34,5	40,0	37,0	40,5	36,0

Примечание: AH — мышца, приводящая большой палец стопы; EDB — короткий разгибатель пальцев; n. TS — большеберцовый нерв; n. PS — малоберцовый нерв; n. PS S — поверхностный малоберцовый нерв; n. S — икроножный нерв; амплитуда ответа, мВ — способность мышцы отвечать на раздражение; СРВ — скорость распространения возбуждения.

Note: AH — muscle adducting the big toe; EDB — extensor digitorum brevis; n. TS — tibial nerve; n.PS — peroneal nerve; n. PS S — superficial peroneal nerve; n. S — sural nerve; Response amplitude, mV — the muscle ability to respond to irritation; SRV — the speed of excitation propagation.

Корякина О.В.

https://orcid.org/0000-0002-4595-1024

Черепанова Д.С.

https://orcid.org/0000-0001-7763-4085

Литература

1. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics. 2023. // CA: a cancer journal for clinicians. — 2023. — Vol. 73. — P. 17–48. DOI: 10.3322/caac.21763
2. Злокачественные новообразования в России в 2020 г. (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна и др. — М.: МНИОИ им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» МЗ РФ, 2021. — 252 с.
3. Śliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., Zawitkowska J. Neurotoxicity Associated with Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Chemotherapy and Immunotherapy // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23 (10). DOI: 10.3390/ijms23105515
4. Inaba H., Mullighan C. Pediatric acute lymphoblastic leukemia // Haematologica.— 2020. — Vol. 105 (11). — P. 2524–2539. DOI: 10.3324/haematol.2020.247031
5. Натрусова Н.В., Щедеркина И.О., Селиверстова Е.В. и др. Лейкопатия с инсультоподобным течением у детей с острым лимфобластным лейкозом // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2021. — № 1 (8). — С. 14–22.
6. Евсютина Е.П., Диникина Ю.В., Белогурова М.Б., Александрович Ю.С. Профилактика токсичности при химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей // Педиатр. — 2019. — № 10 (2). — С. 89–98.
7. Диникина Ю.В., Смирнова А.Ю., Голубева К.М. и др. Применение высоких доз метотрексата у детей с онкологическими заболеваниями: особенности сопроводительной терапии, оценка токсичности // Российский журнал детской гематологии и онкологии. — 2018. — № 2 (5). — С. 11–18.
8. Bjornard K.L., Gilchrist L.S. Peripheral neuropathy in children and adolescents treated for cancer // Lancet Child Adolesc Health. — 2018. — Vol. 2 (10). — P. 744–754.
9. Шарипова М.Г., Смирнов Д.С., Якупов М.Р., Спичак И.И. Химиоиндуцированная полинейропатия у детей с онкологической патологией // Педиатрический вестник Южного Урала. — 2016. — № 1. — С. 53–61.
10. Van de Velde M.E., Kaspersa G.L., Abbinka F.C.H. et al. Vincristine-induced peripheral neuropathy in children with cancer: A systematic review // Critical Reviews in Oncology / Hematology. — 2017. — Vol. 114. — Р. 114–130.

REFERENCES

1. Siegel R.L., Miller K.D., Wagle N.S., Jemal A. Cancer statistics. 2023. CA: a cancer journal for clinicians, 2023, vol. 73, pp. 17–48. DOI: 10.3322/caac.21763
2. Zlokachestvennye novoobrazovaniya v Rossii v 2020 g. (zabolevaemost’ i smertnost’), pod red. A.D. Kaprina i dr. [Malignant neoplasms in Russia in 2020 (morbidity and mortality), ed. Kaprin A.D. et al.]. Moscow: MNIOI im. P.A. Gertsena — filial FGBU “NMITs radiologii”, MZ RF, 2021. 252 p.
3. Śliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., Zawitkowska J. Neurotoxicity Associated with Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Chemotherapy and Immunotherapy. International Journal of Molecular Sciences, 2022, vol. 23 (10). DOI: 10.3390/ijms23105515
4. Inaba H., Mullighan C. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica, 2020, vol. 105 (11), pp. 2524–2539. DOI: 10.3324/haematol.2020.247031
5. Natrusova N.V., Shchederkina I.O., Seliverstova E.V. et al. Leukopathy with a stroke-like course in children with acute lymphoblastic leukemia. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii, 2021, no. 1 (8), pp. 14–22 (in Russ.).
6. Evsyutina E.P., Dinikina Yu.V., Belogurova M.B., Aleksandrovich Yu.S. Prevention of toxicity during chemotherapy with high doses of methotrexate in children. Pediatr, 2019, no. 10 (2), pp. 89–98 (in Russ.).
7. Dinikina Yu.V., Smirnova A.Yu., Golubeva K.M. et al. The use of high doses of methotrexate in children with oncological diseases: features of accompanying therapy, toxicity assessment. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii, 2018, no. 2 (5), pp. 11–18 (in Russ.).
8. Bjornard K.L., Gilchrist L.S. Peripheral neuropathy in children and adolescents treated for cancer. Lancet Child Adolesc Health, 2018, vol. 2 (10), pp. 744–754.
9. Sharipova M.G., Smirnov D.S., Yakupov M.R., Spichak I.I. Chemoinduced polyneuropathy in children with oncological pathology. Pediatricheskiy vestnik Yuzhnogo Urala, 2016, no. 1, pp. 53–61 (in Russ.).
10. Van de Velde M.E., Kaspersa G.L., Abbinka F.C.H. et al. Vincristine-induced peripheral neuropathy in children with cancer: A systematic review. Critical Reviews in Oncology / Hematology, 2017, vol. 114, rr. 114–130.