УДК 612.663

Е.А. ГАФАРОВА¹, О.В. ДАНИЛОВА¹, В.Л. БАРЫШНИКОВА¹

¹Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Гафарова Елена Алековна — к.м.н, доцент, доцент кафедры акушерства и гинекологии

Адрес: 420015, Россия, Казань, ул. Бутлерова, 36, тел.: +7-917-287-44-28, e—mail: eagafarova1976@mail.ru

Муковисцидоз (МВ) — самое распространенное аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, поражающее дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, слюнные, потовые железы и репродуктивную систему. Частота муковисцидоза колеблется от 1:2000 в России, является достаточно распространенным среди европейцев. Долгое время продолжительность жизни больных с муковисцидозом не превышала 30–35 лет, в связи с чем беременность и рождение здоровых детей у женщин с муковисцидозом были крайне редки. С появлением сначала эффективной антибактериальной терапии, а потом и введением в практику селективных модуляторов рецепторов муковисцидоза эти показатели улучшились. Постепенно в мире накапливаются данные о безопасности непрерывного применения селективных модуляторов рецепторов муковисцидоза во время беременности, что позволяет с оптимизмом смотреть на планирование и реализацию репродуктивной функции у женщин с муковисцидозом.

Ключевые слова: муковисцидоз, беременность, фертильность, сахарный диабет, осложнение беременности, селективные модуляторы рецепторов муковисцидоза.

 

E.A. GAFAROVA¹, O.V. DANILOVA¹, V.L. BARYSHNIKOVA¹ 

¹Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

Cystic fibrosis and fertility: current state of the problem (literature review)

 Contact details:

Gafarova E.A. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology

Address: 36 Butlerov St., 420015 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-917-287-44-28, e-mail: eagafarova1976@mail.ru

Cystic fibrosis (CF) is the most common autosomal recessive inherited disease affecting the respiratory tract, gastrointestinal tract, liver, pancreas, salivary and sweat glands, and reproductive system. The incidence of cystic fibrosis ranges from 1:2000 in Russia and is quite common among Europeans. For a long time, the life expectancy of patients with cystic fibrosis did not exceed 30–35 years, and therefore pregnancy and the birth of healthy children in women with cystic fibrosis were extremely rare. With the advent of effective antibacterial therapy, and then the introduction of selective modulators of cystic fibrosis receptors, these indicators improved. Data on the safe continuous use of selective cystic fibrosis receptor modulators during pregnancy are gradually accumulating worldwide. This makes us optimistic about the planning and implementation of reproductive function in women with cystic fibrosis.

Key words: cystic fibrosis, pregnancy, fertility, diabetes mellitus, pregnancy complication, selective cystic fibrosis receptor modulators.

 

 Муковисцидоз (МВ) — самое распространенное аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, поражающее дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт, печень, поджелудочную железу, слюнные, потовые железы и репродуктивную систему [1]. В основе его патогенеза лежит мутация в гене МВ, локализованном на 7-й хромосоме, в связи с чем нарушается синтез, структура и функции белка трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR), в результате хлорные каналы становятся патологически непроницаемы для ионов хлора при гиперабсорбции натрия и одновременном поступлении в клетку воды, что вызывает дегидратацию апикальной поверхности секреторного эпителия и увеличение вязкости слизи, а выделяемый секрет становится чрезмерно густым и вязким [2]. От вида полиморфизма в гене муковисцидоза зависит степень реализации клинических проявлений. Heltshe S.L. et al., 2017, установили, что число женщин с МВ детородного возраста ежегодно стабильно увеличивалось с 5335 до 7164. 46,7% были гомозиготными по F508del, 32,9% — гетерозиготными по F508del, 4,2% имели один аллель G551D, 1,7% имели один аллель R117H и 14,4% женщин были «другими» или имели неизвестные мутации CFTR (МВТР). Частота наступления беременности составила 25,5 на 1000 женщин с МВ (95%, ДИ = 24,3–26,7). Наличие мутации класса IV или V, такой как R117H, обычно связано с более легким заболеванием, чем исключительные пары мутаций классов I–III, такие как гомозиготный F508del — наиболее распространенный генотип, вызывающий МВ [3]. Частота МВ колеблется от 1:2000 в России, странах Северной Европы, Англии, Америки до 1:40 000 в Финляндии и 1:70 000 в Африке. Таким образом, МВ является достаточно распространенной патологией среди европейцев. Согласно регистру пациентов с МВ в Российской Федерации 2021 г. средняя продолжительность жизни составляет 25,8 лет, хотя медиана ожидаемой продолжительности жизни для родившихся в 2017 г. составляет 50,8 лет [4]. С 2006 г. скрининг на МВ всех новорожденных в роддоме — обязательная процедура, входящая в комплекс федеральных мероприятий по борьбе с генетическими патологиями. Протокол скрининга в РФ включает 3 обязательных этапа: ИРТ1 (иммунореактивный трипсин), ИРТ2, потовая проба. Учитывая все научные достижения в понимании природы МВ и МВ-зависимых заболеваний [5], в 2013 г. Европейское общество муковисцидоза (European Cystic Fibrosis Society) учитывает одно из условий: положительный результат потового теста или две мутации МВТР (CFTR), вызывающие МВ (согласно базе CFTR-2 http://www.cftr2.org), в сочетании с одним из критериев: неонатальная гипертрипсиногенемия или наличие с рождения, или появившиеся позже характерные клинические признаки (диффузные бронхоэктазы, высев из мокроты значимой для МВ синегнойной палочки, экзокринная панкреатическая недостаточность, синдром потери солей) [6]. МВ часто манифестирует с младенчества и к репродуктивному возрасту формируется один из превалирующих симптомокомплексов. Наиболее часто МВ реализуется в виде легочной формы (11–20%) с хронической инфекцией дыхательных путей, высокой активности коры надпочечников в сочетании с выраженной дисфункцией в виде преобладания синтеза минералокортикоидов, нарушения суточного ритма экскреции [7], кишечной формы (в 5–10% случаев), характеризующейся нарушением функции поджелудочной железы и кишечника, муковисцидоз-ассоциированных заболеваний печени (билиарный цирроз с синдромом внутрипеченочной портальной гипертензии и без, персистирующее повышение уровня печеночных ферментов, фиброз, стеатоз, желчнокаменная болезнь, иногда лишь изолированные ультразвуковые изменения паренхимы печени) [8, 9]. МВ поджелудочной железы сопровождается нарушением экскреторной и инкреторной функции, развитием трудно поддающегося лечению муковисцидоз-зависимого сахарного диабета (МЗСД), который оказывает негативное влияние на продолжительность жизни (медиана выживаемости у пациентов с МЗСД составляет 24 года, по сравнению с 32 годами у пациентов с МВ, но без диабета) [10]. Гетерозиготные носители мутантных генов МВ также подвержены высокому риску развития заболеваний бронхолегочной системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной и репродуктивной систем, что связывают с носительством неполноценных аллелей [11], хотя диагноз «Муковисцидоз» формально им не выставляется. При МВ нередко встречается остеопороз, который всегда носит вторичный характер, и нарушение микроархитектоники кости уже в детском и подростковом возрасте (20–50%) с увеличением распространенности после 18 лет жизни до 50–75%. Дефицит МПКТ развивается вследствие недостаточного набора пика костной массы в период активного роста и избыточной костной потери у взрослых на фоне дисфункции дистальных отделов тонкого кишечника и нарушения усвоения жирорастворимых витаминов (К, А, Е, Д) и кальция [12–16]. Внескелетные проявления дефицита витамина D проявляются частыми инфекционно-зависимыми осложнениями, требующими госпитализации, и снижением показателей функции внешнего дыхания [17].

Серьезные нарушения функции дыхательной, пищеварительной, эндокринной систем организма практически с рождения оказывает неблагоприятное влияние на становление репродуктивной функции. Мальабсорбция и хроническое воспаление приводят к задержке полового созревания, соответственно, более позднему менархе. У женщин с МВ нарушения менструального цикла чаще всего связаны с гипоталамической супрессией: недоедание, повышенные энергозатраты, хронический стресс, плохо контролируемый диабет, рецидивирующие инфекции и хроническая гипоксемия являются детерминантами гипоталамической аменореи [18]. У девочек с МВ обнаружено более позднее достижение пубертатного уровня инсулиноподобного фактора роста-I, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (LH) [19]. Всплеск ЛГ в середине цикла отсутствует, уровень ФСГ низкий или нормальный, развитие фолликулов яичников отсутствует, наблюдается ановуляция и низкий уровень половых стероидов. Гипогонадное состояние может возникать из-за дефекта CFTR в областях, обогащенных рецепторами половых гормонов, включая и гипофиз. Аномальный гипоталамический белок CFTR может нарушать пульсацию ГнРГ [20]. С появлением этиопатогенетической терапии продолжительность жизни пациентов увеличивается, и женщины с МВ все чаще задумываются о беременности и реализуют свои репродуктивные планы [21]. При соответствующем уходе и применении селективных модуляторов рецепторов муковисцидоза возраст наступления менархе у девочек с МВ стремится к общепопуляционному и составляет 13,1 года, по сравнению с 12,4 годами в общей популяции [22]. Половое созревание может спровоцировать ухудшение течения МВ, так как в легочной ткани определяются рецепторы к эстрогенам и прогестерону, а исследования in vitro показывают, что эстрадиол усиливает выработку слизи в эпителиальных клетках дыхательных путей человека [23, 24], а также ингибирует секрецию хлоридов в дыхательных путях, что приводит к снижению мукоцилиарного клиренса. Другие органы и системы, участвующие в развитии симптомокомплекса МВ также реагируют на половые стероиды. Известно, что частота обострений МВ зависит от менструального цикла и повышается в периовуляторную фазу, тогда как пациентки, получающие оральные контрацептивы, наоборот, имели меньше обострений [25]. У женщин с МВ наблюдается низкий уровень антимюллерового гормона [26]. С наступлением репродуктивного возраста естественному зачатию препятствуют ановуляторные менструальные циклы и вторичная аменорея, связанные с истощением и алиментарным дефицитом питательных веществ, витаминов, муковисцидоз-зависимым сахарным диабетом (МЗСД), а также изменения водного и электролитного состава цервикальной слизи. Известно, что CFTR активно экспрессируется в женских репродуктивных органах, включая цилиндрический эпителий шейки матки и эндотелий эндометрия [27]. В результате цервикальный секрет становится слишком вязким, блокирует транспорт и ограничивает капацитацию сперматозоидов, что снижает способность к оплодотворению [28]. Данный фактор может быть преодолен с помощью внутриматочной инсеминации или ЭКО. [29]. При этом отмечается связь снижения фертильности с развившимися эндокринными нарушениями у больных муковисцидозом женщин. В ретроспективном исследовании более высокий уровень бесплодия был связан с недостаточностью поджелудочной железы и более старшим возрастом, МЗСД присутствовал у 16% женщин с нормальной фертильностью и 23% субфертильных женщин (p = 0,02) [30]. А исследование французского реестра показало более высокую частоту ЭКО у женщин с МЗСД (53,8% против 34,5%, p = 0,06) [31]. С другой стороны, преимплантационная генетическая диагностика в процессе ЭКО позволяет проводить генетический скрининг полученных эмбрионов до попадания в полость матки и наступления беременности в том случае, когда один родитель болен МВ, а другой является носителем. Частота беременностей с благоприятными исходами у женщин с МВ составляет около одной трети от показателей в общей популяции. Так, Esan O.B. et al., 2022, сообщили о 818 беременностях у 661 женщины с МВ из 3831 обследованных. По сравнению с общей популяцией частота беременностей была в 3,3 раза ниже у больных, 70% беременностей у женщин с МВ закончились живорождением, при этом коэффициент живорождения был в 3,5 раза ниже. Введение в практику селективных модуляторов рецепторов муковисцидоза позволили улучшить не только качество и продолжительность жизни больных МВ, появилась необходимость планировать сначала контрацепцию, а затем наступление беременности, уменьшились показатели прерывания беременности (9 против 22%) [32]. Модуляторы CFTR были недавно одобрены для подгруппы пациентов с МВ: гомозиготных по F508del класса II, пациентов с хотя бы одной воротной мутацией класса III (наиболее распространенной является G551D с распространенностью примерно 4%) и пациентов с более легкой формой МВ (IV мутация R117H CFTR (распространенность < 2%). Большинство препаратов, используемых для лечения МВ, считаются безопасными при беременности и лактации, но имеется недостаточно данных [33]. Так, в исследовании Taylor-Cousar J.L. et al., 2021, представлены данные об исходах беременности, родов и лактации у 46 женщин (47 беременностей (41 завершенная), одна женщина снова забеременела через 3 месяца после рождения первого ребенка), получавшими элексакафтор-тезакафтор-ивакафтор (ЭТИ). 26 женщин (56,5%) были гомозиготны по F508del. 29 беременностей, во время которых матери использовали ЭТИ-терапию на протяжении всей или части беременности, закончились живорождением, еще 7 неосложненных беременностей находились во II или III триместре, произошли 4 выкидыша, 2 из которых имели объективную причину в связи с состоянием здоровья (судорожный синдром у матери, трисомия по 16 паре хромосом у плода), а остальные два произошли после отмены ЭТИ-терапии в 1 триместре самими беременными. Еще одна беременность была прервана по медицинским показаниям в связи с множественными пороками развития у плода, именно у этой пациентки оказался плохо контролируемый сахарный диабет с показателями НвА1с 8–9% [34]. В 2020 г. Nash E.F. и соавт. сообщили о 61 живорождении у женщин, принимавших модуляторы CFTR на протяжении всей или части беременности. Частота выкидышей у женщин с МВ, получавших терапию, составила 4,7% (ниже, чем в общей популяции беременных женщин). Крайне важно, что прекращение приема модуляторов привело к клиническому ухудшению состояния у 9 женщин и побудило возобновить терапию модулятором CFTR во время беременности [35]. В литературе имеются сведения о заметном ухудшении здоровья и даже смерти как среди небеременных, так и беременных женщин [36, 39–43], которые резко прекратили прием модуляторов CFTR, а также результаты фазы 2 исследования модуляторов CFTR, которые демонстрируют, что показатель функции CFTR быстро возвращается к исходному уровню после прекращения приема модуляторов CFTR, поэтому прекращение приема модулятора во время беременности может поставить под угрозу здоровье матери и положительный исход беременности. На основании этих данных рекомендуется продолжать курс модуляторов CFTR во время беременности и после родов в связи с их положительным влиянием на функцию легких. Аналогичным образом имеются ограниченные данные о влиянии модуляторов на плод, хотя недавний отчет о случае предполагает, что модулятор, ивакафтор, не оказал отрицательного влияния ни на беременность, ни на новорожденного ребенка [36]. После наступления беременности женщина, страдающая МВ, сталкивается с рядом проблем, которые повышают риски неудач. Исходное снижение ОФВ₁ менее 50% от должного, низкий нутритивный статус пациентки и ИМТ менее 18 кг/м², инфицирование дыхательных путей, МЗСД многократно увеличивают риски. Patel и соавт. выявили высокий уровень материнской смертности у пациенток с МВ (95% ДИ, р < 0,0001) по сравнению со здоровыми (из 1119 женщин с МВ, 11 погибло, что составляет около 1%). У беременных с МВ зафиксировано большее число пневмоний, интубационной вентиляции легких и острой дыхательной недостаточности из-за респираторных нарушений. Основными возбудителями инфекции легких у больных МВ являются Р. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae. В последнее десятилетие клиническую значимость приобретают неферментирующие грамотрицательные микроорганизмы (Вurkholderia cepacia complex (Bcc), Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacte-rxylosoxidans, Achromobacter ruhlandii) нетуберкулезные микобактерии, грибы рода Aspergillus, в связи с чем во время беременности активно применяется антибактериальная терапия (цефтазидим, цефепим, меропенем). У пациенток с МВ чаще возникает многоплодная беременность, ГСД (встречается у 10–36% беременных с МВ), преждевременные роды [37], необходимость в оперативном родоразрешении. У детей женщин с МВ больше врожденных аномалий (14,3%), особенно пороков сердца (3,9%) [39], что можно связать с наличием алиментарных дефицитов макро- и микроэлементов, витаминов, белка, развития уже до беременности МЗСД, плохо поддающегося терапии или ГСД [34].

Беременным с МВ рекомендовано плановое родоразрешение (программированные роды) через естественные родовые пути с мониторным контролем за состоянием роженицы и плода вследствие наличия тяжелого экстрагенитального заболевания, обуславливающего риск развития осложнений и возникновения необходимости экстренного оказания акушерских пособий. При тяжелом течении МВ с целью ограничения длительных, сильных потуг рекомендована эпизиотомия. Кесарево сечение выполняется по классическим акушерским, а также специфическим показаниям, обусловленным исключительно тяжестью течения и осложнениями МВ (спонтанный пневмоторакс в анамнезе, дыхательная недостаточность со снижением сатурации ниже 92%, показатели функции внешнего дыхания менее 50% от должных величин). Кесарево сечение у пациенток с МВ обуславливает высокий риск инфекционных осложнений, нарушений бронхиального дренажа и усиления бронхиальной обструкции, что требует профилактических и лечебных мероприятий, а также ухода за пациенткой. Предпочтительным методом обезболивания родов и кесарева сечения у больных с МВ считается эпидуральная анестезия. Оптимизация состояния здоровья (подавление хронической инфекции, улучшение функции внешнего дыхания, компенсация МЗСД, адекватное питание и нормализация процессов пищеварения) повышает шансы на скорое наступление беременности и является профилактикой обострения болезни, что позволяет снизить медикаментозную нагрузку в первом триместре, в период органогенеза [44]. Оптимальный возраст планирования беременности у больных с МВ — 18–21 год [45]. Для достижения наилучшего результата на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности рекомендуется диетическое питание с повышенным содержанием жирорастворимых витаминов, белков, фолатов, витаминов группы В, прием пищеварительных ферментов. Целевое значение ИМТ до беременности 22 кг/м². Женщинам без МВЗСД проводят диагностику ГСД согласно клиническому протоколу «Гестационный сахарный диабет», но тест на толерантность к глюкозе необходимо проводить на 12–16 и на 24–28 неделях беременности для раннего выявления развития ГСД Целевой HbA1c < 6,5% на момент зачатия и < 6,0% во время беременности. [47]. Сердечная и легочная гипертензии являются абсолютными противопоказаниями для беременности у женщин с МВ, так как могут вызвать дисфункцию правого желудочка, трикуспидальную регургитацию и в тяжелых случаях — смерть (смертность при родах с легочной гипертензией составляет около 30%), поэтому скрининг пациентов с МВ с помощью эхокардиограммы во время дородового ухода очень важен [48].

Таким образом, муковисцидоз является тяжелым полисимптомным и полисиндромным заболеванием, с преобладанием легочной, кишечной или обменно-эндокринной симптоматики, а также нарушением менструальной и репродуктивной функций. Благодаря тщательному планированию беременности, эффективному лечению основных симптомокомплексов, в том числе с применением современной антибактериальной терапии, соблюдению врачебных рекомендаций пациентками и особенно внедрению в клиническую практику селективных модуляторов CFTR увеличились шансы на беременность с положительным исходом. Постоянное использование модуляторов CFTR у беременных растет, их безопасность во время беременности относится к категории B из-за недостаточного накопленного опыта, что открывает перспективы дальнейшего изучения этого вопроса.

Литература

1. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранова Н.И. Национальный консенсус (2-е издание). Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия.— М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2018. — 356 с.
2. Mogayzel P.J., Naureckas E.T., Robinson K.A. Cystic fibrosis pulmonary guidelines // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2013. — V. 187. — 680–689.
3. Heltshe S.L., Godfrey E.M., Josephy T., Aitken M.L., Taylor-Cousar J.L. Pregnancy among cystic fibrosis women in the era of CFTR modulators // J. Cyst. Fibros. — 2017. — V. 16 (6). — P. 687–694.
4. Красовский С.А., Старинова М.А., Воронкова А.Ю., Амелина Е.Л., Каширская Н.Ю., Кондратьева Е.И. и др. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации 2021 г. — СПб.: Благотворительный фонд «Острова», 2023. — 81 с.
5. De Boeck K., Wilschanski M., Castellani C., Taylor C., Cuppens H., Dodge J. et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms // Thorax. — 2006. — V. 61. — P. 627–635.
6. Castellani C., Duff A.J.A., Bell S.C., Heijerman H.G.M., Munck A., Ratjen F. et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision // J. Cyst. Fibros. — 2018. — V. 17 (2). — P. 153–178.
7. Акуленко Л.В., Золотухина Т.В., Манухин И.Б. Дородовая профилактика генетической патологии плода. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 304 с.
8. Debray D., Narkewicz M.R., Bodewes F.A., Colombo C., Housset C., de Jonge H.R. et al. Cystic fibrosis — related liver disease: research challenges and future perspectives // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2017. — V. 65. — P. 443–448.
9. Ciucă I.M., Pop L., Tămaş L., Tăban S. Cystic fibrosis liver disease — from diagnosis to risk factors // Rom. J. Morphol. Embryol. — 2014. — V. 55 (1). — P. 91–95.
10. Terliesner N., Vogel M., Steighardt A., Gausche R., Henn C., Hentschel J. et al. Cystic-fibrosis related-diabetes (CFRD) is preceded by and associated with growth failure and deteriorating lung function // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2017. — V. 34–51.
11. Polgreen P.M., Comellas A.P. Clinical phenotypes of cystic fibrosis carriers // Annu. Rev. Med. — 2022. — V. 27. — P. 563–574.
12. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. — М.: Фармтек, 2017. — 272 с.
13. Liu J.C. et al. What is the clinical significance of filamentous fungi positive sputum cultures in patients with cystic fibrosis? // J. Cystic Fibrosis. — 2013. — P. 187–193.
14. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Freitag A., Pedder L., Cameron W., Lavoie A. et al. Treatment of Aspergillus fumigates in patients with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled pilot study // PLoSOne. — 2012. — V. 7. — P. 36077.
15. Eickmeier O., Hector A., Singh A., Hart D. Fungi in cystic fibrosis: recent findings and unresolved questions // Curr. Fungal. Infect. Rep. — 2014. — P. 345–347.
16. Aris R.M., Merkel P.A., Bachrach L.K., Borowitz D.S., Boyle M.P., Elkin S.L. et al. Consensus statement: Guide to bone health and disease in cystic fibrosis // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — — V. 90 (3). — P. 1888–1896.
17. Пашкевич А.А., Ковалев В.Н., Никитина М.И. и др. Оценка эффективности коррекции дефицита витамина D у детей с муковисцидозом в Санкт-Петербурге: результаты 12-месячного проспективного исследования // Педиатр. — 2018. — Т. 9, № 5. — С. 59–65.
18. Hughan K.S., Daley T., Rayas M.S., Kelly A., Roe A. Female reproductive health in cystic fibrosis // J. Cyst Fibros. — 2019. — V. 18 (2). — P. 95–104.
19. Goldsweig B., Kaminski B., Sidhaye A., Blackman S.M., Kelly A. Puberty in cystic fibrosis // J. Cyst. Fibros. — 2019. — V. 18 (2). — P. 88–94.
20. Johannesson M., Bogdanovic N., Nordqvist A.C., Hjelte L., Schalling M. Cystic fibrosis mRNA expression in rat brain: Cerebral cortex and medial preoptic area // — 1997. — V. 8. — P. 535–539.
21. Fijean A.L., Chamagne M., Billon Y., Morel O., Dahlhoff S. Mucoviscidose et grossesse: impact, facteurs pronostiques et prise en charge obstétricale [Cystic fibrosis and pregnancy: Outcome, prognostic factors and obstetrical management] // Gynecol. Obstet. Fertil. Senol. — 2020. — V. 48 (5). — P. 428–435.
22. Kazmerski T.M., Sawicki G.S., Miller E., Jones K.A., Abebe K.Z., Tuchman L.K. et al. Sexual and reproductive health behaviors and experiences reported by young women with cystic fibrosis // Cyst. Fibros. — 2018. — V. 17. — P. 57–63.
23. Choi H.J., Chung Y.S., Kim H.J., Moon U.Y., Choi Y.H., van Seuningen I. et al. Signal pathway of 17beta-estradiol-induced MUC5B expression in human airway epithelial cells // J. Respir. Cell Mol. Biol. — 2009. — V. 40. — P. 168–178.
24. Chotirmall S.H., Smith S.G., Gunaratnam C., Cosgrove S., Dimitrov B.D., O’Neill S.J. et al. Effect of estrogen on pseudomonas mucoidy and exacerbations in cystic fibrosis // N. Engl. J. Med. — 2012. — V. 366. — P. 1978–1986.
25. Zeitlin P.L. Cystic fibrosis and estrogens: a perfect storm // J. Clin. Invest. — 2008. — V. 118. — P. 3841–3844.
26. Schram C.A., Stephenson A.L., Hannam T.G., Tullis E. Cystic fibrosis (cf) and ovarian reserve: A cross-sectional study examining serum anti-mullerian hormone (amh) in young women. [(accessed on 9 December 2022)] // J. Cyst. Fibros. — 2015. — V. 14. — P. 398–402.
27. Tizzano E.F., Silver M.M., Chitayat D., Benichou J.C., Buchwald M. Differential cellular expression of cystic fibrosis transmembrane regulator in human reproductive tissues. Clues for the infertility in patients with cystic fibrosis // J. Pathol. — 1994. — V. 144. — P. 906–914.
28. Tomaiuolo G., Rusciano G., Caserta S., Carciati A., Carnovale V., Abete P. et al. A new method to improve the clinical evaluation of cystic fibrosis patients by mucus viscoelastic properties // PLoS One. — 2014. — V. 3. — P. 9 (1). e82297.
29. Jain R., Kazmerski T.M., Zuckerwise L.C., West N.E., Montemayor K., Aitken M.L. et al. Pregnancy in cystic fibrosis: Review of the literature and expert recommendations // J. Cyst. Fibros. — 2022. — V. 21 (3). — P. 387–395.
30. Shteinberg M., Lulu A.B., Downey D.G., Blumenfeld Z., Rousset-Jablonski C., Perceval M. et al. Failure to conceive in women with CF is associated with pancreatic insufficiency and advancing age // J. Cyst. Fibros. — 2019. — V. 18 (4). — P. 525–529.
31. Reynaud Q., Poupon-Bourdy S., Rabilloud M., Al Mufti L., Rousset Jablonski C., Lemonnier L. et al. Participating centers of the French Cystic Fibrosis Registry. Pregnancy outcome in women with cystic fibrosis-related diabetes // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2017. — V. 96 (10). — P. 1223–1227.
32. Esan O.B., Schlüter D.K., Phillips R., Cosgriff R., Paranjothy S., Williams D. et al. Pregnancy rates and outcomes in women with cystic fibrosis in the UK: comparisons with the general population before and after the introduction of disease-modifying treatment // BJOG. — 2022. — V. 129 (5). — P. 743–751.
33. Shteinberg M., Taylor-Cousar J.L., Durieu I., Cohen-Cymberknoh M. Fertility and pregnancy in cystic fibrosis // Chest. — 2021. — V. 160 (6). — P. 2051–2060.
34. Taylor-Cousar J.L., Jain R. Maternal and fetal outcomes following elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use during pregnancy and lactation // J. Cyst. Fibros. — 2021. — V. 20 (3). — P. 402–406.
35. Nash E.F., Middleton P.G., Taylor-Cousar J.L., Outcomes of pregnancy in women with cystic fibrosis (CF) taking CFTR modulators — an international survey // J. Cyst. Fibros. — 2020. — V. 19. — P. 521–526.
36. Kaminski R., Nazareth D. A successful uncomplicated CF pregnancy while remaining on Ivacaftor // J. Cyst. Fibros. — 2016. — V. 15 (1). — P. 133–134.
37. Patel E.M., Swamy G.K., Heine R.P., Kuller J.A., James A.H., Grotegut C.A. Medical and obstetric complications among pregnant women with cystic fibrosis // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2015. — V. 212 (1). — P. 98.e1-9.
38. Jelin A.C., Sharshiner R., Caughey A.B. Maternal co-morbidities and neonatal outcomes associated with cystic fibrosis // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. — 2017. — V. 30 (1). — P. 4–7.
39. Carpino E.A., Fowler E., Uluer A.Z., Sawicki G.S Acute clinical outcomes following participation in short-term CFTR modulator trials in adults with cystic fibrosis: a retrospective chart review // Pediatr. Pulmonol. — 2018. — V. 53. — P. 260–261.
40. Trimble A.T., Donaldson S.H. Ivacaftor withdrawal syndrome in cystic fibrosis patients with the G551D mutation // J. Cyst. Fibros. — 2018. — V. 17. — P. 13–16.
41. Vekaria S., Popowicz N., White S.W., Mulrennan S. To be or not to be on CFTR modulators during pregnancy: risks to be considered // J. Cyst. Fibros. — 2020. — V. 19. — P. 7–8.
42. Trimble A., McKinzie C., Terrell M., Stringer E., Esther Jr.C.R. Measured fetal and neonatal exposure to Lumacaftor and Ivacaftor during pregnancy and while breastfeeding // J. Cyst. Fibros. — 2018. — V. 17. — P. 779–782.
43. Mainz J.G., Michl R.K., Beiersdorf N., Lorenz M., Schneider U., Groten T. et al. Successful pregnancy of a patient with cystic fibrosis genotype F508del/ F508del and progressed pulmonary destruction on lumacaftor/ivacaftor // Klin. Padiatr. — 2019. — V. 231 (5). — P. 271–273.
44. Амелина Е.Л., Шугинин И.О., Черняк А.В. Муковисцидоз и беременность // Consilium Medicum. — 2009. — Т. 11, № 11. — C. 21–24.
45. Montemayor K., Kazmerski T.M., Riekert K.A., Psoter K.J., Jain R., Taylor-Cousar J.L. et al. Clinician attitudes and practices on pregnancy planning and care in cystic fibrosis // J. Cyst. Fibros. — 2023. — V. 22 (2). — P. 201–206.
46. Montemayor K., Tullis E., Jain R., Taylor-Cousar J.L. Management of pregnancy in cystic fibrosis // Breathe. — 2022. — V. 18. — P. 220005.
47. Moran A., Brunzell C., Cohen R.C., Katz M., Marshall B.C., Onady G. et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: A position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. [(accessed on 9 December 2022)] // Diabetes Care. — 2010. — V. 33. — P. 2697–2708.
48. Dos Santos T.F., Rabassa A., Aljure O., Zbeidy R. Perioperative management and preemptive ECMO cannulation of a parturient with cystic fibrosis undergoing cesarean delivery [(accessed on 7 February 2023)] // Case Rep. Anesthesiol. — 2020. — P. 8814729.

REFERENCES

1. Kondrat’eva E.I., Kashirskaya N.Yu., Kapranova N.I. Natsional’nyy konsensus (2-e izdanie). Mukovistsidoz: opredelenie, diagnosticheskie kriterii, terapiya [National consensus (2nd edition). Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy]. Moscow: OOO “Kompaniya BORGES”, 2018. 356 p.
2. Mogayzel P.J., Naureckas E.T., Robinson K.A. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Am. J. Respir. Crit. Care Med, 2013, vol. 187, pp. 680–689.
3. Heltshe S.L., Godfrey E.M., Josephy T., Aitken M.L., Taylor-Cousar J.L. Pregnancy among cystic fibrosis women in the era of CFTR modulators. J. Cyst. Fibros, 2017, vol. 16 (6), pp. 687–694.
4. Krasovskiy S.A., Starinova M.A., Voronkova A.Yu., Amelina E.L., Kashirskaya N.Yu., Kondrat’eva E.I. et al. Registr patsientov s mukovistsidozom v Rossiyskoy Federatsii 2021 g. [Registry of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation 2021]. Saint Petersburg: Blagotvoritel’nyy fond “Ostrova”, 2023. 81 p.
5. De Boeck K., Wilschanski M., Castellani C., Taylor C., Cuppens H., Dodge J. et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax, 2006, vol. 61, pp. 627–635.
6. Castellani C., Duff A.J.A., Bell S.C., Heijerman H.G.M., Munck A., Ratjen F. et al. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J. Cyst. Fibros, 2018, vol. 17 (2), pp. 153–178.
7. Akulenko L.V., Zolotukhina T.V., Manukhin I.B. Dorodovaya profilaktika geneticheskoy patologii ploda [Antenatal prevention of fetal genetic pathology]. Moscow: GEOTAR-Media, 2013. 304 p.
8. Debray D., Narkewicz M.R., Bodewes F.A., Colombo C., Housset C., de Jonge H.R. et al. Cystic fibrosis — related liver disease: research challenges and future perspectives. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2017, vol. 65, pp. 443–448.
9. Ciucă I.M., Pop L., Tămaş L., Tăban S. Cystic fibrosis liver disease — from diagnosis to risk factors. Rom. J. Morphol. Embryol, 2014, vol. 55 (1), pp. 91–95.
10. Terliesner N., Vogel M., Steighardt A., Gausche R., Henn C., Hentschel J. et al. Cystic-fibrosis related-diabetes (CFRD) is preceded by and associated with growth failure and deteriorating lung function. J. Pediatr. Endocrinol. Metab, 2017, vol. 34–51.
11. Polgreen P.M., Comellas A.P. Clinical phenotypes of cystic fibrosis carriers. Annu. Rev. Med, 2022, vol. 27, pp. 563–574.
12. Klimko N.N. Mikozy: diagnostika i lechenie. Rukovodstvo dlya vrachey. 3-e izd., pererab. i dop. [Mycoses: diagnostics and treatment. Manual for physicians. 3rd ed., revised and enlarged]. Moscow: Farmtek, 2017. 272 p.
13. Liu J.C. et al. What is the clinical significance of filamentous fungi positive sputum cultures in patients with cystic fibrosis? J. Cystic Fibrosis, 2013, pp. 187–193.
14. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Freitag A., Pedder L., Cameron W., Lavoie A. et al. Treatment of Aspergillus fumigates in patients with cystic fibrosis: a randomized, placebo-controlled pilot study. PLoS One, 2012, vol. 7, p. 36077.
15. Eickmeier O., Hector A., Singh A., Hart D. Fungi in cystic fibrosis: recent findings and unresolved questions. Curr. Fungal. Infect. Rep, 2014, pp. 345–347.
16. Aris R.M., Merkel P.A., Bachrach L.K., Borowitz D.S., Boyle M.P., Elkin S.L. et al. Consensus statement: Guide to bone health and disease in cystic fibrosis. J. Clin. Endocrinol. Metabol, 2005, vol. 90 (3), pp. 1888–1896.
17. Pashkevich A.A., Kovalev V.N., Nikitina M.I. et al. Evaluation of the effectiveness of vitamin D deficiency correction in children with cystic fibrosis in St. Petersburg: results of a 12-month prospective study. Pediatr, 2018, vol. 9, no. 5, pp. 59–65 (in Russ.).
18. Hughan K.S., Daley T., Rayas M.S., Kelly A., Roe A. Female reproductive health in cystic fibrosis. J. Cyst Fibros, 2019, vol. 18 (2), pp. 95–104.
19. Goldsweig B., Kaminski B., Sidhaye A., Blackman S.M., Kelly A. Puberty in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros, 2019, vol. 18 (2), pp. 88–94.
20. Johannesson M., Bogdanovic N., Nordqvist A.C., Hjelte L., Schalling M. Cystic fibrosis mRNA expression in rat brain: Cerebral cortex and medial preoptic area. Neuroreport, 1997, vol. 8, pp. 535–539.
21. Fijean A.L., Chamagne M., Billon Y., Morel O., Dahlhoff S. Mucoviscidose et grossesse: impact, facteurs pronostiques et prise en charge obstétricale [Cystic fibrosis and pregnancy: Outcome, prognostic factors and obstetrical management]. Gynecol. Obstet. Fertil. Senol, 2020, vol. 48 (5), pp. 428–435.
22. Kazmerski T.M., Sawicki G.S., Miller E., Jones K.A., Abebe K.Z., Tuchman L.K. et al. Sexual and reproductive health behaviors and experiences reported by young women with cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros, 2018, vol. 17, pp. 57–63.
23. Choi H.J., Chung Y.S., Kim H.J., Moon U.Y., Choi Y.H., van Seuningen I. et al. Signal pathway of 17beta-estradiol-induced MUC5B expression in human airway epithelial cells. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol, 2009, vol. 40, pp. 168–178.
24. Chotirmall S.H., Smith S.G., Gunaratnam C., Cosgrove S., Dimitrov B.D., O’Neill S.J. et al. Effect of estrogen on pseudomonas mucoidy and exacerbations in cystic fibrosis. N. Engl. J. Med, 2012, vol. 366, pp. 1978–1986.
25. Zeitlin P.L. Cystic fibrosis and estrogens: a perfect storm. J. Clin. Invest, 2008, vol. 118, pp. 3841–3844.
26. Schram C.A., Stephenson A.L., Hannam T.G., Tullis E. Cystic fibrosis (cf) and ovarian reserve: A cross-sectional study examining serum anti-mullerian hormone (amh) in young women. J. Cyst. Fibros, 2015, vol. 14, pp. 398–402 (accessed on 9 December 2022).
27. Tizzano E.F., Silver M.M., Chitayat D., Benichou J.C., Buchwald M. Differential cellular expression of cystic fibrosis transmembrane regulator in human reproductive tissues. Clues for the infertility in patients with cystic fibrosis. Am. J. Pathol, 1994, vol. 144, pp. 906–914.
28. Tomaiuolo G., Rusciano G., Caserta S., Carciati A., Carnovale V., Abete P. et al. A new method to improve the clinical evaluation of cystic fibrosis patients by mucus viscoelastic properties. PLoS One, 2014, vol. 3, pp. 9 (1). e82297.
29. Jain R., Kazmerski T.M., Zuckerwise L.C., West N.E., Montemayor K., Aitken M.L. et al. Pregnancy in cystic fibrosis: Review of the literature and expert recommendations. J. Cyst. Fibros, 2022, vol. 21 (3), pp. 387–395.
30. Shteinberg M., Lulu A.B., Downey D.G., Blumenfeld Z., Rousset-Jablonski C., Perceval M. et al. Failure to conceive in women with CF is associated with pancreatic insufficiency and advancing age. J. Cyst. Fibros, 2019, vol. 18 (4), pp. 525–529.
31. Reynaud Q., Poupon-Bourdy S., Rabilloud M., Al Mufti L., Rousset Jablonski C., Lemonnier L. et al. Participating centers of the French Cystic Fibrosis Registry. Pregnancy outcome in women with cystic fibrosis-related diabetes. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 2017, vol. 96 (10), pp. 1223–1227.
32. Esan O.B., Schlüter D.K., Phillips R., Cosgriff R., Paranjothy S., Williams D. et al. Pregnancy rates and outcomes in women with cystic fibrosis in the UK: comparisons with the general population before and after the introduction of disease-modifying treatment. BJOG, 2022, vol. 129 (5), pp. 743–751.
33. Shteinberg M., Taylor-Cousar J.L., Durieu I., Cohen-Cymberknoh M. Fertility and pregnancy in cystic fibrosis. Chest, 2021, vol. 160 (6), pp. 2051–2060.
34. Taylor-Cousar J.L., Jain R. Maternal and fetal outcomes following elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use during pregnancy and lactation. J. Cyst. Fibros, 2021, vol. 20 (3), pp. 402–406.
35. Nash E.F., Middleton P.G., Taylor-Cousar J.L., Outcomes of pregnancy in women with cystic fibrosis (CF) taking CFTR modulators — an international survey. J. Cyst. Fibros, 2020, vol. 19, pp. 521–526.
36. Kaminski R., Nazareth D. A successful uncomplicated CF pregnancy while remaining on Ivacaftor. J. Cyst. Fibros, 2016, vol. 15 (1), pp. 133–134.
37. Patel E.M., Swamy G.K., Heine R.P., Kuller J.A., James A.H., Grotegut C.A. Medical and obstetric complications among pregnant women with cystic fibrosis. Am. J. Obstet. Gynecol, 2015, vol. 212 (1), pp. 98.e1-9.
38. Jelin A.C., Sharshiner R., Caughey A.B. Maternal co-morbidities and neonatal outcomes associated with cystic fibrosis. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med, 2017, vol. 30 (1), pp. 4–7.
39. Carpino E.A., Fowler R.E., Uluer A.Z., Sawicki G.S Acute clinical outcomes following participation in short-term CFTR modulator trials in adults with cystic fibrosis: a retrospective chart review. Pediatr. Pulmonol, 2018, vol. 53, pp. 260–261.
40. Trimble A.T., Donaldson S.H. Ivacaftor withdrawal syndrome in cystic fibrosis patients with the G551D mutation. J. Cyst. Fibros, 2018, vol. 17, pp. 13–16.
41. Vekaria S., Popowicz N., White S.W., Mulrennan S. To be or not to be on CFTR modulators during pregnancy: risks to be considered. J. Cyst. Fibros, 2020, vol. 19, pp. 7–8.
42. Trimble A., McKinzie C., Terrell M., Stringer E., Esther Jr.C.R. Measured fetal and neonatal exposure to Lumacaftor and Ivacaftor during pregnancy and while breastfeeding. J. Cyst. Fibros, 2018, vol. 17, pp. 779–782.
43. Mainz J.G., Michl R.K., Beiersdorf N., Lorenz M., Schneider U., Groten T. et al. Successful pregnancy of a patient with cystic fibrosis genotype F508del/ F508del and progressed pulmonary destruction on lumacaftor/ivacaftor. Klin. Padiatr, 2019, vol. 231 (5), pp. 271–273.
44. Amelina E.L., Shuginin I.O., Chernyak A.V. Cystic fibrosis and pregnancy. Consilium Medicum, 2009, vol. 11, no. 11, pp. 21–24 (in Russ.).
45. Montemayor K., Kazmerski T.M., Riekert K.A., Psoter K.J., Jain R., Taylor-Cousar J.L. et al. Clinician attitudes and practices on pregnancy planning and care in cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros, 2023, vol. 22 (2), pp. 201–206.
46. Montemayor K., Tullis E., Jain R., Taylor-Cousar J.L. Management of pregnancy in cystic fibrosis. Breathe, 2022, vol. 18, p. 220005.
47. Moran A., Brunzell C., Cohen R.C., Katz M., Marshall B.C., Onady G. et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: A position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society. Diabetes Care, 2010, vol. 33, pp. 2697–2708 (accessed on 9 December 2022).
48. Dos Santos T.F., Rabassa A., Aljure O., Zbeidy R. Perioperative management and preemptive ECMO cannulation of a parturient with cystic fibrosis undergoing cesarean delivery. Case Rep. Anesthesiol, 2020, p. 8814729 (accessed on 7 February 2023).