УДК 616.711.9

О.Н. МОСКАЛЮК, А.В. НАЛЕТОВ

 Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького МЗ РФ, г. Донецк

Контактная информация:

Налетов Андрей Васильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой педиатрии № 2

Адрес:2 83003, Донецк, пр. Ильича, 16, тел.: +7-949-311-13-82, e—mail: nalyotov-a@mail.ru

Цель исследования — изучить содержание аминокислот в крови и моче у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, имеющих деформации позвоночника и грудной клетки.

Материал и методы. Обследован 81 ребенок с недифференцированной дисплазией соединительной ткани в возрасте 7–17 лет. Все дети были разделены на: основную группу составили 49 детей с деформацией позвоночника и грудной клетки, группу сравнения — 32 ребенка без деформаций позвоночника и грудной клетки. Состояние пула свободных аминокислот оценивали методом тонкослойной хроматографии. Определяли содержание в крови и суточную экскрецию с мочой 22 свободных аминокислот и их производных.

Результаты. Выявлено, что у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани в крови наиболее часто имело место изменение содержания пролина — у 73 (90,1%) и гидроксипролина — у 63 (77,8%) пациентов. У пациентов с деформацией позвоночника и грудной клетки было изменено содержание всех 22 аминокислот в крови, среди детей без деформаций позвоночника и грудной клетки — концентрация 11 аминокислот была изменена. Изменения содержания аминокислот в моче у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани выявлены чаще, чем изменения содержания их в крови. При этом среди пациентов встречались изменения содержание всех аминокислот в мочи. Чаще всего у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани в моче регистрировались изменения содержания пролина — у 73 (90,1%) и гидроксипролина — у 65 (80,3%) пациентов. Несколько реже в мочи имело место изменение содержание лизина — у 49 (49,4%), орнитина — у 32 (39,5%), фенилаланина — у 29 (35,8%). У детей с деформациями позвоночника и грудной клетки измененное содержание аминокислот в моче встречалось чаще, чем у пациентов без деформаций.

Выводы. Выявленные изменения содержания аминокислот в крови и моче у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани отражали нарушение их метаболизма в структурных компонентах соединительной ткани, что приводило к нарушению ее строения и функций. Формирование деформаций позвоночника и грудной клетки может рассматриваться в качестве клинического проявления глубоких биохимических нарушений метаболизма соединительной ткани у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани.

Ключевые слова: аминокислоты, недифференцированная дисплазия соединительной ткани, деформации позвоночника и грудной клетки, дети.

 

O.N. MOSKALJUK, A.V. NALYOTOV 

1. Gorky Donetsk State Medical University, Donetsk, Donetsk People’s Republic

Disorders of the metabolism of amino acids in blood and urine in children with dysplastic deformities of the spine and chest

Contact details:

Nalyotov A.V. — MD, Professor, Head of the Department of Pediatrics No. 2

Address: 16 prospekt Ilyicha, Donetsk, Donetsk People`s Republic, Russian Federation, 283003, tel.: +7-949-311-13-82, e-mail: nalyotov-a@mail.ru

 The purpose — to study the content of amino acids in the blood and urine of children with undifferentiated connective tissue dysplasia, having spine and chest deformities.

Material and methods. 81 children with undifferentiated connective tissue dysplasia aged 7–17 years were examined. The main group consisted of 49 children with spinal and thoracic deformities; the comparison group consisted of 32 children without spinal and thoracic deformities. The state of the free amino acid pool was assessed by thin-layer chromatography. The blood content and daily urinary excretion of 22 free amino acids and their derivatives were determined.

Results. We found that in children with undifferentiated connective tissue dysplasia, changes in the content of proline in the blood were most common in 73 (90.1%) and hydroxyproline in 63 (77.8%) patients. In patients with spinal and thoracic deformities, the content of all 22 amino acids in the blood was changed; among children without spinal and thoracic deformities, the concentration of 11 amino acids was changed. Changes in the content of amino acids in the urine of children with undifferentiated connective tissue dysplasia were detected more often than changes in their content in the blood. At the same time, there were changes in the content of all amino acids in urine among patients. Most often, in children with undifferentiated connective tissue dysplasia, changes in the content of proline were recorded in urine in 73 (90.1%) and hydroxyproline in 65 (80.3%) patients. Less frequently, there was a change in the content of lysine — in 49 (49.4%), ornithine — in 32 (39.5%), phenylalanine — in 29 (35.8%). In children with deformities of the spine and chest, the altered content of amino acids in urine was more common than in patients without deformities.

Conclusions. The revealed changes in the content of amino acids in the blood and urine of children with undifferentiated connective tissue dysplasia reflected a violation of their metabolism in the structural components of connective tissue, which led to a violation of its structure and functions. The formation of deformities of the spine and chest can be considered as a clinical manifestation of deep biochemical disorders of connective tissue metabolism in children with undifferentiated connective tissue dysplasia.

Key words: amino acids, undifferentiated connective tissue dysplasia, spinal and thoracic deformities, children.

 

Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ) — генетически детерминированные состояния, характеризующиеся дефектами волокнистых структур и основного вещества соединительной ткани (СТ), приводящие к нарушению формообразования органов и систем [1]. Одними из основных компонентов экстрацеллюлярного матрикса СТ являются белки — коллаген и эластин. Специфичность строения белков обеспечивается особенностями аминокислотного состава. Молекула коллагена состоит из трех полипептидных цепей, в каждой из которых около 1000 аминокислотных остатков, среди которых доминирует глицин. Существенную роль в строении коллагена играют также пролин, аланин, производные аминокислот (АК) — гидроксипролин (ГОП) и гидроксилизин. Два последних являются специфичными для коллагена [2]. В состав эластина входят глицин, лейцин, пролин, валин, а также лизин-производные сшивки [3].

ГОП считается основным биохимическим маркером метаболизма СТ. Снижение концентрации ГОП в крови рассматривается как показатель угнетения процесса распада коллагена, а увеличение содержания ГОП свидетельствует о нарушении фибриллогенеза в тканях организма [1]. Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) может возникать на различных этапах формирования коллагена, в частности при нарушениях в синтезе, усиленной его деградации, недостаточности образования поперечной сшивки волокон [4–6].

Процесс развития общества во многом определяется уровнем популяционного здоровья подростков, который оказывает значимое влияние на здоровье нации в целом. В число наиболее распространенных заболеваний у детей и подростков входят нарушения со стороны костно-мышечной системы, алиментарно-зависимые заболевания, болезни верхних дыхательных путей [7].

Одними из наиболее частых диспластикозависимых изменений у детей являются деформации позвоночника и грудной клетки (ДПГК). Согласно данным литературы, деформации позвоночника обнаруживаются 27,3–94,0% у детей с ДСТ, а деформации грудной клетки — у 46,3-49,4% [8-11]. Патология позвоночного столба проявляется сколиозом, кифозом, а также комбинированными изменениями. Диспластикозависимые изменения грудной клетки могут быть в виде астенической ее формы и деформаций (воронкообразной, килевидной). Первые проявления деформаций грудной клетки выявляются у детей в возрасте 3–5 лет, в дальнейшем они прогрессируют, окончательно формируясь к 10–12 годам. В этом же возрасте появляются изменения позвоночника, которые в дальнейшем при прогрессировании становятся фиксированными [12]. Прогрессирование ДПГК приводят к изменению хода ребер, высоты стояния диафрагмы с ограничением ее экскурсии, гиперфункции мышц грудной клетки. Такие диспластикозависимые изменения у взрослых пациентов выделены в отдельный торако-диафрагмальный синдром ДСТ [1].

Для ДСТ характерно повышение содержания ГОП в крови и моче, что отражено в работах ряда исследователей [3, 13–15]. Однако работы по изучению содержания всего спектра АК в биологических жидкостях у детей при НДСТ на сегодняшний день остаются немногочисленными [13, 14].

Цель исследования — изучить содержание АК в крови и моче у детей с НДСТ, имеющих деформации позвоночника и грудной клетки.

Материал и методы

Обследован 81 ребенок с НДСТ в возрасте 7–17 лет (девочек — 38 (46,9%), мальчиков — 43 (53,1%)). Обследуемые были разделены на две группы: основную группу составили 49 детей с НДСТ, имеющие ДПГК, группу сравнения — 32 ребенка с НДСТ, но без ДПГК. Диагноз ДСТ устанавливали на основании клинико-биохимических критериев [16].

Состояние пула свободных АК оценивали методом тонкослойной хроматографии. Определяли содержание в крови и суточную экскрецию с мочой 22 свободных АК и их производных. Для разделения АК использовали восходящий тип развития хроматограмм. Уровень пролина и ГОП определяли количественным методом, остальных АК — полуколичественным (их содержание определялось как «повышенное» или «сниженное»). По результатам исследования изучали частоту встречаемости нормального и измененного (повышенного или сниженного) содержания каждой АК в физиологических жидкостях.

При анализе результатов исследования использовали методы точечной оценки параметров генеральной совокупности (выборочные характеристики). Для качественных характеристик приводится значение показателя частоты проявления признака (%). Сравнение средних качественных данных было выполнено с использованием парного сравнения доли (хи-квадрат с учетом поправки Йейтса). Уровень статистической значимости был принят как достаточный при р < 0,05. Изучение взаимосвязи между содержанием АК в крови и моче проводилось с использованием метода парциальной корреляционной зависимости.

Результаты и их обсуждение

ДПГК были основными внешними фенотипическими признаками НДСТ среди обследованных детей. Сколиоз I степени диагностирован у 45 (55,6%) пациентов, II — у 4 (4,9%). У 10 (12,3%) детей сколиоз сочетался с кифозом. Воронкообразная деформация грудной клетки выявлена у 27 (33,3%) детей, килевидная — у 9 (11,1%). В 4 (4,9%) случаях деформация грудной клетки определялась сопутствующим сколиозом II степени. Астеническую форму грудной клетки имели 18 (22,2%) пациентов.

При изучении содержания АК в крови выявлено, что у детей с НДСТ наиболее часто имело место изменение содержания пролина — у 73 (90,1%) и ГОП — у 63 (77,8%) пациентов. Реже регистрировались изменения содержания серина — у 16 (19,8%) пациентов, фенилаланина — у 16 (19,8%), лизина — у 14 (17,3%) и глутаминовой кислоты — у 14 (17,3%), что представлено в табл. 1.

Таблица 1. Частота измененного содержания свободных аминокислот крови у детей с НДСТ

Table 1. Frequency of the changed content of free amino acids of blood in children with undifferentiated connective tissue dysplasia

Аминокислоты	Дети с НДСТ, n = 81	Дети с ДПГК, n = 49	Дети без ДПГК, n = 32
	абс. (%)	абс. (%)	абс. (%)
Аланин	10 (12,4)	10 (20,4)	0
Аспарагиновая кислота	7 (8,6)	7 (14,3)	0
Аргинин	12 (14,8)	10 (20,4)	2 (6,3)
Валин	8(9,9)	6(12,2)	2 (6,3)
Гидроксипролин	63 (77,8)	39 (79,6)	24 (75,0)
Гистидин	10 (12,4)	8 (16,3)	2 (6,3)
Глицин	11 (13,6)	11 (22,5)*	1 (3,1)
Глутамин	6 (7,4)	6 (12,2)	0
Глутаминовая кислота	14 (17,3)	11 (22,5)	3 (9,4)
Изолейцин	2 (2,5)	2 (4,1)	0
Лейцин	2 (2,5)	2 (4,1)	0
Лизин	14 (17,3)	13 (26,5)*	1 (3,1)
Метионин	2 (2,5)	2 (4,1)	0
Орнитин	11 (13,6)	9 (18,4)	2 (6,3)
Пролин	73 (90,1)	46 (93,9)	27 (84,4)
Серин	16 (19,8)	14 (28,6)*	2 (6,3)
Таурин	6 (7,4)	2 (4,1)	0
Тирозин	7 (8,6)	6 (12,2)	1 (3,1)
Треонин	9 (11,1)	9 (18,4)	0
Триптофан	2 (2,5)	2 (4,1)	0
Фенилаланин	16 (19,8)	12 (24,5)	4 (12,5)
Цистин	2 (2,5)	2 (4,1)	0

Примечание: * — различие между группами детей с ДПГК и без ДПГК статистически значимо — р < 0,05.

Note: — statistically significant difference between groups of children with and without spine and chest deformities — р < 0.05.

Выявлено, что у пациентов с ДПГК было изменено содержание всех 22-х АК в крови, среди детей без ДПГК — концентрация 11-ти АК была изменена. Содержание таких АК, как аспарагиновая кислота, аланин, глутамин, лейцин, изолейцин, метионин, треонин, триптофан, таурин, цистин, было изменено только среди детей с ДПГК. У детей основной группы статистически значимо (р < 0,05) чаще относительно детей группы сравнения отмечено изменение содержания в крови серина (предшественника нейромедиатора ацетилхолина) — у 14 (28,6%) и 2 (6,3%) детей, лизина (производное лизина — аллизин, используется клетками в синтезе эластина и коллагена, необходим для образования поперечных сшивок при созревании коллагена) — у 13 (26,5%) и 1 (3,1%) ребенка, глицина (нейромедиаторная АК, входит в состав большого числа белков) — у 11 (22,5%) и 1 (3,1%) ребенка соответственно. В исследованиях установлена взаимосвязь между снижением содержания свободного лизина и длительностью заболевания [3].

При изучении характера изменений содержания АК в крови выявлено, что имело место как повышение, так и снижение их содержания. У детей основной группы у 12-ти (лизин, аланин, валин, глутамин, пролин, лейцин, изолейцин, метионин, триптофан, треонин, цистеин, тирозин) из 22-х измененных АК сниженное содержание выявлено статистически значимо (р < 0,05) чаще, чем повышенное. В группе сравнения у 11-ти измененных АК практически во всех случаях повышенное содержание АК зарегистрировано чаще, чем пониженное. Снижение концентрации в крови свободных АК у пациентов с ДСТ может быть связано с нарушением их всасывания вследствие наличия сопутствующей хронической патологии желудочно-кишечного тракта, свойственной таким больным [3]. В частности, уменьшение содержания глутамина способствует развитию атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника, усугубляя нарушение всасывание АК [3]. Уменьшение содержания пролина и лизина в сыворотке крови может быть обусловлено усиленным их потреблением в условиях активного синтеза коллагена [3].

Основным показателем, характеризующим состояние метаболизма СТ, является содержание ГОП в сыворотки крови. О нарушении катаболизма коллагена свидетельствует как повышение, так и снижение уровня данной АК в крови. Снижение содержания ГОП в крови рассматривается как показатель угнетения процесса распада коллагена, увеличение — свидетельствует о нарушении фибриллогенеза в тканях организма [1]. У обследованных нами детей с НДСТ повышение содержания ГОП выявлено в 2 раза чаще, чем его снижение — у 42 (51,9%) и 21 (25,9%) ребенка соответственно (р < 0,05). При этом в основной группе повышенный уровень ГОП имел место у 27 (55,1%) детей, а в группе сравнения — у 15 (49,9%).

Результаты изучения содержания АК мочи представлены в табл. 2.

Таблица 2. Частота встречаемости измененного содержания свободных аминокислот мочи у детей с НДСТ

Table 2. Frequency of the changed content of free amino acids of urine in children with undifferentiated connective tissue dysplasia

Аминокислоты	Дети с НДСТ, n = 81	Дети с ДПГК, n = 49	Дети без ДПГК, n = 32
	абс. (%)	абс. (%)	абс. (%)
Аланин	28 (34,6)	20 (40,8)	8 (25,0)
Аргинин	23 (28,4)	15 (30,6)	8 (25,0)
Аспарагиновая кислота	16 (19,8)	12 (24,5)	4 (12,5)
Валин	25 (30,9)	22 (44,9)*	3 (9,4)
Гидроксипролин	65 (80,3)	42 (85,7)	23 (71,9)
Гистидин	21 (25,9)	18 (36,7)*	3 (9,4)
Глицин	21 (25,9)	19 (38,8)*	2 (6,3)
Глутамин	32 (39,5)	28 (57,1)*	4 (12,5)
Глутаминовая кислота	16 (19,8 )	12 (24,5)	4 (12,5)
Изолейцин	10 (12,4)	7 (14,3)	3 (9,4)
Лейцин	10 (12,4)	7 (14,3)	3 (9,4)
Лизин	40 (49,4)	27 (55,1)	13 (40,6)
Метионин	8 (9,9)	6 (12,2)	2 (6,3)
Орнитин	32 (39,5)	22 (44,9)	10 (31,3)
Пролин	73 (90,1)	45 (91,8)	28 (87,5)
Серин	26 (32,1)	16 (32,7)	10 (31,3)
Таурин	18 (22,2)	16 (32,7)*	2 (6,3)
Тирозин	20 (24,7)	17 (34,7)*	3 (9,4)
Треонин	21 (25,9)	16 (32,7)	5 (15,6)
Триптофан	21 (25,9)	16 (32,7)*	5 (15,6)
Фенилаланин	29 (35,8)	19 (38,8)	10 (31,3)
Цистин	25 (30,9)	16 (32,7)	9 (28,1)

Примечание: * — различие между группами детей с ДПГК и без ДПГК статистически значимо — р < 0,05.

Note: * — statistically significant difference between groups of children with and without spine and chest deformities — р < 0.05.

Изменения содержания АК в моче у детей с НДСТ выявлены значительно чаще, чем изменения содержания их в крови. При этом среди пациентов с НДСТ встречались изменения содержание всех АК в мочи. Чаще всего у детей с НДСТ регистрировались изменения содержания пролина — у 73 (90,1%) и ГОП — у 65 (80,3%) пациентов. Несколько реже имело место изменение содержание лизина — у 49 (49,4%), орнитина — у 32 (39,5%), фенилаланина — у 29 (35,8%).

У детей с ДПГК измененное содержание АК в моче встречалось чаще, чем у пациентов без ДПГК. Так, у детей основной группы статистически значимо (р < 0,05) чаще относительно пациентов группы сравнения регистрировались изменения содержания валина, глицина, гистидина, глутамина, тирозина, таурина, триптофана. При этом выявлено, что для всех АК повышенная их экскреция с мочой отмечалась чаще, чем сниженная. Повышенное содержание в моче таких АК, как валин, ГОП, глицин, гистидин, глутамин, серин, тирозина, таурин, у детей основной группы зарегистрировано статистически значимо (р < 0,05) чаще относительно пациентов группы сравнения. Повышенное содержание ГОП в моче имели 29 (59,2%) детей с ДПГК и 11 (34,4%) — без ДПГК (р < 0,01).

Изменение содержания АК крови и мочи у детей с НДСТ было комплексным. Так, у 25 (30,9%) пациентов было изменено содержание всех АК мочи, у 5 (6,2%) — 15-ти, у 9 (11,1%) — 9-ти, у остальных — 5–6-ти. 30 (37,0%) детей с НДСТ имели изменение содержания 4-х АК крови, 22 (27,2%) — 5-ти, 10 (12,4%) — 6 и 8-ми, остальные — 2–3-х. Более выраженные изменения содержания АК имели дети с ДПГК: в 25 (51,0%) случаях выявлено изменение содержания в моче всех АК, в группе сравнения пациентов с измененным содержанием в моче всех АК не было.

При изучении взаимосвязи между содержанием пролина и ГОП в крови и моче у детей с НДСТ методом парциальной корреляционной зависимости установлена прямая средней силы корреляционная зависимость между содержанием пролина крови и пролина мочи (r = + 0,55), пролина крови и ГОП крови (r = + 0,32), ГОП крови и ГОП мочи (r = + 0,60).

Таким образом, у детей с НДСТ выявлены значительные изменения содержания всего спектра АК крови и мочи. В большей степени было изменено содержание пролина, ГОП и глицина, которые входят в состав коллагена и эластина; лизина, входящего в структуру коллагена; гидрофобных аминокислот (аланина, валина), которые в большом количестве встречаются в эластине; гидрофильных аминокислот (глутамина, серина, тирозина, треонина), чаще встречающихся в составе коллагена. О нарушенном метаболизме АК свидетельствовало как повышенное, так и сниженное их содержание в физиологических жидкостях. У детей с ДПГК изменение содержания ряда АК зарегистрировано достоверно чаще, чем в группе сравнения.

Выводы

Выявленные изменения содержания АК в крови и моче у детей с НДСТ отражали нарушение их метаболизма в структурных компонентах СТ, что приводило к нарушению ее строения и функций. Поэтому более выраженные изменения биохимических показателей метаболизма СТ сопровождались более значительными диспластическими изменениями тканей. Формирование ДПГК может рассматриваться в качестве клинического проявления глубоких биохимических нарушений метаболизма СТ у детей с НДСТ.

Москалюк О.Н.

https://orcid.org/0000-0003-4857-98561

Налетов А.В.

https://orcid.org/0000-0002-4733-3262

 Литература

1. Недифференцированные дисплазии соединительной ткани (проект клинических рекомендаций) // Терапия. — 2019. — Т. 7, № 33. — С. 9–42.
2. Потехина Ю.П. Структура и функции коллагена // Российский остеопатический журнал. — 2016. — Т. 1–2, № 32–33. — С. 87–99.
3. Кадурина Г.И., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2009. — 704 с.
4. Захарова И.Н., Творогова Т.И., Соколова Е.А. и др. Дисплазия соединительной ткани: фактор риска остеопении у детей и подростков. — 2020. — № 1. — С. 30–40.
5. Mosca M. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases // J. Autoimmun. — 2014. — Vol. 48. — P. 50–52.
6. Pope M.K. Diagnostics of hereditary connective tissue disorders by genetic next-generation sequencing // Genet. Test. Mol. Biomarkers. — 2019. — Vol. 23 (11). — P. 783–790.
7. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Современные проблемы состояния здоровья подростков // Практическая медицина. — 2022. — Т. 20, № 7. — С. 28–33.
8. Арсентьев В.Г., Баранов В.С., Шабалов Н.В. Наследственные нарушения соединительной ткани как конституциональная основа полиорганной патологии у детей. — СПб.: СпецЛит, 2019. — 246 с.
9. Налетов А.В., Чалая Л.Ф., Москалюк О.Н., Мацынина М.А. Клинико-патогенетические аспекты респираторной патологии при дисплазии соединительной ткани // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. — 2023. — Т. 94, № 4. — С. 73–78.
10. Калаева Г.Ю., Хохлова О.И., Деев И.А. и др. Распространенность и клиническая характеристика дисплазии соединительной ткани у подростков // Педиатрическая фармакология. — 2017. — Т. 5, № 14. — С. 373–379.
11. Гончарова Л.А., Крошкина В.А., Шмелев В.В. и др. Особенности формирования скелета туловища у детей с недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2022. — № 3. — С. 115–122.
12. Полиорганные нарушения при дисплазии соединительной ткани у детей. Алгоритмы диагностики. Тактика ведения. Проект российских рекомендаций. Ч. 2 // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2016. — Т. 2, № 11. — С. 239–267.
13. Москалюк О.Н., Чалая Л.Ф., Налетов А.В. Особенности метаболизма аминокислот у детей с дисплазией соединительной ткани // Медико-социальные проблемы семьи. — 2020. — Т. 4, № 25. — С. 27–30.
14. Нохсорова М.А., Борисова Н.В., Аммосова А.Н. Аминокислотный состав мочи у детей с синдромом недифференцированной дисплазии соединительной ткани, проживающих в Якутии // Вестник СурГУ. Медицина. — 2022. — Т. 4, № 54. — С. 75–80.
15. Ахрарова Ф.М. Показатели уровня гидроксипролина и минерального дисбаланса у детей с клиническими проявлениями дисплазии соединительной ткани сердца // Журнал биомедицины и практики. — 2021. — № 3. — С. 387–395.
16. Национальные рекомендации российского научного медицинского общества терапевтов по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани // Медицинский вестник Северного Кавказа. — 2016. — № 1. — С. 75.

REFERENCES

1. Indifferential dysplasia of connective tissue (draft clinical recommendations). Terapiya, 2019, vol. 7, no. 33, pp. 9–42 (in Russ.).
2. Potekhina Yu.P. The structure and functions of collagen. Rossiyskiy osteopaticheskiy zhurnal, 2016, vol. 1–2, no. 32–33, pp. 87–99 (in Russ.).
3. Kadurina G.I., Gorbunova V.N. Displaziya soedinitel’noy tkani: rukovodstvo dlya vrachey [Division of connective tissue: Guide for doctors]. Saint Petersburg: ELBI-SPb, 2009. 704 p.
4. Zakharova I.N., Tvorogova T.I., Sokolova E.A. et al. Division of connective tissue: Guide for doctors, 2020, no. 1, pp. 30–40 (in Russ.).
5. Mosca M. The diagnosis and classification of undifferentiated connective tissue diseases. J. Autoimmun, 2014, vol. 48, pp. 50–52.
6. Pope M.K. Diagnostics of hereditary connective tissue disorders by genetic next-generation sequencing. Genet. Test. Mol. Biomarkers, 2019, vol. 23 (11), pp. 783–790.
7. Mal’tsev S.V., Mansurova G.Sh. Modern problems of the health status of adolescents. Prakticheskaya meditsina, 2022, vol. 20, no. 7, pp. 28–33 (in Russ.).
8. Arsent’ev V.G., Baranov V.S., Shabalov N.V. Nasledstvennye narusheniya soedinitel’noy tkani kak konstitutsional’naya osnova poliorgannoy patologii u detey [Hereditary violations of connective tissue as a constitutional basis of polyorganic pathology in children]. Saint Petersburg: SpetsLit, 2019. 246 p.
9. Naletov A.V., Chalaya L.F., Moskalyuk O.N., Matsynina M.A. Clinical-pathogenetic aspects of the respiratory pathology in connective tissue dysplasia. Nauchno-meditsinskiy vestnik Tsentral’nogo Chernozem’ya, 2023, vol. 94, no. 4, pp. 73–78 (in Russ.).
10. Kalaeva G.Yu., Khokhlova O.I., Deev I.A. et al. The prevalence and clinical characteristics of connective tissue dysplasia in adolescents. Pediatricheskaya farmakologiya, 2017, vol. 5, no. 14, pp. 373–379 (in Russ.).
11. Goncharova L.A., Kroshkina V.A., Shmelev V.V. et al. Features of the formation of the skeleton of the body in children with uninterpreted tissue dysplasia. Kremlevskaya meditsina. Klinicheskiy vestnik, 2022, no. 3, pp. 115–122 (in Russ.).
12. Polyorganic disorders in connective tissue dysplasia in children. Diagnostic algorithms. Tactics of management. The project of Russian recommendations. Part 2. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza, 2016, vol. 2, no. 11, pp. 239–267 (in Russ.).
13. Moskalyuk O.N., Chalaya L.F., Naletov A.V. Features of amino acid metabolism in children with connective tissue dysplasia. Mediko-sotsial’nye problemy sem’i, 2020, vol. 4, no. 25, pp. 27–30 (in Russ.).
14. Nokhsorova M.A., Borisova N.V., Ammosova A.N. The amino acid composition of urine in children with non -differential dysplasia of the connective tissue living in Yakutia. Vestnik SurGU. Meditsina, 2022, vol. 4, no. 54, pp. 75–80 (in Russ.).
15. Akhrarova F.M. Indicators of the level of hydroxyproline and mineral imbalance in children with clinical manifestations of dysplasia of the connective tissue of the heart. Zhurnal biomeditsiny i praktiki, 2021, no. 3, pp. 387–395 (in Russ.).
16. National recommendations of the Russian Scientific Medical Society of therapists for the diagnosis, treatment and rehabilitation of patients with connective tissue dysplasia. Meditsinskiy vestnik Severnogo Kavkaza, 2016, no. 1, p. 75 (in Russ.).