УДК 616-053.2

Е.А. МОРОЗОВА, М.В. БЕЛОУСОВА, Е.Г. ГОМЗИНА, М.А. УТКУЗОВА

Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Морозова Елена Александровна — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детской неврологии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел.: +7 (843) 273-49-09, e-mail: kaz.dnevr@mail.ru

В статье обсуждаются данные современных международных исследований, демонстрирующих взаимосвязь между микробиотой кишечника и мозгом, а также возможности влияния системы «микробиота — кишечник — мозг» на развитие нервной системы ребенка, на формирование его когнитивных и поведенческих функций. Рассматриваются нутрициологические подходы в коррекции эмоциональных, поведенческих и когнитивных симптомов у детей с СДВГ, аутизмом и другими нарушениями психического развития. Подчеркивается значение здорового микробного состава кишечника, особенно в раннем детстве, в период интенсивного развития нервной системы, активных процессов миелинизации проводящих путей ЦНС, дифференцировки нейронов, морфологического созревания коркового представительства моторного и сенсорных анализаторов. Обсуждается влияние короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), полиненасыщенных жирных кислот, пробиотиков на состояние нервной системы и на психические функции ребенка.

Ключевые слова: нутрициология, микробиота кишечника, когнитивные функции, СДВГ, расстройства аутистического спектра (РАС).

E.A. MOROZOVA, M.V. BELOUSOVA, E.G. GOMSINA, M.A. UTKUZOVA

 Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH Russia, Kazan

 Microbiotic and nutritiological patterns of cognitive and behavioral functions formation in a child

 Contact details:

Morozova E.A. — MD, Head of the Department of Pediatric Neurology

Address: 11 Mushtari St., Kazan, Russian Federation, 420061, tel.: +7 (843) 273-49-09, e-mail: kaz.dnevr@mail.ru

The article discusses the up-to-date international studies demonstrating the intestinal microbiota and brain interrelation, as well as the possible influence of the «intestinal microbiota — intestine — brain» system on the nervous system development in children and formation of their cognitive and behavorial functions. Nutritional approaches in the correction of emotional, behavioral and cognitive symptoms in children with ADHD, autism and other mental development disorders are reviewed. The importance of a healthy intestinal microbial composition is emphasized, especially in early childhood, during the period of intensive nervous system development, active processes of myelination in the central nervous system conduction tracts, neurons differentiation, and morphological maturation of the cortical representation of motor and sensory analyzers.

The influence of short-chain fatty acids (SCFAs), polyunsaturated fatty acids, and probiotics on the nervous system state and a child’s mental functions is discussed.

Key words: nutritional science, intestinal microbiota, cognitive function, ADHD, autistic spectrum disorder.

В современной научной литературе активно публикуются данные международных исследований, демонстрирующих взаимосвязь между микробиотой кишечника и мозгом, а также широко обсуждаются возможности влияния системы «микробиом — кишечник — мозг» на развитие нервной системы ребенка в позитивном и негативном аспекте.

Взаимосвязи функционирования микробиома и нервной системы у ребенка можно рассмотреть на примере СДВГ (синдром дефицита внимания и гиперактивности). Частота СДВГ у детей и подростков варьирует от 1 до 28%, в среднем – около 5%; по данным отечественных исследований частота СДВГ составляет 7–16% [1].

Этиология и патогенез СДВГ сложен и многогранен. Наряду с психофизиологическими теориями его возникновения (дисбаланс систем активации и подавления поведения (гипотеза Gray), недостаточное развитие исполнительских функций мозга (гипотеза Barklay), дефицит управляющих функций (Заваденко Н.Н.)), следует упомянуть и крайне важные нейробиологические факторы формирования данного синдрома: генетическую детерминированность дисфункции нейромедиаторных систем (вследствие мутаций генов рецепторов дофамина: DRD4, DRD5, DRD1 и гена — переносчика дофамина, отвечающего за его обратный захват (DAT1), а также генов, влияющих на серотониновый обмен (SERT, 5HT1B)) [2] и раннее органическое повреждение мозга.

Влияние хронической внутриутробной гипоксии, гипоксически-ишемического поражения нервной системы в перинатальном периоде является, несомненно, значимым для формирования СДВГ [3]. Инициированные гипоксией метаболические нарушения (ацидоз, увеличение уровня лактата, накопление глутамата и арахидоновой кислоты, рост простагландинов, лейкотриенов, интерлейкинов) вызывают повреждающее действие на мозговые структуры и приводят к гемодинамическим расстройствам.

Последствия перенесенной гипоксии структур головного мозга проявляются нарушением формирования и функционирования кортико-стриато-таламо-кортикальных нейрональных сетей, дисфункцией активирующих влияний ретикулярной формации ствола головного мозга, низкими темпами созревания префронтальной коры [4].

Современные представления об этиологии СДВГ, изложенные в Клинических рекомендациях по гиперкинетическим расстройствам (2015), включают также несбалансированное питание (недостаточность белков и микронутриентов на фоне увеличения в рационе легко усваиваемых углеводов), дефицит фолатов, магния, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, как возможные причины формирования СДВГ или усиления его симптомов.

Поэтому обсуждение особенностей пищевого рациона детей с СДВГ, в том числе вскармливания в раннем детстве, представляется важным как в рамках комплексной коррекции данного синдрома, так и в качестве превентивных мер в семьях с высоким генетическим или психосоциальным риском манифестации СДВГ.

Ось «микробиом — кишечник — мозг» — это двунаправленный канал связи между микробиомом кишечника и центральной нервной системой (ЦНС), действующий через нервные, эндокринные и иммунные сигнальные механизмы. Микроорганизмы, обитающие в желудочно-кишечном тракте, играют важную роль в защите организма от потенциальных патогенов желудочно-кишечного тракта [5], а также обладают нейроактивными свойствами, что объясняет влияние этой экосистемы не только на кишечник, но и на мозг.

Исследования показывают значение здорового микробного состава кишечника в раннем детстве (второй и третий годы жизни), когда происходит интенсивное развитие нервной системы, идут активные процессы миелинизации проводящих путей ЦНС (в том числе оливо- и кортико-спинальных), дифференцировки нейронов, продолжается морфологическое созревание коркового представительства моторного анализатора. Некоторые исследователи полагают, что ранний дисбактериоз кишечника может повлиять на развитие нервной системы как в краткосрочной, так и в долговременной перспективе и привести к проблемам в более позднем возрасте [6], связанным не только с соматическими заболеваниями, такими как синдром раздраженного кишечника [7] или ожирение [8], но и с психическими расстройствами, как, например, депрессия [9], болезнь Паркинсона [10], шизофрения [11], расстройство аутистического спектра [12], а также нарушения психического развития у детей [13].

Одним из представителей комменсальной флоры кишечного тракта является Lactobacillus spp. В обзоре Jeffrey D. Galley, Michael T. Bailey (2014), посвященном иммуномодулирующему действию Lactobacillus spp., показано, что стресс снижает численность этого вида микроорганизмов и что обусловленные стрессом сдвиги в функционировании желудочно-кишечного тракта и активности иммунной системы меняют структуру сообщества резидентной микробиоты кишечника и могут влиять на ЦНС через ось «кишечник — мозг» [14].

Lactobacillus spp. важен для синтеза ацетилхолина. Ацетилхолин — основной нейромедиатор периферической нервной системы, работающий на уровне нервно-мышечных синапсов, обеспечивающий двигательную активность, важнейший медиатор вегетативной нервной системы (парасимпатической ее части); в ЦНС влияет на процессы сна и бодрствования, на процессы активации мозга, оказывая нормализующее воздействие при стрессе.

Lactobacillus spp. совместно с Bifidobacteria spp. способны участвовать в выработке главного тормозного нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) [15]. Именно ГАМК влияет на необходимые для развития и обучения когнитивные функции, такие как внимание, восприятие, мышление, произвольная регуляция собственного поведения, деятельности и эмоционального реагирования. Этиопатогенез СДВГ и расстройств аутистического спектра связан с метаболизмом ГАМК и балансом глутамата и ГАМК в ЦНС. Клинические проявления данных расстройств могут быть объяснены снижением тормозных функции коры головного мозга, что сопровождается уменьшением фильтрации избыточных сенсорных влияний, что затрудняет выбор правильной поведенческой реакции [16].

Одним из состояний перинатального периода, при котором фактором риска в отношении когнитивного развития и поведения выступает ось «кишечник — мозг», является недоношенность. Дисбиоз кишечника у недоношенных детей, связанный с применением в перинатальном периоде антибиотикотерапии, изменяет состав микробиота, в частности снижая уровень Lactobacillus spp. [17].

Грудное вскармливание также является важным аспектом, влияющим и на формирование микробиома, и на когнитивное и эмоциональное развитие, и на формирование детско-материнской привязанности. Ряд исследователей считают грудное вскармливание по ряду параметров «защитой» от СДВГ и отмечают его положительное влияние на интеллект [18], тогда как укороченный период или полное отсутствие грудного вскармливания рассматриваются как факторы дополнительного риска формирования СДВГ [19]. Грудное молоко содержит необходимые олигосахариды, действующие как пребиотики для создания здорового микробиома, также в грудном молоке присутствуют витамины и антитела, которые особенно важны в первые месяцы жизни для становления врожденного иммунитета. Кроме того, грудное молоко отличается высоким содержанием жира из-за высокого уровня длинноцепочечных жирных кислот, которые, как утверждается, оказывают защитное действие на ЦНС в отношении развития СДВГ [20].

Короткоцепочечные жирные кислоты (Short-chain fatty acids, SCFAs)

Образование короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) кишечными бактериями регулируется множеством различных факторов организма, окружающей среды, диеты и микробиологических факторов. SCFAs, будучи метаболитами анаэробных бактерий, представляют собой не только основной источник энергии для микроорганизмов, но также проявляют нейроактивное и противовоспалительное действие в отношении организма-хозяина [21]. Исследования показывают, что SCFAs влияют на иммунную систему и способны влиять на ЦНС, регулируя гомеостаз микроглии. Эксперименты Bercik P. et all с использованием мышей показали, что микробиот может влиять на уровни нейротрофического фактора мозга (BDNF) через продукцию SCFA [22]. Нейротрофин BDNF важен для нейрогенеза и положительно влияет на сохранение жизнеспособности нейронов, следовательно, микробиот может косвенно влиять на нервные функции через SCFAs, модулируя эффект на продукцию BDNF. Вероятно, короткоцепочечные жирные кислоты могут опосредовано влиять на развитие нервной системы через нейротрофический фактор мозга.

Полиненасыщенные жирные кислоты (Polyunsaturated fatty acids)

Другим регулятором BDNF, по-видимому, являются полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 (ПНЖК). ПНЖК представляют собой длинные цепи атомов углерода, характеризующиеся карбоксильной группой на одном конце и метильной группой — на другом конце. Поскольку они ненасыщенные, они имеют одну или несколько двойных связей между атомами углерода. Растительное масло (льняное) и жир морской рыбы, обитающей в холодных водах мирового океана, имеют высокое содержание омега-3 ПНЖК.

Омега-3 жирные кислоты — ключевые структурные компоненты всех клеточных мембран. Наличие в фосфолипидном слое мембран ПНЖК обуславливает уменьшение текучести мембран, обеспечивает активное функционирование встроенных в биомембрану ферментов, помогает сохранять правильную конформацию рецепторов [23].

Докозагексаеновая кислота (DHA) из группы Омега-3 ПНЖК необходима для функционирования центральной нервной системы, особенно структур головного мозга, с внутриутробного периода и на протяжении всей жизни. Адекватное внутриутробное развитие мозга плода возможно при достаточном содержании DHA в организме матери и за счет своевременной компенсации данной ПНЖК при обнаружении ее дефицита. Этот нутриент влияет на формирование когнитивных и моторных функции ребенка и их дальнейшее развитие посредством своего участия в нейрогенезе и нейротрансмиссии, в процессах миелинизации и нейропластичности, в обеспечении функциональной активности клеточных мембран. [24]. DHA содержится в сетчатке глаза и обеспечивает полноценную работу зрительного анализатора.

Исследования Crippa A. et al., 2018 [25], изучающие взаимосвязи между уровнем ПНЖК, поведенческими и когнитивными симптомами СДВГ у 73 детей (51 пациент с СДВГ и 22 — без СДВГ), выявили низкие уровни ПНЖК в группе пациентов с СДВГ, коррелирующие с поведенческими нарушениями, но не всегда связанные с дефицитом познавательной активности.

Исследования Parletta N. et al., 2016 [26], опирающиеся на изучение содержания ПНЖК в эритроцитах у 565 детей в возрасте 3–17 лет, с СДВГ (401 ребенок), РАС (85 детей) и у детей контрольной группой (79 детей), выявили более низкие значения Омега-3 ПНЖК (эйкозопентаеновой и докозогексаеновой кислот) у детей с СДВГ и РАС по сравнению с группой контроля, а также дисбаланс жирных кислот у детей с СДВГ и РАС, проявляющийся в нарушении соотношения и Омега-3 и Омега-6 ПНЖК в сторону увеличения последних.

В обзоре Chang J.P. et al., 2018 [27], составленном по результатам 7 рандомизированных клинических испытаний, оценивающих влияние Омега-3 ПНЖК на клинические проявления детей и подростков с СДВГ (участвовало 534 пациента), отражены данные о дефиците ПНЖК у пациентов с СДВГ и показано улучшение когнитивных способностей и показателей внимания у пациентов на фоне монотерапии Омега-3 ПНЖК.

Специфика основных эффектов Омега-3 ПНЖК в отношении нервной ткани (в том числе антиапоптотический, противовоспалительный) и сосудов (атитромбогенный, вазолилатирующий) позволяет включать данный нутриент в программу комплексной терапии детей с СДВГ и с иными нарушениями развития и поведенческими расстройствами [28].

В проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании Anand P. et al., 2016 [29], с участием 50 детей с СДВГ в возрасте 4-11 лет оценивалась эффективность проводимой стандартной терапии СДВГ атомоксетином (ее получали 25 детей контрольной группы) и терапии, сочетающей атомоксетин с Омега-3 ПНЖК (EPA и DHA), которую получали 25 детей исследуемой группы. Наблюдение продолжалось 4 месяца с осмотрами каждые 2 недели. Зафиксировано снижение показателей СДВГ (особенно при его комбинированном типе) по шкале родительской оценки Коннера (CPRS-R) и улучшение состояния в группе детей, получавших наряду с атомоксетином Омега-3 ПНЖК, хотя статистически оно оказалось не значимым (p = 0,08). Это может быть связано с короткой продолжительностью исследования и добавлением только омега-3 ПНЖК.

Рандомизированное контролируемое исследование Watson H. et al., 2018 [30], изучавшее влияние ПНЖК на противоколоректальную активность путем изменения микробиоты у 22 здоровых добровольцев показало, что потребление Омега-3 ПНЖК не влияет на альфа- или бета-разнообразие микробиоты участников. На фоне приема Омега-3 ПНЖК обнаружено обратимое увеличение численности бактерий, таких как Bifidobacterium, Roseburia и Lactobaccilus spp., продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), о важности которых говорилось ранее.

В обзоре Ilag L.L., et al., 2018 [31], посвященном изучению взаимосвязей между микробиомом, иммунной системой и ролью ПНЖК в возникновении онкологических заболеваний, основное внимание отведено воспалению, модулирующему системные процессы. Регуляция воспаления, по мнению авторов, достижима за счет синергии между оптимальным уровнем ПНЖК и поддержанием микробиоты кишечника, предотвращающей дисбактериоз.

Применение ПНЖК целесообразно в качестве превенции развития системного воспаления и в долгосрочной перспективе — для лечения и профилактики хронических заболеваний.

Важными участниками здорового питания, чья роль также значима в нейронутрициологии, являются пробиотики. Согласно определению ВОЗ (2001) — это живые микроорганизмы, применение которых в адекватной дозе полезно для здоровья «хозяина» [32].

Взаимодействуя с другими микроорганизмами, пробиотики регулируют клеточную пролиферацию и дифференцировку на процессы апоптоза и воспаления, влияют на модуляцию клеточных сигналов и на неопластические процессы в толстом кишечнике. Пробиотики помогают поддерживать и производить ферменты, уничтожать потенциально вредные патогены, влияют на микробиотический баланс в кишечнике, в том числе при назначении после курса антибиотикотерапии [33]. В качестве природных источников пробиотиков используют ферментированные молочные продукты (йогурт, кефир), а также овощи, приготовленные путем ферментации (квашеная капуста, соленья, кимчи), чайный гриб.

В эксперименте Savignac H.M. et al., 2014 [34], изучали влияние Bifidobacterium longum 1714 и Bifidobacterium breve 1205 на стресс-обусловленное тревожное и депрессивное поведение мышей линии BALB/c. Часть мышей получала эсциталопрам (антидепрессант, селективно ингибирующий обратный захват серотонина). Исследование длилось 6 недель, после чего оценивалось поведение и физиологические реакции на стресс. Результаты исследования свидетельствуют, что и прием эсциталопрама и пробиотиков Bifidobacterium longum и breve приводит к снижению тревожности, связанной со стрессом, что позволяет рассматривать использование данных штаммов для восстановления функционирования оси «кишечник — мозг» в комплексной терапии расстройств, связанных со стрессом, открывая новые возможности в области нейродиетологии.

Известна и важна роль пробиотиков в процессах всасывания и усвоения микроэлементов (железа, кальция) и витамина D. Витамины группы В (B1, B2, B3, В7 (биотин), В9, В12), никотиновая кислота (витамин РР), жирорастворимые витамины Е и К, витамин С синтезируются при участии пробиотиков. Кишечная микрофлора также синтезирует гистамин, серотонин, ГАМК, антибиотики (аминогликозиды), аминокислот — незаменимых (гистидина, триптофана) и заменимых (тирозина и аргинина). Микрофлора регулирует состав газовой смеси в кишечнике, который определяется физиологическими особенностями заселяющих его микроорганизмов [35].

Таким образом, очевидна необходимость дальнейшего изучения влияния эссенциальных нутриентов (в том числе короткоцепочечных жирных кислот, ПНЖК) а также пробиотиков на ось «кишечник — мозг». Закладка и формирование нервной системы плода, безусловно, зависят от состояния здоровья матери, в том числе от наличия у нее дефицита макро- и микронутриентов, особенно Омега-3 ПНЖК. Использование в коррекции эмоциональных, когнитивных и поведенческих симптомов у детей с СДВГ витаминов, ПНЖК, минеральных комплексов и в целом системная работа с кишечной микрофлорой позволяет активно включать в терапевтическую работу всю семью, положительно влияя на образ жизни и пищевые привычки ее членов. Нутриенты все активнее используются врачами и родителями для улучшения психической деятельности ребенка, в комплексной коррекции нарушений развития когнитивных функций (внимания, мышления, памяти, речи) и двигательной активности, при стресс-обусловленных эмоциональных состояниях.

Синергия функциональных ингредиентов — пребиотических олигосахаридов (компонентов грудного молока, способных стимулировать рост бифидобактерий в толстом кишечнике), постбиотиков (продуктов жизнедеятельности бактерий, в процессе ферментации) и липидов (ПНЖК) может стать вектором функционального питания, которое способно потенциально влиять на формирование иммунитета через кишечный микробиот и способствовать развитию нервной системы, будучи включенным в рацион беременной и ребенка.

Морозова Е.А.

https://orcid.org/000-0003-3794-215X

Белоусова М.В.

https://orcid.org/0000-0002-8804-8118

Гомзина Е.Г.

https://orcid.org/0000-0001-9923-7726

Уткузова М.А.

https://orcid.org/0000-0001-7804-372X

ЛИТЕРАТУРА

1. https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/2245.pdf. Гиперкинетические расстройства (СДВГ) Корень Е.В., Куприянова Т.А., 2015.
2. Faraone S.V., Biederman J. Neurobiology of attentiondeficit hyperactivity disorder // Biol Psychiatry. — 1998. — Vol. 44 (10). — P. 951–958. DOI: 10.1016/s0006-3223(98)00240-6
3. Морозова Е.А. Отдаленные последствия перинатальной патологии мозга // Детская больница. — 2011. — № 3. — С. 43–49.
4. https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/2245.pdf
5. Bäumler A.J., Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut // Nature. — 2016. — Vol. 535. — P. 85–93.
6. Mohajeri M.H., La Fata G., Steinert R.E., Weber P. Relationship between the gut microbiome and brain function // Nutr. — 2018. — Vol. 76. P. 481–496.
7. Dinan T.G., Cryan J.F. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroentero // Clin. N. Am. — 2017. — Vol. 46. — P. 77–89. Nutrients 2019, 11, 2805 16 of 25.
8. Cotillard, A., ANR Micro Obes consortium, Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Le Chatelier E., Almeida M., Quinquis B., Levenez F. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness // Nature. — 2013. — Vol. 500. — P. 585–588.
9. Stower H. Depression linked to the microbiome // Nat. Med. — 2019. — Vol. 25. — P. 358.
10. Gerhardt S., Mohajeri M.H. Changes of Colonic Bacterial Composition in Parkinson’s Disease and Other Neurodegenerative Diseases. // Nutrients. — 2018. — Vol. 10. — P. 708.
11. Dickerson F., Severance E., Yolken R. The microbiome, immunity, and schizophrenia and bipolar disorder // Brain Behav. — 2017. — Vol. 62. — P. 46–52.
12. Srikantha P., Mohajeri M.H. The Possible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism Spectrum Disorder // Int. J. Mol. Sci. — 2019. — Vol. 20. — P. 2115.
13. Borre Y.E., O’Keefe G.W., Clarke G., Stanton C., Dinan T.G., Cryan J.F. Microbiota and neurodevelopmental windows: Implications for brain disorders // Trends Mol. Med. — 2014. — Vol. 20. — P. 509–518.
14. Galley J.D., Bailey M.T. Impact of stressor exposure on the interplay between commensal microbiota and host inflammation // Gut Microbes. — 2014. — Vol. 5. — P. 390–396.
15. Barrett E., Ross R.P., O’Toole P.W., Fitzgerald G.F., Stanton C. Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine // J. Appl. — 2012. — Vol. 113. — P. 411–417.
16. Edden R.A.E., Crocetti D., Zhu H., Gilbert D.L., Mostofsky S.H. Reduced GABA concentration in attention-deficit/hyperactivity disorder // Arch. Psychiatry. — 2012. — Vol. 69. — P. 750–753.
17. Barrett E., Kerr C., Murphy K., O’Sullivan O., Ryan C.A., Dempsey E.M., Murphy B.P., O’Toole P.W., Cotter P.D., Fitzgerald G.F. et al. The individual-specific and diverse nature of the preterm infant microbiota // Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed. — 2013. — Vol. 98. —P. F334–F340.
18. Park S., Kim B.N., Kim J.W., Shin M.S., Yoo H.J., Cho S.C. Protective effect of breastfeeding with regard to children’s behavioral and cognitive problems // Nutr. J. — 2014. — Vol. 13. — P. 111.
19. Stadler D.D., Musser E.D., Holton K.F., Shannon J., Nigg J.T. Recalled Initiation and Duration of Maternal Breastfeeding Among Children with and Without ADHD in a Well Characterized Case-Control Sample // J. Abnorm. Psychol. — 2016. — Vol. 44. — P. 347–355.
20. Richardson A., Puri B. The potential role of fatty acids in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot // Essent. Fat. Acids. — 2000. — Vol. 63. — P. 79–87.
21. Macfarlane S., Macfarlane G.T. Regulation of short-chain fatty acid production // Proc. Soc. — 2003. — Vol. 62. — P. 67–72.
22. Bercik P., Denou E., Collins J., Jackson W., Lu J., Jury J., Deng Y., Blennerhassett P., Macri J., McCoy K.D. et al. The Intestinal Microbiota Affect Central Levels of Brain-Derived Neurotropic Factor and Behavior in Mice // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 141. — P. 599–609. e3.
23. Николаева С.В., Усенко Д.В., Шушакова Е.К., Савватеева О.А., Горелов А.В. Значение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для детей // РМЖ. — 2020. — № 2. — С. 28–32. — URL: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Znachenie_omega-3_polinenasyschennyh_ghirnyh_kislot_dlya_detey/
24. Robertson R.C., Oriach C.S., Murphy K., Moloney G.M., Cryan J.F., Dinan T.G., Ross R.P., Stanton C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids critically regulate behaviour and gut microbiota development in adolescence and adulthood // Brain Behav. — 2017. — Vol. 59. — P. 21–37.
25. Crippa A., Agostoni C., Mauri M., Molteni M., Nobile M. Polyunsaturated Fatty Acids Are Associated With Behavior But Not With Cognition in Children With and Without ADHD: An Italian study // J. Atten. — 2018. — Vol. 22. — P. 971–983.
26. Parletta N., Niyonsenga T., Duff J. Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Correlations with Symptoms in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Autistic Spectrum Disorder and Typically Developing Controls // PLoS One. — 2016 May 27. — Vol. 11 (5). — P. e0156432. DOI: 10.1371/journal.pone.0156432
27. Chang J.P., Su K.P., Mondelli V., Pariante C.M. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Youths with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials and Biological Studies // Neuropsychopharmacology. — 2018. — Vol. 43. — P. 534–545.
28. Громова О.А., Торшин И.Ю., Егорова Е.Ю. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и когнитивное развитие детей // Вопросы современной педиатрии. — 2011. — Vol. 1. — P. 66–72.
29. Anand P., Sachdeva A. Effect of Poly Unsaturated Fatty Acids Administration on Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized Controlled Trial // J. Clin. Res. — 2016. — Vol. 10. — P. OC01–OC05.
30. Watson H., Mitra S., Croden F.C., Taylor M., Wood H.M., Perry S.L., Spencer J.A., Quirke P., Toogood G.J., Lawton C.L. et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal // Gut. — 2018. — Vol. 67. — P. 1974–1983.
31. Ilag L.L. Are Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids the Link between the Immune System and the Microbiome towards Modulating Cancer? // Medicines. — 2018. — Vol. 5. — P. 102.
32. Reid G., Hammond J.A. Probiotics. Some evidence of their e_ectiveness // Can. Physician. — 2005. — Vol. 51. — P. 1487–1493.
33. Reid G., Younes J.A., Van der Mei H.C., Gloor G.B., Knight R., Busscher H.J. Microbiota restoration: Natural and supplemented recovery of human microbial communities // Nat. Microbiol. — 2011. — Vol. 9. — P. 27–38.
34. Savignac H.M., Kiely B., Dinan T.G., Cryan J.F. Bifidobacteria exert strain-specific effects on stress-related behavior and physiology in BALB/c mice // Neurogastroenterol. — 2014. — Vol. 26. — P. 1615–1627.
35. Бактерии рода Lactobacillus: общая характеристика и методы работы с ними: учебно-методическое пособие / Д.Р. Яруллина, Р.Ф. Фахруллин. — Казань: Казанский университет, 2014. — 51 с.

REFERENCES

1. Koren E.V., Kupriyanova T.A. Giperkineticheskie rasstroystva (SDVG), 2015 [Hyperkinetic disorders (ADHD), 2015], available at: https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/2245.pdf
2. Faraone S.V., Biederman J. Neurobiology of attentiondeficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry, 1998, vol. 44 (10), pp. 951–958. DOI: 10.1016/s0006-3223(98)00240-6
3. Morozova E.A. Long-term consequences of perinatal brain pathology. Detskaya bol’nitsa, 2011, no. 3, pp. 43–49 (in Russ.).
4. https://minzdrav.gov-murman.ru/documents/poryadki-okazaniya-meditsinskoy-pomoshchi/2245.pdf
5. Bäumler A.J., Sperandio V. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut. Nature, 2016, vol. 535, pp. 85–93.
6. Mohajeri M.H., La Fata G., Steinert R.E., Weber P. Relationship between the gut microbiome and brain function. Nutr. Rev, 2018, vol. 76, pp. 481–496.
7. Dinan T.G., Cryan J.F. The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease. Gastroentero. Clin. N. Am, 2017, vol. 46, pp. 77–89. Nutrients 2019, 11, 2805 16 of 25.
8. Cotillard, A., ANR Micro Obes consortium, Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Le Chatelier E., Almeida M., Quinquis B., Levenez F. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature, 2013, vol. 500, pp. 585–588.
9. Stower H. Depression linked to the microbiome. Nat. Med, 2019, vol. 25, pp. 358.
10. Gerhardt S., Mohajeri M.H. Changes of Colonic Bacterial Composition in Parkinson’s Disease and Other Neurodegenerative Diseases. Nutrients, 2018, vol. 10, p. 708.
11. Dickerson F., Severance E., Yolken R. The microbiome, immunity, and schizophrenia and bipolar disorder. Brain Behav. Immun, 2017, vol. 62, pp. 46–52.
12. Srikantha P., Mohajeri M.H. The Possible Role of the Microbiota-Gut-Brain-Axis in Autism Spectrum Disorder. Int. J. Mol. Sci, 2019, vol. 20, p. 2115.
13. Borre Y.E., O’Keefe G.W., Clarke G., Stanton C., Dinan T.G., Cryan J.F. Microbiota and neurodevelopmental windows: Implications for brain disorders. Trends Mol. Med, 2014, vol. 20, pp. 509–518.
14. Galley J.D., Bailey M.T. Impact of stressor exposure on the interplay between commensal microbiota and host inflammation. Gut Microbes, 2014, vol. 5, pp. 390–396.
15. Barrett E., Ross R.P., O’Toole P.W., Fitzgerald G.F., Stanton C. Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol, 2012, vol. 113, pp. 411–417.
16. Edden R.A.E., Crocetti D., Zhu H., Gilbert D.L., Mostofsky S.H. Reduced GABA concentration in attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch. Gen. Psychiatry, 2012, vol. 69, pp. 750–753.
17. Barrett E., Kerr C., Murphy K., O’Sullivan O., Ryan C.A., Dempsey E.M., Murphy B.P., O’Toole P.W., Cotter P.D., Fitzgerald G.F. et al. The individual-specific and diverse nature of the preterm infant microbiota. Arch. Dis. Child Fetal Neonatal Ed, 2013, vol. 98, pp. F334–F340.
18. Park S., Kim B.N., Kim J.W., Shin M.S., Yoo H.J., Cho S.C. Protective effect of breastfeeding with regard to children’s behavioral and cognitive problems. Nutr. J, 2014, vol. 13, p. 111.
19. Stadler D.D., Musser E.D., Holton K.F., Shannon J., Nigg J.T. Recalled Initiation and Duration of Maternal Breastfeeding Among Children with and Without ADHD in a Well Characterized Case-Control Sample. J. Abnorm. Child. Psychol, 2016, vol. 44, pp. 347–355.
20. Richardson A., Puri B. The potential role of fatty acids in attention-deficit/hyperactivity disorder. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids, 2000, vol. 63, pp. 79–87.
21. Macfarlane S., Macfarlane G.T. Regulation of short-chain fatty acid production. Proc. Nutr. Soc, 2003, vol. 62, pp. 67–72.
22. Bercik P., Denou E., Collins J., Jackson W., Lu J., Jury J., Deng Y., Blennerhassett P., Macri J., McCoy K.D. et al. The Intestinal Microbiota Affect Central Levels of Brain-Derived Neurotropic Factor and Behavior in Mice. Gastroenterology, 2011, vol. 141, pp. 599–609. e3.
23. Nikolaeva S.V., Usenko D.V., Shushakova E.K., Savvateeva O.A., Gorelov A.V. The value of omega-3 polyunsaturated fatty acids for children. RMZh, 2020, no. 2, pp. 28–32 (in Russ.), available at: https://www.rmj.ru/articles/pediatriya/Znachenie_omega-3_polinenasyschennyh_ghirnyh_kislot_dlya_detey/
24. Robertson R.C., Oriach C.S., Murphy K., Moloney G.M., Cryan J.F., Dinan T.G., Ross R.P., Stanton C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids critically regulate behaviour and gut microbiota development in adolescence and adulthood. Brain Behav. Immun, 2017, vol. 59, pp. 21–37.
25. Crippa A., Agostoni C., Mauri M., Molteni M., Nobile M. Polyunsaturated Fatty Acids Are Associated With Behavior But Not With Cognition in Children With and Without ADHD: An Italian study. J. Atten. Disord, 2018, vol. 22, pp. 971–983.
26. Parletta N., Niyonsenga T., Duff J. Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Correlations with Symptoms in Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Autistic Spectrum Disorder and Typically Developing Controls. PLoS One, 2016 May 27, vol. 11 (5), p. e0156432. DOI: 10.1371/journal.pone.0156432
27. Chang J.P., Su K.P., Mondelli V., Pariante C.M. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids in Youths with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials and Biological Studies. Neuropsychopharmacology, 2018, vol. 43, pp. 534–545.
28. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Egorova E.Yu. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and cognitive development of children. Voprosy sovremennoy pediatrii, 2011, vol. 1, pp. 66–72 (in Russ.).
29. Anand P., Sachdeva A. Effect of Poly Unsaturated Fatty Acids Administration on Children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder: A Randomized Controlled Trial. J. Clin. Diagn. Res, 2016, vol. 10, pp. OC01–OC05.
30. Watson H., Mitra S., Croden F.C., Taylor M., Wood H.M., Perry S.L., Spencer J.A., Quirke P., Toogood G.J., Lawton C.L. et al. A randomised trial of the effect of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplements on the human intestinal. Gut, 2018, vol. 67, pp. 1974–1983.
31. Ilag L.L. Are Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids the Link between the Immune System and the Microbiome towards Modulating Cancer? Medicines, 2018, vol. 5, pp. 102.
32. Reid G., Hammond J.A. Probiotics. Some evidence of their e_ectiveness. Can. Fam. Physician, 2005, vol. 51, pp. 1487–1493.
33. Reid G., Younes J.A., Van der Mei H.C., Gloor G.B., Knight R., Busscher H.J. Microbiota restoration: Natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat. Rev. Microbiol, 2011, vol. 9, pp. 27–38.
34. Savignac H.M., Kiely B., Dinan T.G., Cryan J.F. Bifidobacteria exert strain-specific effects on stress-related behavior and physiology in BALB/c mice. Neurogastroenterol. Motil, 2014, vol. 26, pp. 1615–1627.
35. Yarullina D.R., Fakhrullin R.F. Bakterii roda Lactobacillus: obshchaya kharakteristika i metody raboty s nimi: uchebno-metodicheskoe posobie [Bacteria of the genus Lactobacillus: general characteristics and methods of working with them: teaching aid]. Kazan: Kazanskiy universitet, 2014. 51 p.