УДК 616.36-002.2-06:616.36-003.838-07

 А.И. ФАЗУЛЬЗЯНОВА, С.В. ТКАЧЕВА, А.К. ХУСАИНОВА, Н.Ф.ГАЙФУТДИНОВ, Р.И. ГУЛИЕВ

Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Фазульзянова Альфия Ильдусовна ― кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-917-877-34-67, e-mail: al-faz@mail.ru

 В диагностике фиброза печени «золотым стандартом» остается биопсия, однако сегодня на первый план выходят неинвазивные методы ― определение сывороточных маркеров фиброза и транзиентная эластометрия (ТЭ).

Цель исследования ― изучение показателей неинвазивных методов оценки фиброза печени у пациентов с хронической HCV-инфекцией, получавших противовирусную терапию (ПВТ).

Материал и методы. Ретроспективный анализ историй болезни 42 пациентов с хронической HCV-инфекцией, которым до начала ПВТ и через 6-12 месяцев после ее завершения была выполнена ТЭ и были рассчитаны 3 индекса фиброза.

Результаты. У пациентов с циррозом печени наблюдались средние показатели ТЭ 21,26±1,598 кПа до лечения и 12,094±1,106 кПа через 6 месяцев после лечения (р<0,001); индекса AAR>1 до лечения у 21%, после ― у 72,7% (p<0,001); индекса APRI до лечения ≥1,5 у 63%, после ― у 0% (р<0,001); индекса FIB-4 до лечения ≥1,5 у 84%, после ― у 66% (р<0,001). Отмечена сильная прямая корреляционная связь между показателями эластометрии и индексами APRI и FIB-4 после лечения (0,86 и 0,82 соответственно).

Заключение. Неинвазивные методы позволяют диагностировать тяжелый фиброз до развития осложнений и оценивать его в динамике. Наиболее чувствительным индексом фиброза является FIB-4.

Ключевые слова: хронический гепатит С, фиброз печени, цирроз печени, транзиентная эластометрия, AAR, APRI, FIB-4.

(Для цитирования: Фазульзянова А.И., Ткачева С.В., Хусаинова А.К., Гайфутдинов Н.Ф., Гулиев Р.И. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени при хронической HCV-инфекции. Практическая медицина. 2019. Том 17 №8, P. 44-47) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-8-44-47

A.I. FAZULZYANOVA, S.V. TKACHEVA, A.K. KHUSAINOVA, N.F. GAYFUTDINOV, R.I. GULIEV

Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

 Non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis in chronic HCV infection

Contact:

Fazulzyanova A.I. ― PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Infectious Diseases

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-917-877-34-67, e-mail: al-faz@mail.ru

In the diagnosis of liver fibrosis, the biopsy remains the «gold standard», however today non-invasive methods come to the fore ― determination of serum markers of fibrosis and transient elastometry (TE).

Objective ― study of indicators of non-invasive methods for evaluating liver fibrosis in patients with chronic HCV infection who received antiviral therapy (AVT).

Material and methods. A retrospective analysis of case reports of 42 patients with chronic HCV infection who underwent TE before the start of the AVT and 6-12 months after its completion and were calculated 3 fibrosis indices.

Results. In patients with liver cirrhosis, average TE values of 21.26±1.598 kPa before treatment and 12.094±1.106 kPa 6 months after treatment were observed (p<0.001); AAR index> 1 before treatment in 21%, after ― in 72.7% (p<0.001); APRI index before treatment ≥1.5 in 63%, after ― in 0% (p<0.001); FIB-4 index before treatment ≥1.5 in 84%, after ― in 66% (p<0.001). A strong direct correlation between elastometry and the APRI and FIB-4 indices after treatment was noted (0,86 и 0,82 appropriately).

Conclusion. Non-invasive methods allow diagnosing severe fibrosis before development of complications and evaluating it in dynamics. The most sensitive fibrosis index is FIB-4.

Key words: chronic hepatitis C, liver fibrosis, liver cirrhosis, transient elastometry, AAR, APRI, FIB-4.

(For citation: Fazulzyanova A.I., Tkacheva S.V., Khusainova A.K., Gayfutdinov N.F., Guliev R.I. Non-invasive methods for the diagnosis of liver fibrosis in chronic HCV infection. Practical medicine. 2019. Vol. 17, №8, P. 44-47)

В настоящее время в мире насчитывается около 71 млн пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [1], ежегодно от этой инфекции погибает почти 400 тысяч больных, до 60% летальных исходов обусловлено циррозом печени ― терминальной стадией фиброза печени (ФП) [2].

ФП представляет собой процесс накопления соединительной ткани в ответ на любое хроническое, не самоограничивающееся заболевание печени [3]. Основным звеном патогенеза этого процесса является активация звездчатых клеток (клеток Ито), продуцирующих компоненты внеклеточного матрикса и соединительной ткани, такие как коллаген (преимущественно I, III и V типов), гликопротеины, протеогликаны, гликозамины и белки-рецепторы. Активированные звездчатые клетки продуцируют также матриксные металлопротеиназы (ММР), разрушающие компоненты рубцовой ткани. Таким образом, при фиброзе в ткани печени происходит не только синтез, но и резорбция фиброзной ткани, что предполагает возможность ее элиминации и обратимость фиброза. На сегодняшний день препараты, точками приложения которых являются звездчатые клетки печени и продуцируемые ими белки, в арсенале врача-гепатолога отсутствуют, и основным направлением антифибротической терапии остается этиотропное лечение: устранение повреждающего агента закономерно приводит к прекращению воспалительного ответа печени и уменьшению фиброза [3].

«Золотым стандартом» в диагностике фиброза печени по-прежнему остается биопсия печени, но этот метод имеет ряд недостатков. В первую очередь это инвазивность, что помимо возможных осложнений влечет массу противопоказаний, исключающих проведение этой диагностической манипуляции, в частности, у пациентов с циррозом печени со сниженной белоксинтетической функцией и, как следствие, с выраженными нарушениями свертываемости крови. Кроме того, отсутствие признаков фиброза в биоптате не позволяет исключить наличие фиброза печени, поскольку изменения в печени могут быть неоднородны, и исследуемый участок слишком мал, чтобы по нему судить о состоянии всего органа. Наконец, этот метод имеет весьма высокую стоимость. Все это ограничивает применение биопсии печени как для первичной диагностики, так и для наблюдения в динамике [4]. В то же время точная диагностика фиброза и его стадии необходима для определения тактики лечения и прогноза заболевания. Учитывая это, на сегодняшний день разработаны неинвазивные методы диагностики фиброза печени: это определение прямых и непрямых сывороточных маркеров фиброза и эластометрия.

Прямые сывороточные маркеры фиброза представляют собой продукты синтеза и распада соединительной ткани и ферменты: гиалуроновая кислота, коллагены, ламинин, ММР и др. [5] Однако эти маркеры не являются специфичными для печени, и их определение имеет высокую стоимость. Поэтому в диагностике фиброза печени чаще используют непрямые маркеры фиброза, показатели которых отражают изменения метаболизма под воздействием фибротических процессов. В эту группу включают аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП), билирубин (БР), протромбин, альбумин, холестерин (ХС), аполипопротеин А1 (АпоА1), гаптоглобин, количество тромбоцитов (Тр), МНО, гамма-глобулины и некоторые другие. В настоящее время разработано множество шкал и индексов, позволяющих оценить наличие фиброза, например AAR (соотношение АСТ/АЛТ), индекс APRI (соотношение АСТ/ Тр), индекс FIB-4 (формула, включающая показатели АСТ, АЛТ, Тр и возраст), индекс Forns (возраст, Тр, ГГТП, ХС), индекс Bonacini (соотношение АЛТ/АСТ, МНО, Тр), FibroTest (альфа2-макроглобулин, гаптоглобин, гамма-глобулин, АпоА1, БР). Индексы фиброза имеют различную чувствительность и специфичность, варьирующие в том числе от этиологии заболевания [4].

Эластометрия в широком смысле представляет собой измерение эластичности ткани. Существует множество методик, отличающихся друг от друга, в частности, измеряемыми параметрами. Наибольшее распространение получила методика транзиентной эластометрии (ТЭ) на аппарате FibroScan. Показатель эластичности, измеренный в килопаскалях (кПа), врач конвертирует в стадию фиброза печени по шкале METAVIR [6].

Согласно рекомендациям EASL проведение ТЭ рекомендовано всем пациентам с ВГС для исключения цирроза печени, и подтверждения наличия цирроза биопсией не требуется [7].

Результаты ТЭ позволяют судить о состоянии структуры печени в момент исследования и определить стадию фиброза, в то время как сывороточные маркеры фиброза характеризуют скорее динамику фибротических процессов в печени, нежели сформировавшийся фиброз. Низкие показатели индексов фиброза не позволяют исключить наличие фиброза и свидетельствуют лишь о затухании процессов синтеза и распада соединительной ткани в печени [4]. Таким образом, для повышения точности диагностики фиброза печени целесообразно использовать и сывороточные маркеры, и ТЭ одновременно.

 Цель исследования ― изучение показателей неинвазивных методов оценки фиброза печени у пациентов хронической HCV-инфекцией, получавших противовирусную терапию (ПВТ).

 Материал и методы

Был проведен ретроспективный анализ историй болезни 42 пациентов хронической HCV-инфекцией, госпитализированных в РКИБ им. А.Ф. Агафонова г. Казани, за 2015-2018 гг. Характеристика выборки: 24 мужчин (57,1%) и 18 женщин (42,9%), в возрасте от 25 до 67 лет (средний возраст 45,93±2,19 лет).

Среди установленных по данным анамнеза путей передачи преобладал медицинский (25%). Минимальный срок инфицирования (по срокам обнаружения антител к ВГС) у пациентов без цирроза печени (n=12) составил 12,14±1,19 лет, у пациентов с циррозом печени (n=30) ― 25,33±3,04 лет.

Клинический диагноз гепатита и цирроза печени пациентам с хронической HCV-инфекцией выставлялся на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных [8, 9]. Вирусная нагрузка более 800 тыс. МЕ/мл отмечалась у 10 человек (23,8%). У 21 (50%) обнаружен генотип 1b, у 19 (45,2%) ― генотип 2, у 2 (4,8%) ― 3а.

Всем пациентам до начала ПВТ и через 6-12 месяцев после ее завершения была выполнена ТЭ и рассчитаны 3 индекса фиброза по следующим формулам: AAR=АСТ/АЛТ [10]; APRI=(АСТ/верхняя граница нормы АСТ)×100/Тр [11]; FIB-4=(возраст, лет×АСТ)/(Тр×√(АСТ)) [12]. Показателями выраженного фиброза считались значения индекса AAR>1, APRI и FIB-4 ― ≥1,5 [10-12].

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы Microsoft Excel с подсчетом критерия Стьюдента и критерия Пирсона. Рассчитывали экстенсивные, интенсивные показатели, медиану, стандартное отклонение. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

Результаты и обсуждение

У пациентов без ЦП до лечения наблюдались следующие показатели ТЭ: F₀ ― 12%, F₁ ― 13%, F₂ ― 25%, F₃ ― 50%, в среднем 8,925±0,522 кПа. Значения индекса AAR у всех пациентов в данной группе были менее 1 (М=0,653±0,73); индекс APRI превышал 1,5 у 25% пациентов (М=0,952±0,135), индекс FIB-4 ― у 50% пациентов (М=1,584±0,259).

У пациентов с ЦП до лечения выявлены следующие показатели ТЭ: F₂ ― 5%, F₃ ― 10%, F₄ ― 85%, в среднем 21,26±1,598 кПа; индекс AAR>1 ― у 21%, индекс APRI ≥1,5 ― у 63%, индекс FIB-4 ≥1,5 ― у 84%. У 14 человек (43,8%) на УЗИ обнаружена спленомегалия, у 10 (31,3%) ― варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) 1 степени.

Все пациенты получили ПВТ: 16 человек (38,1%) ― препараты с прямым противовирусным действием (устойчивый вирусологический ответ (УВО) достигнут у 100%); 26 человек (61,9%) ― комбинированную терапию пэгилированными ИФН и рибавирином (УВО ― 92,3%).

Через 6 месяцев после ПВТ у пациентов без ЦП показатели ТЭ снизились: F₀ ― 37%, F₁ ― 50%, F₂ ― 13%, в среднем 6,543±0,465 кПа (р<0,001). Все три индекса указали на отсутствие фиброза. У пациентов с ЦП также отмечалось снижение показателей ТЭ: F₀ ― 14%, F₁ ― 29%, F₃ ― 21%, F₄ ― 36%, в среднем 12,094±1,106 кПа (р<0,001). Что касается индексов фиброза, мы получили следующие результаты: доля пациентов, у которых индекс AAR превысил 1, не уменьшилась, как мы того ожидали, а, напротив, выросла на 51,7% и достигла 72,7% (p<0,001) (рис. 1). Число пациентов с индексом APRI≥1,5, напротив, упало до 0% (р<0,001) (рис. 2). Доля пациентов с индексом FIB-4 ≥1,5 снизилась на 18% и составила 66% (р<0,001) (рис. 3).

Рисунок 1. Доля пациентов с показателями индекса AAR, указывающими на наличие выраженного фиброза, до и после ПВТ

Figure 1. Percentage of patients with AAR index indicators indicating the presence of severe fibrosis before and after AVT

Рисунок 2. Доля пациентов с показателями индекса APRI, указывающими на наличие выраженного фиброза, до и после ПВТ

Figure 2. Percentage of patients with AAR index indicators indicating the presence of severe fibrosis before and after AVT

Рисунок 3. Доля пациентов с показателями индекса FIB-4, указывающими на наличие выраженного фиброза, до и после ПВТ

Figure 3. Percentage of patients with AAR index indicators indicating the presence of severe fibrosis before and after AVT

Парадоксальный рост количества пациентов, у которых, согласно данным индекса AAR, имеется ФП, объясняется особенностями развития биохимического ответа на ПВТ, а именно преимущественным снижением АЛТ по сравнению с АСТ. Индексы APRI и FIB-4 показали уменьшение числа пациентов с ФП после ПВТ, однако чувствительность их резко отличалась ― 0% и 66% соответственно.

Был проведен корреляционный анализ показателей индексов фиброза и результатов эластометрии с помощью критерия Пирсона (табл. 1). Между результатами эластометрии и показателями индексов APRI и FIB-4 после лечения была отмечена сильная прямая связь (0,86 и 0,82 соответственно), т.е. чем ниже показатели ТЭ, тем ниже показатели индексов APRI и FIB-4 и наоборот.

Таблица 1. Корреляция показателей индексов фиброза AAR, APRI и FIB-4 с показателями транзиентной эластометрии до и после ПВТ

Table 1. Correlation of fibrosis indices AAR, APRI and FIB-4 with transient elastometry before and after AVT

Примечание: оценка выраженности корреляционной связи: сильная: ±0,7 до ±1, средняя: ±0,3 до ±0,699, слабая: ±0 до ±0,299

Note: assessment of the severity of the correlation: strong: ±0.7 to ±1, average: ±0.3 to ±0.699, weak: ±0 to ±0.299

По результатам анализа показателей эластометрии и сывороточных маркеров можно предположить, что этиотропная терапия ХГС оказывает антифибротический эффект. По крайней мере, данные сывороточных маркеров фиброза в динамике свидетельствуют о снижении активности фибротических процессов. Динамика результатов эластометрии показывает достоверное улучшение, однако нельзя с уверенностью сказать, что это связано именно с разрешением фиброза: не исключено, что на начальные показатели влияют процессы воспаления и холестаза и неоднородность изменений в печени, увеличивающая погрешности при математических преобразованиях. Для решения этих вопросов необходимо продолжать исследование процессов фиброза в печени и их динамики, а также изучение методики эластометрии с уточнением всех факторов, влияющих на ее результаты.

 Выводы

1. Комплекс неинвазивных методов диагностики (эластометрия и индексы фиброза) позволяет диагностировать тяжелый фиброз и цирроз печени до развития его осложнений (среди пациентов с диагностированным ТЭ циррозом печени лишь у 31,3% было обнаружено ВРВП).
2. Индекс FIB-4 обладает самой высокой чувствительностью в определении тяжелого фиброза печени.
3. У пациентов после лечения зарегистрировано достоверное снижение показателей эластометрии, APRI и FIB-4; между этими показателями установлена сильная прямая корреляция.

Фазульзянова А.И. 

https://orcid.org/0000-0003-4686-2522

Ткачева С.В.  

https://orcid.org/0000-0002-1857-8367

Хусаинова А.К.  

https://orcid.org/0000-0002-7209-0549

Гайфутдинов Н.Ф.  

https://orcid.org/0000-0003-0590-3391

Гулиев Р.И.  

https://orcid.org/0000-0002-8408-5384

ЛИТЕРАТУРА

1. Гепатит С // Всемирная организация здравоохранения. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (дата обращения: 15.08.2019).
2. Эксперт: реальное количество носителей гепатита в три раза выше официальных данных // Медвестник: портал российского врача. URL: https://medvestnik.ru/content/news/Ekspert-realnoe-kolichestvo-nositelei-gepatita-v-tri-raza-vyshe-oficialnyh-dannyh.html (дата обращения: 15.08.2019).
3. Шифф Юджин Р., Соррел Майкл Ф., Мэддрей Уиллис С. Болезни печени по Шиффу. Цирроз печени и его осложнения. Трансплантация печени. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 592 с.
4. Шептулина А.Ф., Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Неинвазивная диагностика фиброза печени: роль сывороточных маркеров // Гепатология. — 2015. — №2. — С. 28-40.
5. Мицура В.М., Терешков Д.Б. Непрямые маркеры фиброза печени у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В и С // Проблемы здоровья и экологии. — 2016. — №1. — С. 24-29.
6. de Ledinghen V., Vergniol J. According to Metavir score: Transient elastography (FibroScan) // Gastroenterologie Clin. Bio. ― 2008. ― №32. ― Р. 58-67.
7. European Association for the Study of the Liver, Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis // Journal of Hepatology. — 2015.
8. Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д. и др. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. ― Москва, 2017.
9. Ивашкин В.Т., Гастроэнтерология [Электронный ресурс]: Национальное руководство: краткое издание / под ред. В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. ― М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. ― 480 с. ― ISBN 978-5-9704-3408-6 ― Режим доступа: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970434086.html
10. Ann L.B. Williams, Jay H. Hoofnagle. Ratio of serum aspartate to alanine aminotransferase in chronic hepatitis. Relationship to cirrhosis // Gastroenterology. — 1988. — №95. — С. 734-739.
11. The APRI may be enhanced by the use of the FIBROSpect II in the estimation of fibrosis in chronic hepatitis C // Science Direct. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000989810700143X?via%3Dihub (дата обращения: 15.08.2019).
12. FIB-4: An inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. comparison with liver biopsy and fibrotest // AASLD. URL: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.21669 (дата обращения: 15.08.2019).

REFERENCES

1. Gepatit S [Hepatitis C]. Vsemirnaya organizatsiya zdravookhraneniya, available at: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c (accessed: 15.08.2019).
2. Ekspert: real’noe kolichestvo nositeley gepatita v tri raza vyshe ofitsial’nykh dannykh [Expert: the actual number of carriers of hepatitis is three times higher than official data]. Medvestnik: portal rossiyskogo vracha (in Russ.), available at: https://medvestnik.ru/content/news/Ekspert-realnoe-kolichestvo-nositelei-gepatita-v-tri-raza-vyshe-oficialnyh-dannyh.html (accessed: 15.08.2019).
3. Shiff Yudzhin R., Sorrel Maykl F., Meddrey Uillis S. Bolezni pecheni po Shiffu. Tsirroz pecheni i ego oslozhneniya. Transplantatsiya pecheni [Schiff’s liver disease. Cirrhosis of the liver and its complications. Liver transplantation]. Moscow: GEOTAR-Media, 2012. 592 p.
4. Sheptulina A.F., Shirokova E.N., Ivashkin V.T. Non-invasive diagnosis of liver fibrosis: the role of serum markers. Gepatologiya, 2015, no. 2, pp. 28-40 (in Russ.).
5. Mitsura V.M., Tereshkov D.B. Indirect markers of liver fibrosis in patients with chronic viral hepatitis B and C. Problemy zdorov’ya i ekologii, 2016, no. 1, pp. 24-29 (in Russ.).
6. de Ledinghen V., Vergniol J. According to Metavir score: Transient elastography (FibroScan). Gastroenterologie Clin. Bio, 2008, no. 32, rr. 58-67.
7. European Association for the Study of the Liver, Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. Journal of Hepatology, 2015.
8. Ivashkin V.T., Yushchuk N.D. et al. Rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu vzroslykh bol’nykh gepatitom S [Recommendations for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C]. Moscow, 2017.
9. Ivashkin V.T., Gastroenterologiya: natsional’noe rukovodstvo: kratkoe izdanie [Gastroenterology: national leadership: short edition]. Moscow: GEOTAR-Media, 2015. 480 p., available at: http://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970434086.html
10. Ann L.B. Williams, Jay H. Hoofnagle. Ratio of serum aspartate to alanine aminotransferase in chronic hepatitis. Relationship to cirrhosis. Gastroenterology, 1988, no. 95, pp. 734-739.
11. The APRI may be enhanced by the use of the FIBROSpect II in the estimation of fibrosis in chronic hepatitis C. Science Direct, available at: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000989810700143X?via%3Dihub (accessed: 15.08.2019).
12. FIB-4: An inexpensive and accurate marker of fibrosis in HCV infection. Comparison with liver biopsy and fibrotest. AASLD, available at: https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.21669 (accessed: 15.08.2019).