УДК 616-008.939.631-055.5

 Н.В. РЫЛОВА¹, А.А. ШАКИРОВА², А.Р. ХУСАИНОВА², Ч.Д. ХАЛИУЛЛИНА¹, А.А. ВОЛКОВА¹, Р.М. САЙФУЛЛИНА², Л.Д. ЧЕМИНАВА²

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, г. Казань

 Контактная информация:

Рылова Наталья Викторовна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. (843) 236-04-21, e—mail: rilovanv@mail.ru

В статье представлен клинический случай с результатами обследования, лечения и динамического наблюдения ребенка с мукополисахаридозом I типа ― синдром Гурлера. Диагноз установлен в возрасте 1 год 9 месяцев на основании совокупности клинико-анамнестических данных и результатов лабораторного и инструментального обследования. На фоне терапии отмечена положительная динамика клинических симптомов, подтвержденная результатами лабораторных и функциональных исследований. Отсутствие настороженности врачей в отношении данного заболевания является одной из причин поздней диагностики и, как следствие, формирования осложнений.

Ключевые слова: мукополисахаридоз, синдром Гурлера.

(Для цитирования: Рылова Н.В., Шакирова А.А., Хусаинова А.Р., Халиуллина Ч.Д., Волкова А.А., Сайфуллина Р.М., Чеминава Л.Д. Мукополисахаридоз I типа ―  синдром Гурлера. Клинический случай. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 1, С. 126-129) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-1-126-129

 

 N.V. RYLOVA¹, A.A. SHAKIROVA², A.R. KHUSAINOVA², Ch.D. KHALIULLINA¹, A.A. VOLKOVA¹, R.M. SAYFULLINA², L.D. CHEMINAVA²

¹Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan

²Children’s Republic Clinical Hospital, Kazan

Mucopolysaccharidosis type I ― Hurler syndrome. Clinical case

 Contact:

Rylova N.V. ― MD, Professor of the Department of Hospital Pediatrics with a course of Polyclinic Pediatrics

Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. (843) 236-04-21, e-mail: rilovanv@mail.ru

The article presents a clinical case with the results of examination, treatment and dynamic observation of a child with type I mucopolysaccharidosis ― Hurler syndrome. The diagnosis was made at the age of 1 year 9 months based on a combination of clinical and medical history data and results of instrumental and morphological examinations. Against the background of therapy, there is a positive dynamics of clinical symptoms, confirmed by the results of laboratory and functional studies. The lack of alertness of doctors regarding this disease is one of the reasons for late diagnosis, and, as a consequence, development of complications.

Key words: mucopolysaccharidosis, Hurler syndrome.

(For citation: Rylova N.V., Shakirova A.A., Khusainova A.R., Khaliullina Ch.D., Volkova A.A., Sayfullina R.M., Cheminava L.D. Mucopolysaccharidosis type I ― Hurler syndrome. Clinical case. Practical medicine. 2020. Vol. 18, №1, P. 126-129)

 

Мукополисахаридозы (МПС) ― группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к мультиорганному поражению. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул [1]. Первое описание болезни дал Чарльз Хантер в 1917 году описав «Редкое заболевание двух братьев» 8 и 10 лет с симптомами: потеря слуха, карликовость, макроцефалия, кардиомегалия, пупочная грыжа, контрактура суставов, скелетная дисплазия. Смерть братьев наступила в возрасте 11 и 16 лет соответственно [2]. МПС относится к редким заболеваниям и встречается с популяционной частотой 1:40 000 ― 1:100 000 живых новорожденных [1]. В России, по данным общественных организаций, занимающихся проблемой МПС, проживает около 200 пациентов с МПС. В Республике Татарстан наблюдается 6 пациентов ― 4 детей и 2 взрослых. В России с 2012 года МПС входит в список жизнеугрожающих орфанных заболеваний и подлежит лечению по программе «7 нозологий». С 2018 года финансирование закупок препаратов для лечения производится из федерального бюджета [2].

Заболевание классифицируют в зависимости от генетического дефекта, приводящее к снижению активности лизосомных ферментов. Выделяют 7 типов МПС. Наиболее часто встречается МПС 1 типа, для которого характерна мутация гена IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазулокализованый в хромосомной области 4p16.3. Тип наследования МПСI: аутосомно-рецессивный [1]. Альфа-L-идуронидаза принимает участие в катаболизме дерматансульфата и гепарансульфата. Данные гликозаминогликаны в составе протеогликанов входят в состав межклеточного вещества соединительной ткани, содержатся в костях, синовиальной жидкости, стекловидном теле и роговице глаза. Вместе с волокнами коллагена эластана, протеогликаны образуют соединительнотканный матрикс. Таким образом, ГАГ являются «универсальным» веществом для организма, но его избыточное накопление плохо отражается на жизнедеятельности клетки и как следствие приводит к полиорганному поражению.

По степени тяжести клинических проявлений выделяют три формы МПС тип I: синдром Гурлер (МПС I H ― тяжелая форма); синдром Гурлер ― Шейе (МПС I H/S-промежуточная); синдром Шейе (МПС I S ― легкая форма). Тяжесть синдрома Гурлера обусловлена ранней манифестацией болезни, быстро прогрессирующим течением, наиболее тяжелой клиникой и сокращением продолжительности жизни. МПС IH встречается в популяции чаще по сравнению с другими формами МПС I.

При рождении ребенок с МПС зачастую ничем не отличается от здоровых детей. Симптоматика чаще всего развивается на 1 году жизни в виде задержки роста, пупочных или пахово-мошоночных грыж, увеличения печени. В дальнейшем присоединяется тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз, поясничного отдела позвоночника, хронические отиты и частые рекуррентные инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Уже к году родители могут предъявлять жалобы на частые ОРВИ, особенности черт лица (гарголизм: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы ― рис. 1), регресс ранее приобретенных навыков. Стоит заметить, первые проявления МПС скрываются под неспецифическими симптомами, что ведет к поздней постановке основного диагноза, так как эти дети могут длительно наблюдаться у врачей различных специальностей с изолированными диагнозами [2]. Крайне важно раннее выявление этого редкого заболевания, так как разработанные методы лечения могут предотвратить необратимые повреждения органов и систем только на начальных стадиях болезни.

Рисунок 1. Особенности клинических проявлений мукополисахаридоза https://spina.guru/bolezni/mukopolisaharidoz

Figure 1. Features of clinical manifestations of mucopolysaccharidosis https://spina.guru/bolezni/mukopolisaharidoz

Диагностика МПС IH основывается на клинической картине, лабораторных методах исследования, которая заключается в исследование экскреции дерматансульфата и гепарансульфата с мочой, определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге. Так же возможна молекулярно-генетическое исследование: выявление мутаций в гене IDUA. Большое значение придается ДНК-диагностике МПС I типа (определение генотипа пробанда) [1, 2-5].

Ведущим методом лечения, как в России, так и за рубежом является пожизненная ферментзаместительная терапия рекомбинантной формой человеческой альфа-L-идуронидазы. Она вводится еженедельно в дозе 100 ЕД/кг в виде внутривенной инфузии [1]. Еще одним методом лечения является трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пациентам с МПС 1Н ТГСК производится до достижения возраста двух лет при нормальных или субнормальных показателях развития. Ретроспективный анализ показал, что выживаемость больных после ТГСК составляет 85% [5]. Эффективность ТГСК зависит от возраста ребенка на момент оперативного вмешательства, степени тяжести клинических проявлений, особенно состояния сердечно-сосудистой (в виду последующей кардиотоксичной химиотерапии) и нервной систем, а также типа донора [5].

Клинический пример

Пациентка С., девочка, 11 лет.

Anamnesis vitae. Ребенок от 4-й беременности, 2-х срочных родов. Вес при рождении 3550 г., рост 58 см. По шкале Апгар ― 8-9 баллов. В роддоме на 2-е сутки диагностирован систолических шум. С 7 суток жизни выражен желтушный синдром. В возрасте 5 месяцев обнаружена пупочная грыжа, аденоиды I-II степени; с 6 месяцев гипотрофия 2 степени и признаки задержки психомоторного развития. В возрасте 1 года отмечается изменение формы головы в виде расширения лобного отдела (яйцевидная форма). По данным ЯМРТ головного мозга (от 07.12.10): дислокация миндалин мозжечка на 10 мм, атрофические изменения голоного мозга, перивентрикулярные глиозные изменения. К 1,5 годам у девочки развивается килевидная деформация грудной клетки, кифоз, контрактура локтевых суставов. Также в 1,5 года диагностировано помутнение роговицы; увеличение печени по данным УЗИ: правая доля 82 мм, левая доля 39 мм. Наследственный анамнез отягощен: первый ребенок в семье (мальчик) умер в возрасте 9 месяцев. Мать и отец соматически здоровы.

Anamnesis morbi. В 1 месяц девочка впервые госпитализирована в кардиохирургическое отделение ГАУЗ «Детская республиканская клиническая больница» МЗ РТ с жалобами на одышку в покое, утомляемость. На рентгенографии ОГК: сосудистый рисунок четко не дифференцирован, сердце расширено в поперечнике. На ЭКГ: синусовый ритм с частотой сердечных сокращений 176 в минуту; положение электрической оси сердца вертикальное; эпизоды миграции водителя ритма по предсердиям; повышена электрическая активность миокарда обоих желудочков; в I отведении: желудочковый комплекс q=r, подъем ST на 1 мм. На ЭХО-КГ признаки дилатации левых отделов сердца, недостаточность митрального клапана III степени, недостаточность аортального клапана I степени, множественный дефект межпредсердной перегородки (общий размер 8 мм). Нейросонография: умеренно выраженный тканевой гипертензионный синдром. В биохимическом анализе крови: билирубин общий ― 148 мкмоль/л (норма 3,4-20 мкмоль/л), прямой ― 10,2 мкмоль/л (норма 0,8-3,4 мкмоль/л). На основании клиники, лабораторных и инструментальных методов исследование был выставлен диагноз: врожденная недостаточность митрального клапана III ст. с выраженной дилатацией левых отделов сердца. Легочная гипертензия I ст. Множественный дефект межпредсердной перегородки. Дилатационная кардиомиопатия? Болезнь накопления? Недостаточность кровообращения IIА. Пролонгированная конъюгационная гипербилирубинемия. В терапии: верошпирон, дигоксин. Рекомендована консультация в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. В возрасте 6 месяцев госпитализирована в НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева. По заключению консилиума было решено выполнить пластику митрального клапана с ушиванием открытого овального окна в условиях искусственного кровообращения и гипотермии. Послеоперационный период без осложнений.

В 1 год и 9 месяцев впервые выставлен предварительный диагноз мукополисахаридоз I типа. Рекомендовано генетическое исследование и определение уровня Альфа-L-идуронидазы. Исследована кровь в ФГБНУ «Медико-генетический научный центр» г. Москва, наследственный мукополисахаридоз I типа подтвержден; уровень альфа-L-идуронидазы в лейкоцитах 0,01 нМ/мг/час (норма 61-175,5).

В январе 2011 года девочка консультирована в РДКБ г. Москва, рекомендована ферментзаместительная терапия (ФЗТ) препаратом ларонидазы по жизненным показаниям. С июня 2011 года пациентка получает Альдуразим 1500 ЕД внутривенно капельно еженедельно. Переносимость терапии хорошая. В связи с увеличением весоростовых показателей доза препарата была дважды увеличена с 16.03.15. до 2000 ЕД, и с 20.07.19. ― до 2500 ЕД. На фоне лечения отмечается положительная динамика: снижается уровень глюкозамингликанов мочи (рис. 2), сократились размеры печени, уменьшились размеры левых отделов сердца по ЭХО-КГ (рис. 3). По данным последней ЭХО-КГ (июль 2019 года) недостаточность митрального клапана II степени. Также улучшается общее самочувствие ребенка, повышается толерантность к физическим нагрузкам, повышается активность и интерес к происходящему. Черты лица стали менее грубыми, уменьшилась выраженность контрактурных изменений в суставах верхних конечностей.

Рисунок 2. Изменение уровня гликозамингликанов (ГАГ) мочи на фоне ферментзаместительной терапии

Figure 2. Dynamics of glycosaminoglycan (GAG) level in urine against the background of ferment-substituting therapy

Рисунок 3. Динамика изменения конечного диастолического размера левого желудочка и левого предсердия по ЭХО-КГ

Figure 3. Dynamics of the finite diastolic size of left ventricle and left atrium by echocardiogram

Объективный статус на сентябрь 2019 года: состояние средней степени тяжести, сознание ясное, положение активное. Физическое развитие резко снижено: рост 100 см (ниже 3 перцентиля), вес 19 кг (ниже 3 перцентиля). Кожные покровы смуглые, монголоидные пятна по всему телу. Стигматизация: гаргоилизм: низко расположенные уши, широкая переносица, большая яйцевидная голова; килевидная деформация грудной клетки, короткие конечности. Суставы изменены: брахидактилия, сгибательная контрактура локтевых и дистальных межфаланговых суставов. Варусная установка стоп. Границы сердца расширены в обе стороны. Тоны приглушены, ритмичные. Живот увеличен в объеме, пупочная грыжа. Печень пальпируется + 1 см из-под реберной дуги, селезенка не пальпируется. На фоне ФЗТ отмечается положительная динамика в отношении психофизического развития. Девочка посещает коррекционную школу, успеваемость хорошая. В 7 лет научилась читать и писать, знает таблицу умножения, способна выучить наизусть стихи. Учится во 2 классе коррекционный школы г. Казани.

Таким образом, представленный клинический случай демонстрирует сложность ранней верификации мукополисахаридоза. Особенность примера заключается в относительно благоприятном течении заболевания. На фоне терапии отмечается положительная динамика клинических симптомов, подтвержденная улучшением состояния ребенка, а также результатами лабораторных (значимое снижение уровня ГАГ в моче) и функциональных исследований. Отсутствие настороженности врачей в отношении данного заболевания является одной из причин поздней диагностики, и, как следствие, формирования тяжелых осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Клинические рекомендации. Союз педиатров России. Мукополисахаридоз I типа у детей ― ― С.36. Электронная ссылка: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_mps1.pdf
2. Барано А.А., Баранова-Намазова Л.С. Атлас редких болезней. ― 2-е изд., испр. и доп. ― М.: ПедиатрЪ, 2016. ― 166 с.
3. Волгина С.Я. Мукополисахаридоз I: вопросы диагностики и лечения // Практическая медицина. ― ― №6 (75). ― С. 61-67.
4. Михайлова С.В., Слатецкая А.Н., Пристанскова Е.А., и др. Мукополисахаридоз I типа: современные подходы к терапии // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. ― ― Т. 17, №4. ― С. 35-42.
5. Боровкова А.С., Киргизов К.И., Скоробогатова Е.В., и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с синдромом Гурлер // Доктор.Ру. ― ― №5 (122). ― С. 40-44.

REFERENCES

1. Klinicheskie rekomendatsii. Soyuz pediatrov Rossii. Mukopolisakharidoz I tipa u dete-2016 [Clinical recommendations. Union of Pediatricians of Russia. Mucopolysaccharidosis type I in children-2016], p. 36, available at: http://www.pediatr-russia.ru/sites/default/files/file/kr_mps1.pdf
2. Barano A.A., Baranova-Namazova L.S. Atlas redkikh bolezney. 2-e izd., ispr. i dop. [Atlas of rare diseases. 2nd ed., rev. and add.]. Moscow: Pediatr», 2016. 166 p.
3. Volgina S.Ya. Mucopolysaccharidosis I: issues of diagnosis and treatment. Prakticheskaya meditsina, 2013, no. 6 (75), pp. 61-67 (in Russ.).
4. Mikhaylova S.V., Slatetskaya A.N., Pristanskova E.A. et al. Type I mucopolysaccharidosis: modern approaches to therapy. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii, 2018, vol. 17, no. 4, pp. 35-42 (in Russ.).
5. Borovkova A.S., Kirgizov K.I., Skorobogatova E.V. et al. Allogeneic transplantation of hematopoietic stem cells in children with Hurler’s syndrome. Doktor.Ru, 2016, no. 5 (122), pp. 40-44 (in Russ.).