УДК 617.713-007.64-08

 Г.А. ГАМИДОВ, И.А. МУШКОВА, С.В. КОСТЕНЕВ

«МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова МЗ РФ, 127486, г. Москва, Бескудниковский бульвар, д. 59а

Контактная информация:

Гамидов Гаджимурад Абутрабович ― аспирант отдела лазерной рефракционной хирургии, e-mail: doc.gamidov@gmail.com

Мушкова Ирина Альфредовна ― доктор медицинских наук, заведующая отделом рефракционной лазерной хирургии, тел. (499) 488-87-42; e-mail: i.a.muskova@mail.ru

Костенев Сергей Владимирович ― доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отдела лазерной рефракционной хирургии, тел. (499) 488-87-61, e-mail: kostenev@mail.ru

 Данная статья посвящена обзору последних и наиболее популярных модификаций кросслинкинга роговичного коллагена (КРК) в лечении кератоконуса, в ней приведены результаты основных экспериментальных и клинических исследований опубликованных в научной литературе.

Среди различных эктазий роговицы особое внимание уделяется кератоконусу. До недавнего времени лечение кератоконуса заключалось в применении жестких контактных на ранних стадиях и хирургическом лечение. К сожалению, данные методы направлены лишь на устранение симптомов заболевания и никак не способны остановить прогрессирование. Ситуация изменилась с появлением кросслинкинга роговичного коллагена (КРК). Механизм кросслинкинга заключается использование рибофлавина, который облучается ультрафиолетовым (УФ) светом. В процессе воздействия УФ света на молекулу рибофлавина образуются свободные радикалы, которые катализируют реакцию, приводящую к образованию ковалентных связей между молекулами коллагена, что ведет к укреплению роговицы. Благодаря этому прогрессирование кератоконуса замедляется или останавливается. Процедуру проводят по стандартному («Дрезденскому») протоколу, при котором необходимо снятие эпителия, для того чтобы рибофлавин беспрепятственно проник в строму роговицы. Однако данный этап вызывает нежелательные явления в виде болевого и корнеального синдрома после процедуры, а также повышенный риск вторичного инфицирования. В этой связи актуальным остается вопрос о разработке новых методов доставки рибофлавина в строму, которые были бы лишены недостатков присущих стандартной технологии, но не уступали бы по эффективности.

Ключевые слова: кератоконус, роговица, кросслинкинг, фемтосекундный лазер.

 

G.A. GAMIDOV, I.A. MUSHKOVA, S.V. KOSTENEV

1. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, 59a Beskudnikovsky Blvd., Moscow, Russian Federation, 127486

 Modifications of corneal collagen cross-linking in keratoconus treatment. Literature review

Contact:

Gamidov G.A. ― postgraduate student of the Department of Refractive Laser Surgery, e-mail: doc.gamidov@gmail.com

Mushkova I.A. ― D. Med. Sc., Head of the Department of Refractive Laser Surgery, tel. (499) 488-87-42, e-mail: i.a.muskova@mail.ru

Kostenev S.V. ― D. Med. Sc., Senior Researcher of the Department of Refractive Laser Surgery, tel. (499) 488-87-61, e- mail: kostenev@mail.ru

 The article is devoted to the review of the latest and most popular modifications of corneal collagen crosslinking (CCCL) in keratoconus treatment, and the results of the main experimental and clinical research published in scientific literature.

Among various corneal ectasias, special attention is paid to keratoconus. Until recently, keratoconus treatment consisted in application of rigid contact lenses at early stages and surgical treatment. Unfortunately, these methods can only eliminate the symptoms of the disease but not stop its progression. The situation has changed with the advent of corneal collagen crosslinking. The crosslinking mechanism consists in the use of Riboflavinum which is irradiated with ultra-violet (UV) light. The impact of UV light on a Riboflavinum molecule produces free radicals which catalyze the reaction leading to formation of covalent links between collagen molecules which results in the cornea strengthening. Due to this, the keratoconus progression slows down or stops.

The procedure is carried out under the standard («Dresden») protocol which implies removal of an epithelium so that Riboflavinum could be absorbed by a cornea stroma. However, this stage causes the undesirable effect in the form of pain and corneal syndrome after the procedure and increases the risk of secondary infection. In this regard, it is relevant to development new methods of Riboflavinum delivery to stroma which would be deprived of shortcomings inherent in the standard technology, but would not concede by efficiency.

Key words: keratoconus, cornea, crosslinking, femtosecond laser.

              

Кератоконус ― это прогрессирующее дистрофическое заболевание роговицы, характеризующееся постепенным истончением роговицы и ее выпячиванием в центре, а также формированием миопической рефракции и неправильного астигматизма.

Распространенность данного заболевания составляет от 50 до 230 случаев на 100 тыс. [1]. Чаще всего заболевание развивается в детском или подростковом возрасте и медленно прогрессирует до 3-4 декады жизни [2]. Обычно заболевание развивается сначала на одном глазу, а в течение следующих 10-20 лет, приблизительно в 50% случаях на втором глазу [3, 4].

В настоящее время существует множество различных теорий возникновения кератоконуса (нейро-гуморальная, иммунноаллергическая, экологическая, аллергическая механическая и т.д.), однако считается, что наибольшее значение играет генетический фактор, что наглядно продемонстрировано в исследованиях семей с кератоконусом: доказана ассоциация генов VSX1, miR-184, DOCK9, SOD1 с риском развития кератоконуса [5].

Патогенез данного заболевания связан с гистологическими и биохимическими изменениями в роговице, а именно с неравномерным распределением ферментов, при этом доля гликозаминогликанов, регулирующих синтез коллагена, уменьшается в 2 раза, в то же время усиливается функция многих ферментов, участвующих в распаде коллагена: лизосомальных, протеолитических, а также фосфатазы, эстеразы, коллагеназы [4].

Так же при кератоконусе имеет место накопление различных металлов в роговице, которые характеризуют т.н. кольцо Флейшера, так концентрация железа в зоне потенциального формирования пигментного кольца превышает норму в 3,7, меди ― в 20,6 и цинка – в 7,8 раза. Доказано влияние кислотности слезы на миграцию меди в роговице [6, 7].

Медь накапливается в зоне возможного формирования кольца «Флейшера», а ее дефицит в центральной зоне приводит к дезактивации медь зависимого фермента лизилоксидазы, формирующего поперечные сшивки в коллагене, что приводит к развитию кератоконуса.

Перечисленные изменения в структуре роговицы обуславливают клиническую картину данного заболевания. На начальных стадиях кератоконус проявляется лишь снижением остроты зрения и развитием неправильного астигматизма. В более поздних стадиях биомикроскопически выявляется истончение роговицы, ее конусообразное выпячивание, упомянутое кольцо «Флейшера», которое является отложением оксида железа (гемосидерина) в базальном слое эпителия, а также разрывы в боуменовой мембране.

В развитых и далеко зашедших стадиях кератоконуса можно наблюдать полосы Фогта, тонкие вертикальные линии на поверхности роговицы, исчезающие при легком нажатии на глаз, а также Симптом «Мансона» (V-образная выемка) создается роговицей на поверхности нижнего века, когда пациент смотрит вниз.

Выявляемость кератоконуса облегчилась с появлением новейших высокотехнологичных методов диагностики таких как: Шаймпфлюг ― кератотопография, оптическая когерентная томография и конфокальная микроскопия, которые позволяют качественно и количественно оценить состояние роговицы на различных стадиях заболевания и выбрать оптимальную тактику лечения.

Лечение кератоконуса можно условно разделить на симптоматическое ― устранение рефракционных нарушений и терапевтическое ― остановка или замедление прогрессирования заболевания.

С целью коррекции зрения на начальных стадиях заболевания чаще всего используют жесткие газопроницаемые контактные линзы (ЖГКЛ) [8]. Однако имеются сложности в посадке таких линз в связи с неправильной формой роговицы, а по мере прогрессирования кератоконуса процедура становится все более сложной, и ношение таких линз становится невозможным. Кроме того, ряд авторов считают, что ношение ЖГКЛ способствуют прогрессированию кератоконуса [9, 10].

С появлением эксимерных лазеров родились новые более перспективные методы коррекции кератоконуса такие как фоторефракционная кератэктомия (ФРК) с фототерапевтической кератэктомией (ФТК), которые позволяет, уменьшить аметропию и улучшить остроту зрения, однако применение этих методов в лечении кератоконуса ограничено и связано с толщиной роговицы, которая и так истончена [11].

Широкое распространение получил метод имплантации интрастромальных роговичных сегментов (ИРС), который позволяет изменить форму центральной оптической зоны роговицы [12]. Данная методика обеспечивает стабильное уменьшение сферического и астигматического компонентов, при этом не истончая роговицу. Однако данная методика не останавливает прогрессирование кератоконуса.

Радикальным методом хирургического лечения кератоконуса можно считать сквозную пересадку роговицы, однако эта операция имеет большое количество осложнений, к которым можно отнести возникновение синдрома Кастровьехо, который включает в себя спонтанный мидриаз, как правило, необратимый, атрофию радужки и вторичную глаукому. S. Jastaneiah et al. (2004), к другим осложнениям относятся возникновение передних синехий, развитие задней субкапсулярной катаракты в позднем послеоперационном периоде, реакция отторжения трансплантата, а также рецидив кератоконуса [13].

Вышеперечисленные методы, по сути, являются симптоматическими, поскольку не влияют на причину и механизм развития кератоконуса, единственным методом лечения который позволяет притормозить или даже остановить прогрессирование данного заболевания является кросслинкинг роговичного коллагена (КРК). Появление и внедрение КРК в клиническую практику позволило значительно уменьшить необходимость дальнейшей кератопластики.

Роговичный коллагеновый кросслинкинг также известен, как crosslinking method, CCL method, UV-x-linking, UVA method, С3-R.

Истоки кросслинкнига связаны с именем Германом Фон Тапейнером, который в 1900 году изучал простейшие микроорганизмы, инфузорий туфелек, и обнаружил, что под воздействием определенных красителей и воздействием света они погибают, чего не происходило в темноте.

Уже в 1903 году Tappeiner и Jesionek опубликовали первые данные и ввели новые термины «фотодинамическое действие» и «фотосенсибилизатор» [14].

По истечению определенного времени развитие научной мысли привело к возникновению фотодинамической терапии частным вариантом, которого является кросслинкинг.

Механизм кросслинкинга заключается использование рибофлавина (витамин В2), который облучается ультрафиолетовым (УФ) светом длиной волны 370 нм. Рибофлавин является гидрофильным соединением с молекулярной массой 376,37 г/моль. В процессе воздействия УФ света на молекулу рибофлавина образуются свободные радикалы, в том числе синглетный кислород, которые катализируют реакцию, приводящую к образованию ковалентных связей между молекулами коллагена. Таким образом, при КРК рибофлавин играет роль фотосенсибилизатора, а также поглощает УФ-излучение для предотвращения поражения внутриглазных структур. Впервые идея этого метода возникла у профессора Зейлера во время визита к стоматологу, после того как ему была поставлена фотополимерная пломба. В 1994 году он возглавил группу исследователей (Wollensak G., Spoerl E., Seiler T.) и началась работа. Первые эксперименты были проведены на животных, а потом ― на донорской (кадаверной) роговой оболочке. После этого было осуществлено первое лечение пациентов с кератоконусом и прочими кератоэктазиями. А уже в 2003 году были опубликованы первые результаты исследований [15].

Немного позже G. Wollensak с соавторами продемонстрировали эффект КРК на роговицу. Эффекты заключаются в усилении биомеханической и биохимической стабильности роговицы. Было показано увеличение диаметра коллагеновых волокон. Рост их толщины в передней строме составил 12,2%, в задней — 4,6%, при этом жесткость роговицы повысилась на 328%, а модуля Юнга — в 4,5 раза по сравнению с показателями контрольной группы. Также сообщается о росте устойчивости коллагена к ферментативному разрушению после КРК [16]. Помимо биомеханического и биохимического эффекта, КРК ведет к формированию повышенной устойчивости роговицы к термическому воздействию [17].

Кроме того, этой же командой были проведены исследования посвященные безопасности КРК. На глазах кроликов определялся цитотоксический эффект на эндотелий при мощности УФ-излучения 0,36 мВт/см²; у человека он может быть достигнут в роговице толщиной менее 400 мкм. Таким образом, минимальная толщина стромы, при которой КРК может быть выполнен безопасно, составляет 400 мкм [18].

Общепризнанным является стандартный протокол («Дрезденский протокол»), предложенный доктором Seiler T. и коллегами (Wollensak G., Spoerl E.), который выполняется следующим образом. Перед процедурой кросслинкинга проводится местная анестезия. Шпателем удаляется роговичный эпителий в пределах предварительно отмеченной окружности диаметром 7 мм. Затем пациенту закапывают 2-4 капли раствора, содержащего 0,1% рибофлавин, 20% декстран и анестетик. Луч ультрафиолетового излучения с длиной волны 365 нм фокусируется на вершине роговицы. Воздействие производится в течение 30 минут, мощность излучения на поверхности роговицы ― 3 МВт/см² (5,4 Дж/см²). Инстилляции раствора рибофлавина с последующим воздействием ультрафиолетового излучения повторяют 5 раз (общее время экспозиции ― 25 минут, время процедуры в целом ― 30 минут), после чего роговицу промывают физиологическим раствором, закапывают антибиотик и надевают мягкую контактную линзу. В послеоперационном периоде больному назначают противоотечную и противовоспалительную терапию. На 5 день после полной эпителизации роговицы снимают контактную линзу и назначают инстилляции кортикостероидов и антибиотиков в течение 20 дней [15].

Похожей является методика акселерированного кросслинкинга.

Данная техника отличается от стандартной меньшим временем воздействия излучения (5-10 вместо 30 мин.) при увеличенной мощности (5–7–9–18 мВ/см², в различных вариантах, вместо 3 мВт/см²) [19].

Перечисленные методики можно объединить в группу так называемого кросслинкинга со снятием эпителия (эпи-офф). Данные методики имеют один большой недостаток — необходимость удалять эпителий для того, чтобы рибофлавин проник в строму роговицы. Это вызывает нежелательные явления в виде болевого и корнеального синдрома после процедуры, а также повышенный риск вторичного инфицирования.

В связи с вышеперечисленными осложнениями, связанные с деэпителизацией роговицы, стали предприниматься попытки создания модификаций, которые были бы лишены этих недостатков.

Известно, что рибофлавин не способен проникать в строму роговицы через интактный эпителий [20], в связи с этим, группой зарубежных авторов (Leccisotti A., Islam T.) был предложен метод с использованием консервантов, таких как бензалконий хлорид [21]. Метод предполагает использование до операции капель, содержащих консервант бензалкония хлорид для ослабления эпителиальных межклеточных связей, который инстиллируют каждые 15 мин. в течение 3 часов, затем оксибупрокаин в течение 30 минут, рибофлавин 0,1% в 20% декстране, далее проводится ультрафиолетовое облучение на центральную 7,5 мм роговицы в течение 30 минут, на протяжении облучения рибофлавин инстиллируется каждые 5 минут. Однако позже было доказано, что при использовании данной техники рибофлавин неоднородно поглощается стромой роговицы [22], кроме того достигается лишь 1/5 биомеханического эффекта по сравнению со стандартной методикой [23].

Еще одной методикой доставки рибофлавина в строму без нарушения целостности эпителия является методика с использованием ионофореза. Методика предполагает использование корнеального электрода для проведения электрофореза (ионофореза) с раствором рибофлавина 0,1% либо рибофлавина 0,1% в виде 5-фосфата (что значительно повышает его проникновение в строму) и облучение роговицы ультрафиолетом А 370 нм и мощностью 10 мВт/см в течение 9 мин. [24]. Однако результаты показали, что методика с использованием ионофореза уступает по эффективности стандартной методике [24].

В последнее время растет число публикаций, сообщающих об эффективности технологии кросслинкинга частичной деэпителизацией роговицы. Данные методики предполагают неполное снятие эпителия при помощи таких инструментов, как скарификаторы или даже эксимерные лазеры [25-26]. Однако именно этот этап операции является причиной таких осложнений кросслинкинга, как болевой и корнеальный синдром после процедуры, а также повышенный риск вторичного инфицирования, хотя эти осложнения встречаются гораздо реже по сравнению со стандартным протоколом. Также спорным является вопрос о равномерности поглощения рибофлавина стромой роговицы, так как в исследованиях имеются данные показывающие неоднородность распределения рибофлавина в строме вследствие неполного удаления эпителия [22].

В 2008 году группой авторов был разработан принципиально новый подход доставки рибофлавна в строму ― методика фемтокросслинкинга [27]. Техника операции заключается в формировании интрастромального кармана при помощи фемтосекундного лазера на глубине от 140 мм, в который вводится рибофлавин 0,1% для пропитывания роговицы, далее производится УФ-облучением мощностью 7 мВт/см² в течение 15 мин.

Преимуществом данной методики является сохранность эпителия и как следствие значительное уменьшение риска послеоперационных инфекционных осложнений, а также зрительного дискомфорта. Однако данная методика не лишена недостатков, а именно снижение бимеханической стабильности роговицы на 50% по сравнению с контрольной группой в которой КРК проводился по стандартному протоколу [28].

Иной подход к кросслинкингу предложил K. Rocha с соавторами [29]. Предложенная модификация называется «flash-linking» и предполагает использование нового сшивающего агента поливинилпиролидона вместо рибофлавина, при этом время УФ-облучения составляло всего 30 с при 4,2 мВт/см² (в отличие от 30-минутного облучения при стандартной методике). Сравнение результатов методики «flash-linking» со стандартным кросслинкингом проводилось с помощью поверхностной волновой эластометрии на свиных глазах. В эксперименте было показано [16], что новая методика не уступает стандартной по степени повышения биомеханической прочности роговицы.

Заключение

Резюмируя представленные литературные данные, целесообразно подчеркнуть, что кросслинкинг зарекомендовал себя эффективным методом лечения кератоконуса, который позволяет замедлить и остановить его прогрессирование. С момента создания данной технологии прошло немало времени и было предложено множество различных модификаций, все они имеют как преимущества, так и недостатки. Но в настоящее время общепризнанной остается стандартная методика. Тем не менее, разработка новых способов проведения КРК продолжается и дальнейшее изучение этой технологии является необходимым научным направлением в офтальмологии. Перспективными представляются разработки в области альтернативных фотосенсибилизаторов. Однако данное направление недостаточно изучено и требует дополнительных исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. Rabinowitz Y.S. Keratoconus // Surv. Ophthalmol. ― 1998. ― 42 (4). ― P. 297-
2. Бикбов М.М., Бикбова Г.М. Эктазии роговицы. ― М., 2011. ― 164 с.
3. Егорова Г.Б. Кератоконус. Методы диагностики и мониторинга // Вестник офтальмологии. ― 2013. ― 1. ― С. 61-66.
4. Севостьянов Е.Н., Горскова Е.Н., Экгардт В.Ф. Кератоконус. ― Челябинск, 2005. ― 18 c.
5. Wheeler J., Hauser M.A., Afshari N.A., et al. The Genetics of Keratoconus: A Review. ― Microscopy (Oxford, England). ― 2012; (Suppl 6):001.
6. Аветисов С.Э. Кератоконус: современные подходы к изучению патогенеза, диагностике, коррекциии лечению // Вестник офтальмологии. ― ― 6. ― С. 37-43.
7. Аветисов С.Э., Новиков И.А., Патеюк Л.С. Кератоконус: этиологические факторы и сопутствующие проявления // Вестник офтальмологии. ― ― 4. ― С. 110-116.
8. Hwang J.S., Lee J.H., Wee W.R., Kim M.K. Effect sofmulticurve RGP contact lensuse on topographic changes in keratoconus. // Korean Journal of Ophthalmology. ― ― 24 (4). ― P. 201-206. doi:10.3341/kjo.2010.24.4.201
9. Mark H.H. Keratoconus appearing after contact lens wear // Eye Ear Nose Throat Mon. ― ― 53 (6). ― P. 225-226.
10. Koreman N.M. A clinical study of contact-lens-related keratoconus // Am. J. Ophtalmol. ― ― 15 (101). ― P. 390. doi:10.1016/0002-9394(86)90854-8
11. Каспарова Е.А., Куренков В.В. Комбинация фоторефракционной и фототерапевтической кератоэктомии в лечении кератоконуса // Вестник oфтальмологии. ― ― 116 (4). ― C. 10-12.
12. Маслова Н.А. Формирование интрастромальных роговичных тоннелей для имплантации роговичных сегментов у пациентов с кератоконусом с помощью фемтосекундного лазера IntraLase // Бюллетень СО РАМН. ― ― 4. ― C. 75-79.
13. Бикбов М.М., Бикбова Г.М. Эктазии роговицы (патогенез, патоморфология, клиника, диагностика, лечение) ― ГУ «Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней» АН РБ. ― М.: Офтальмология, 2011. ― 164 с., ил.
14. Tappiner H., Jesionek A. Munch. Med. Wochenschr. ― ― Vol. 50. ― P. 2042-2044.
15. Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus // Am. J. Ophthalmol. ― ― 135. ― P. 620-627. doi:10.1016/s0002-9394(02)02220-1
16. Wollensak G., Wilsch M., Spoerl E., Seiler T. Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin/UVA // Cornea. ― ― 23. ― P. 503-507. doi:10.1097/01.ico.0000105827.85025.7f
17. Spoerl E. Wollensak G, DittertDD, Seiler T. Thermomechanical behaviour of collagen cross-linked porcine cornea. Ophthalmologica. 2004, 218:136-40.
18. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress-strain measurements of human and porcine corneas after riboflavin-ultraviolet-A-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg. 2003;29:1780-1785. doi:10.1016/s0886-3350(03)00407-3
19. Razmjoo H., Peyman A., Rahimi A., Modrek H.J. Cornea Collagen Cross-linking for Keratoconus: A Comparison between Accelerated and Conventional Methods // Adv. Biomed Res. ― 2017 Feb 22. ― 6. ― P. 10. doi: 10.4103/2277-9175.200785. eCollection 2017.
20. Hayes S., O’Brart D.P., Lamdin L.S., et al. Effect of complete epithelial debridement before riboflavin-ultraviolet ― A corneal collagen crosslinking therapy // J. Cataract. Refract. Surg. ― 2008. ― 34. ― P. 657-661. doi:10.1016/j.jcrs.2008.02.002
21. Leccisotti A., Islam T. Transepithelial corneal collagen cross-linking in keratoconus // J. Refract. Surg. ― 2010. ― 26. ― P. 942-948. doi:10.3928/1081597x-20100212-09
22. Samaras K., O’Brart D.P., Doutch J., et al. Effect of epithelial retention and removal on riboflavin absorption in porcine corneas // J. Refract. Surg. ― ― 25. ― P. 771-775. doi:10.3928/1081597x-20090813-03
23. Wollensak G., Iomdina E. Biomechanical and histological changes after corneal crosslinking with and without epithelial debridement // J. Cataract. Refract. Surg. ― ― 35. ― P. 540-546. doi:10.1016/j.jcrs.2008.11.036
24. Lombardo M., Giannini D., Lombardo G., Serrao S. Randomized Controlled Trial Comparing Transepithelial Corneal Cross-linking Using Iontophoresis with the Dresden Protocol in Progressive Keratoconus // Ophthalmology. ― 2017 Jun. ― 124 (6). ― P. 804-812. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.01.040. Epub 2017 Mar 7.
25. Борискина Л.Н., Солодкова Е.Г., Мелихова И.А. Модификация кросслинкинга роговичного коллагена для лечения прогрессирующего кератоконуса // Сибирский научный медицинский журнал. ― ― Т. 35, №1. ― С. 42-47.
26. Малюгин Б.Э., Измайлова С.Б., Шацких А.В. и др. Экспериментальное обоснование эффективности различных методов доставки рибофлавина в строму роговицы как начального этапа выполнения УФ-кросслинкинга // Офтальмохирургия. ― ― №1. ― С. 25-29.
27. Krueger R.R. Staged intrastromal delivery of riboflavin with UVA cross-linking in advanced bullous keratopathy: laboratory investigation and first clinical case / R.R. Krueger, J.C. Ramos-Esteban, A.J. Kanellopoulos // J. Refract. — 2008. — Vol. 24, №7. — P. 730-736.
28. Wollensak G., Hammer C.M., Spörl E., et al. Biomechanical efficacy of collagen crosslinking in porcine cornea using a femtosecond laser pocket // Cornea. ― ― Vol. 33. ― P. 300-305.
29. Rocha K.M., Ramos-Estaban J.C., Qian Y. et al. Comparative study of riboflavin-UVA cross-linking and «flash-linking» using surface wave elastometry // Refract. Surg. ― ― 24 (7). ― P. 748-51.

REFERENCES

1. Rabinowitz Y.S. Keratoconus. Surv. Ophthalmol, 1998, 42 (4), pp. 297-319.
2. Bikbov M.M., Bikbova G.M. Ehktazii rogovitsy [Ectasia of the cornea]. Moscow, 2011. 164 p.
3. Egorova G.B. Keratoconus. Methods of diagnostics and monitoring. Vestnik oftalʹmologii, 2013, 1, pp. 61-66 (in Russ.).
4. Sevostʹyanov E.N., Gorskova E.N., Ehkgardt V.F. Keratokonus. Chelyabinsk, 2005. 18 p.
5. Wheeler J., Hauser M.A., Afshari N.A. et al. The Genetics of Keratoconus: A Review. Microscopy (Oxford, England), 2012; (Suppl 6):001.
6. Avetisov S.Eh. Keratoconus: modern approaches to the study of pathogenesis, diagnosis, correction and treatment. Vestnik oftalʹmologii, 2014, 6, pp. 37-43 (in Russ.).
7. Avetisov S.Eh., Novikov I.A., Pateyuk L.S. Keratoconus: etiological factors and accompanying manifestations. Vestnik oftalʹmologii, 2014, 4, pp. 110-116 (in Russ.).
8. Hwang J.S., Lee J.H., Wee W.R., Kim M.K. Effect sofmulticurve RGP contact lensuse on topographic changes in keratoconus. Korean Journal of Ophthalmology, 2010, 24 (4), pp. 201-206. doi:10.3341/kjo.2010.24.4.201
9. Mark H.H. Keratoconus appearing after contact lens wear. Eye Ear Nose Throat Mon, 1974, 53 (6), pp. 225-226.
10. Koreman N.M. A clinical study of contact-lens-related keratoconus. Am. J. Ophtalmol, 1986, 15 (101), p. 390. doi:10.1016/0002-9394(86)90854-8
11. Kasparova E.A., Kurenkov V.V. Combination of photorefractive and phototherapeutic keratoectomy in the treatment of keratoconus. Vestnik oftalʹmologii, 2000, 116 (4), pp. 10-12 (in Russ.).
12. Maslova N.A. Formation of intrastromal corneal tunnels for implantation of corneal segments in patients with keratoconus using an IntraLase femtosecond laser. Byulletenʹ SO RAMN, 2009, no. 4, pp. 75-79 (in Russ.).
13. Bikbov M.M., Bikbova G.M. Ehktazii rogovitsy (patogenez, patomorfologiya, klinika, diagnostika, lechenie) ― GU “Ufimskiy nauchno-issledovatelʹskiy institut glaznykh bolezney” AN RB [Ectasia of the cornea (pathogenesis, pathomorphology, clinic, diagnosis, treatment) — GU «Ufa Research Institute of Eye Diseases» of the Academy of Sciences of the Republic of Belarus]. Moscow: Oftalʹmologiya, 2011. 164 p., il.
14. Tappiner H., Jesionek A. Munch. Med. Wochenschr., 1903, vol. 50, pp. 2042-2044.
15. Wollensak G., Spoerl E., Seiler T. Riboflavin/ultraviolet-a-induced collagen crosslinking for the treatment of keratoconus. Am. J. Ophthalmol, 2003, 135, pp. 620-627. doi:10.1016/s0002-9394(02)02220-1
16. Wollensak G., Wilsch M., Spoerl E., Seiler T. Collagen fiber diameter in the rabbit cornea after collagen crosslinking by riboflavin/UVA. Cornea, 2004, 23, pp. 503-507. doi:10.1097/01.ico.0000105827.85025.7f
17. Spoerl E. Wollensak G, DittertDD, Seiler T. Thermomechanical behaviour of collagen cross-linked porcine cornea. Ophthalmologica. 2004, 218:136-40.
18. Wollensak G, Spoerl E, Seiler T. Stress-strain measurements of human and porcine corneas after riboflavin-ultraviolet-A-induced cross-linking. J Cataract Refract Surg. 2003;29:1780-1785. doi:10.1016/s0886-3350(03)00407-3
19. Razmjoo H., Peyman A., Rahimi A., Modrek H.J. Cornea Collagen Cross-linking for Keratoconus: A Comparison between Accelerated and Conventional Methods. Adv. Biomed Res, 2017, Feb 22, 6, p. 10. doi: 10.4103/2277-9175.200785. eCollection 2017.
20. Hayes S., O’Brart D.P., Lamdin L.S., et al. Effect of complete epithelial debridement before riboflavin-ultraviolet ― A corneal collagen crosslinking therapy. J. Cataract. Refract. Surg, 2008, 34, pp. 657-661. doi:10.1016/j.jcrs.2008.02.002
21. Leccisotti A., Islam T. Transepithelial corneal collagen cross-linking in keratoconus. J. Refract. Surg, 2010, 26, pp. 942-948. doi:10.3928/1081597x-20100212-09
22. Samaras K., O’Brart D.P., Doutch J., et al. Effect of epithelial retention and removal on riboflavin absorption in porcine corneas. J. Refract. Surg, 2009, 25, pp. 771-775. doi:10.3928/1081597x-20090813-03
23. Wollensak G., Iomdina E. Biomechanical and histological changes after corneal crosslinking with and without epithelial debridement. J. Cataract. Refract. Surg, 2009, 35, pp. 540-546. doi:10.1016/j.jcrs.2008.11.036
24. Lombardo M., Giannini D., Lombardo G., Serrao S. Randomized Controlled Trial Comparing Transepithelial Corneal Cross-linking Using Iontophoresis with the Dresden Protocol in Progressive Keratoconus. Ophthalmology, 2017, Jun, 124 (6), pp. 804-812. doi: 10.1016/j.ophtha.2017.01.040. Epub 2017 Mar 7.
25. Boriskina L.N., Solodkova E.G., Melikhova I.A. Modification of the cross-linking of corneal collagen for the treatment of progressive keratoconus. Sibirskiy nauchnyy meditsinskiy zhurnal, 2015, vol. 35, no. 1, pp. 42-47 (in Russ.).
26. Malyugin B.EH., Izmaylova S.B., Shatskikh A.V. et al. Experimental substantiation of the effectiveness of various methods of riboflavin delivery to the corneal stroma as an initial stage of UV cross-dressing. Oftalʹmokhirurgiya, 2014, no. 1, pp. 25-29 (in Russ.).
27. Krueger R.R., Ramos-Esteban J.C., Kanellopoulos A.J. Staged intrastromal delivery of riboflavin with UVA cross-linking in advanced bullous keratopathy: laboratory investigation and first clinical case. J. Refract. Surg., 2008, vol. 24, no. 7, pp. 730-736.
28. Wollensak G., Hammer C.M., Spörl E., et al. Biomechanical efficacy of collagen crosslinking in porcine cornea using a femtosecond laser pocket. Cornea, 2014, vol. 33, pp. 300-305.
29. Rocha K.M., Ramos-Estaban J.C., Qian Y. et al. Comparative study of riboflavin-UVA cross-linking and «flash-linking» using surface wave elastometry. Refract. Surg, 2008, 24 (7), pp. 748-51.