УДК 616-006.487:616.152-07

 З.С. ИСЛАМОВ, Р.Х. УСМАНОВ, М.С. ГИЛЬДИЕВА, Б.Ю. ЮСУПОВ, А.А. АБДУВАЛИЕВ, Ш.Н. МУСАЕВА

Республиканский онкологический научный центр Республики Узбекистан, 100174, г. Ташкент, ул. Фараби, д. 383

 Исламов Зиёвуддин Садриддинович ― кандидат медицинских наук, руководитель отделения онкоофтальмологии, тел. (+998 71) 246-98-86, е-mail: dr_islamov@yahoo.com

Усманов Рустам Ходжиакбарович ― ординатор отделения онкоофтальмологии, тел. (+998 71) 246-98-86, е-mail: r_usmanov77@mail.ru

Гильдиева Маргарита Сабировна ― доктор биологических наук, заведующая лабораторией биологии опухолей, тел. (+998 71) 246-98-74, е-mail: galice@mail.ru

Юсупов Бахром Юсупович ― доктор медицинских наук, научный консультант отделения опухолей головы и шеи, тел. (+998 71) 246-24-15, е-mail: dr_islamov@yahoo.com

Абдувалиев Анвар Арсланбекович ― кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории биологии опухолей, тел. (+998 71) 246-98-74, е-mail: galice@mail.ru

Мусаева Шахло Нажотовна ― младший научный сотрудник лаборатории биологии опухолей, тел. (+998 71) 246-98-74, е-mail: galice@mail.ru

 Целью исследования явилось изучение биохимических изменений в крови больных с ретинобластомой до и после органосохранной терапии в сочетании с антиоксидантами. В исследованную группу были включены 25 больных с моно- и билатеральной формой ретинобластомы без тяжелой сопутствующей патологии. Больным проводилась полихимиотерапия по схеме в сочетании с антиоксидантом: Этопозид 100 мг/м² (1-3 дня), Карбоплатин 18,6 мг/кг (1-3 дня), антиоксидант по 1 капсуле в день (1-3 дня). Развитие онкопатологии глаз приводит к увеличению в сыворотке крови содержания общего холестерина, липопротеинов высокой плотности и концентрации тироксина.

Ключевые слова: ретинобластома, полихимиотерапия, антиоксиданты.

 

Z.S. ISLAMOV, R.Kh. USMANOV, M.S. GILDIEVA, B.Yu. YUSUPOV, A.A. ABDUVALIEV, Sh. MUSAEVA

Republican Cancer Research Center of the Republic of Uzbekistan, 383 Farabi Str., Tashkent, Republic of Uzbekistan, 100174

 Monitoring of biochemical changes in the blood of patients with retinoblastoma before and after treatment

 Islamov Z.S. ― Cand. Med. Sc., Head of the Ocular Oncology Department, tel. (+998 71) 246-98-86, e-mail: dr_islamov@yahoo.com

Usmanov R.Kh. ― resident doctor of the Ocular Oncology Department, tel. (+998 71) 246-98-86, e-mail: r_usmanov77@mail.ru

Gildieva M.S. ― D. Biol. Sc., Head of the Laboratory of Tumor Biology, tel. (+998 71) 246-98-74, e-mail: galice@mail.ru

Yusupov B.Yu. ― D. Med. Sc., scientific consultant of the Department of Head and Neck Tumors, tel. (+998 71) 246-24-15

Abduvaliev A.A. ― Cand. Med. Sc., Senior Researcher of the Laboratory of Tumor Biology, tel. (+998 71) 246-98-74, е-mail: galice@mail.ru

Musayeva Sh.N. ― Junior Researcher of the Laboratory of Tumor Biology, tel. (+998 71) 246-98-74, е-mail: galice@mail.ru

 The aim of the study was to investigate the biochemical changes in the blood of patients with retinoblastoma before and after organ-preserving therapy in combination with antioxidants. The research group included 25 patients with mono- and bilateral retinoblastoma without severe comorbidity. The patients underwent poly-chemotherapy according to scheme with antioxidant: Etoposide 100 mg/m² (1-3 days), Carboplatine 18.6 mg/kg (1-3 days), antioxidant 1 capsule per day (1-3 days). Development of oncopathology in eyes leads to increasing the level of cholesterol in blood serum, as well as high density lipoproteins and thyroxin concentration

Key words: retinoblastoma, poly-chemotherapy, antioxidants.

 

Проведен анализ образцов крови для мониторинга изменений биомаркеров периферической крови до органосохранной терапии с антиоксидантом и после нее у пациентов с ретинобластомой. Изучение данных биомаркеров позволяет установить их прогностическую ценность при мониторинге эффективности антиоксидантной терапии. Развитие онкопатологии привело к увеличению в сыворотке крови содержания ряда биохимических факторов.

Апробирование новой терапии с использованием антиоксиданта позволило констатировать восстановление биохимических показателей в сторону нормы у больных после проведения лечения: содержание холестерина и ЛПВП, которое было повышено до лечения, снизилось до значений, сопоставимых с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Ретинобластома (РБ) характеризуется высокой степенью злокачественности, быстрым распространением в соседние ткани орбиты интракраниально, метастазированием в кости, в околоушные, подъязычные и подчелюстные лимфатические узлы. В последние годы на смену безальтернативной энуклеации пришли органо-сохраненные методы лечения. Привлечение дополнительных методов исследования в онкологии имеет свою целесообразность в связи с тем, что традиционная терапия не всегда позволяет эффективно воздействовать на трансформацию клеток и обосновать прогноз целенаправленного лечения. Установлена зависимость роста опухолевых клеток от изменений уровня биохимических реакций. Сетчатка глаза относится к тем тканям организма, в которых интенсивность биохимических процессов в силу физиологических особенностей наиболее высока. Рецепция в сетчатке осуществляется в результате воздействия квантов света на палочки и колбочки, в которых и происходит светоощущение. В механизме ощущения света лежат различные биохимические реакции. Видимо, природой заложены определенные их соотношения.

Установлено, что липопротеины в крови осуществляют транспорт плохо растворимых в воде липидов, в том числе и холестерина, от одной клеточной популяции к другой. В отличие от других фракций липопротеинов, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) осуществляют перенос холестерина от клеток периферических органов (в том числе сосудов сердца, артерий мозга и др.) в печень, где он может выводиться из организма в виде желчных кислот. Увеличенный уровень ЛПВП рассматривают как антиатерогенный фактор, т.е. повышенный показатель данных веществ, свидетельствует об активации адаптивных процессов и увеличении резистентности клеток в ответ на неблагоприятные условия среды [1].

Maziere C. и соавторами [2] на основании исследования окисленной формы липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) было показано, что данная фракция ЛП крови увеличивает активность клеточной киназы и содержания ингибитора опухоли Рб. Одновременно отмечалось увеличение фосфорилированной формы белка ― ингибитора Рб. Серия экспериментов с исследованием эффекта витамина Е показало снижение содержания окисленной формы ЛПНП при данной патологии. Снижение интенсивности перекисного окисления липидов, содержания окисленной формы ЛПНП привело к снижению окислительного стресса, снижению содержания активных форм кислорода, и продуктов переокисления липидов. Полученные результаты позволяют сделать заключение о роли окислительного стресса в накоплении гипофосфорилированной формы ингибитора Рб, что является фактором роста Рб.

Следовательно, можно предположить возможную роль окислительного стресса в возникновении Рб и необходимость изучения данных аспектов развития этого заболевания.

 Цель исследования ― изучение биохимических изменений в крови больных с ретинобластомой до и после органосохранной терапии в сочетании с антиоксидантами.

 Материал и методы

В исследованную группу были включены 25 больных с моно- и билатеральной формой ретинобластомы без тяжелой сопутствующей патологии. Больным проводилась неоадъювантная полихимиотерапия по схеме в сочетании антиоксидантом: Этопозит 100 мг/м² (1-3 дня), Карбоплатин 18,6 мг/кг (1-3 дня), антиоксидант по 1 капсуле в день (1-3 дня).

Проведен анализ образцов крови для мониторинга изменений биомаркеров периферической крови до органосохранной ПХТ в сочетании с антиоксидантом и после нее. Были изучены сыворотки крови больных с РБ для проведения ИФА-анализа по изучению уровня общего холестерина, липопротеинов высокой и низкой плотности, креатинина.

Определение общего холестерина, липопротеинов высокой плотности, липопротеинов низкой плотности, креатинина проводили с использованием коммерческих биохимических наборов CYPRESS Diagnostics, Бельгия.

Определение тироксина проводили методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов Вектор-Бест, Россия.

 Результаты и их обсуждение

Развитие онкопатологии привело к увеличению в сыворотке крови больных содержания ряда биохимических факторов. Так, уровни холестерина и ЛПВП у больных РБ до лечения были выше, чем у здоровых детей (7,3±0,7 ммоль/л и 2,3±0,4 ммоль/л по сравнению с 5,2±0,12 ммоль/л и 1,0±0,0,2 ммоль/л соответственно). Уровни ЛПНП и креатинина у больных до лечения не отличались от этих показателей здоровых детей (3,8±0,9 ммоль/л и 78,0±4,8 мкмоль/л, по сравнению с 4,0±0,06 ммоль/л и 72,0±2,7 мкмоль/л соответственно).

После лечения с использованием неоадъювантной полихимиотерапии по схеме в сочетании с антиоксидантом, уровни холестерина и ЛПВП снизились и не имели достоверных отличий этих показателей от показателей у здоровых детей (6,3±0,5 ммоль/л и 1,6±0,3 ммоль/л). Уровни ЛПНП и креатинин после лечения также не отличались от уровней, отмеченных у здоровых детей. Уровень тироксина был высоким как до лечения, так и после лечения по сравнению с этим показателем у здоровых детей (табл. 1).

Таким образом, наблюдалось статистически достоверное увеличение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности: уровень холестерина был на 40,38%, а ЛПВП ― на 130,0% выше по сравнению со здоровыми детьми (см. табл.). Известно, что раковым клеткам для поддержания высокого уровня пролиферации необходим избыток холестерина и промежуточных продуктов его биосинтеза [3]. Этот тезис подтверждает и наше исследование. Увеличение содержания холестерина в сыворотке крови можно объяснить адаптивными процессами в ответ на развитие канцерогенеза. Уровни липопротеинов низкой плотности и креатинина не отличались от аналогичных показателей у детей контрольной группы.

Таблица.

Результаты изменения биохимических показателей у больных с ретинобластомой (n=25)

Группа	Холестерин, ммоль/л	ЛПВП, ммоль/л	ЛПНП, ммоль/л	Креатинин, мкмоль/л	Тироксин, нмоль/л
До лечения	7,3±0,7*	2,3±0,4*	3,8±0,9	78,0±4,8	252,0±18,2*
После лечения	6,3±0,5	1,6±0,3	4,5±1,2	79,0±4,9	236,0±16,7*
Здоровые (n=20)	5,2±0,12	1,0±0,02	4,0±0,06	72,0±2,7	158,0±8,6

Примечание: * ― p>0,05

Концентрация тироксина была значительно выше у детей с ретинобластомой по сравнению со здоровыми людьми ― увеличение составило 59,49% до лечения и 49,36% после проведенной терапии.

Основные метаболические эффекты тироксина заключаются в регуляции ряда важных свойств клеток, которые связаны с повышением поглощения кислорода клетками. Например, в выработке энергии, необходимой клеткам для процессов жизнедеятельности (повышение температуры и основного обмена), активизации синтеза белков клетками (процессы роста и развития тканей), липолитическому эффекту (расщепление жиров), стимуляции окисления жирных кислот, приводящей к их уменьшению в крови. Кроме того, наблюдается активирование образования эндогенного холестерина, который необходим для построения половых, стероидных гормонов и желчных кислот, активация распада гликогена в печени, что приводит к повышению глюкозы в крови и стимуляции секреции инсулина [3].

Повышение концентрации тироксина в сыворотке крови у пациентов с ретинобластомой до проведения лечения связано с изменениями липоидного обмена и повышенной пролиферацией клеток, как раковых, так и ответственных за иммунную защиту организма (иммунокомпетентные клетки и лимфоидные клетки костного мозга). Сохранение же высокой концентрации гормона после проведения терапии, связано с усилением репарационных процессов в организме, восстановлением метаболизма и индукцией пролиферации нетрансформированных клеток.

Восстановление биохимических показателей у больных после проведения лечения с использованием антиоксиданта свидетельствует о нормализации этих процессов. Так, уровни холестерина и ЛПВП, которые были повышены до лечения, снизились до значений, сопоставимых с аналогичными показателями у здоровых лиц.

Проведенное исследование позволило установить, что развитие онкопатологии глаз приводит к увеличению в сыворотке крови содержания ряда биохимических факторов: увеличение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности. Повышение концентрации тироксина в сыворотке крови у пациентов с ретинобластомой до проведения лечения связано с изменениями липоидного обмена и повышенной пролиферацией клеток, тогда как сохранение высокой концентрации гормона после проведения терапии связано с усилением репарационных процессов в организме, восстановлением метаболизма и индукцией пролиферации нетрансформированных клеток.

Апробирование новой терапии с использованием антиоксиданта позволило констатировать восстановление биохимических показателей в сторону нормы у больных после проведения лечения: содержание холестерина и ЛПВП, которое было повышено до лечения, снизилось до значений, сопоставимых с аналогичными показателями у здоровых лиц.

 Вывод

Развитие онкопатологии привело к увеличению в сыворотке крови содержания ряда биохимических факторов. Изучение данных биомаркеров позволяет установить их прогностическую ценность при мониторинге эффективности ПХТ в сочетании антиоксидантной терапией.

 ЛИТЕРАТУРА

1. Singh S., Ramesh V., Premalatha B., et al. Alterations in serum lipid profile patterns in oral cancer // J. Nat. Sci. Biol. Med. ― 2013. ― 4 (2). ― P. 374-378.
2. Maziere C., et al. Oxidized low density lipoprotein induces the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 (waf1) and the tumor suppressor Rb // Biochem. Biophys. Res. Commun. ― 2002 May 24. ― 293 (5). ― P. 1327-32.
3. Hellrung A., Bertsch T., Sieber C.C., et al. Thyroid dysfunction in elderly patients // Dtsch Med. Wochenschr. ― 2014. ― 139 (49). ― P. 2498-2500.

REFERENCES

1.Singh S., Ramesh V., Premalatha B., Prashad K.V., Ramadoss K. Alterations in serum lipid profile patterns in oral cancer. J Nat SciBiol Med, 2013, no. 4(2), pp. 374-378

2.Maziere C,  et al. Oxidized low density lipoprotein induces the cyclin-dependent kinase inhibitor p21(waf1) and the tumor suppressor Rb. BiochemBiophys Res Commun, 2002, no. 293(5), pp. 1327-32.

3.Hellrung A., Bertsch T., Sieber C.C., Bollheimer L.C., Girlich C. Thyroid dysfunction in elderly patients. Dtsch Med Wochenschr, 2014, no. 139(49), pp. 2498-2500.