УДК 578.834.1

И.В. НИКОЛАЕВА¹, Е.А. КУПРИЯНОВА ², С.Е. МИФТАХОВА³

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

³Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, Казань

Контактная информация:

Николаева Ирина Венидиктовна — д.м.н., профессор, завкафедрой инфекционных болезней

Адрес: 420110, г. Казань, пр. Победы, 83, тел.: +7 (843) 267-80-71, e-mail: irina.nikolaeva@kazangmu.ru

Микробиота верхних дыхательных путей играет важную роль в иммунной защите хозяина от респираторных инфекций. SARS-CoV-2 способен изменять состав респираторного микробиома, вызывая снижение микробного разнообразия и рост условно-патогенных микроорганизмов. Во время пандемии COVID-19 описаны случаи коинфекции SARS-CoV-2 с грибами и бактериями, являющимися компонентами оральной микробиоты.

Цель работы — изучение состава микробиома носоглотки у пациентов с тяжелой формой COVID-19 с использованием секвенирования ампликонов гена 16S рРНК. Обследованы 12 пациентов с тяжелым течением COVID-19, средний возраст составил 70,8 (65,5–76,2) лет, женщин — 58%, мужчин — 42%.

Candida spp. выявлены в мазках из носоглотки у 8 (66,7%) пациентов, преимущественно Candida albicans (87,5%). По данным секвенирования 16S рРНК в микробиоте носоглотки идентифицировано 18 основных таксонов бактерий с высокой долей патобионтов. Наиболее представленными были Veillonella dispar (19,7%), Prevotella melaninogenica (11,8%), представители родов Streptococcus (11%) и Staphylococcus (9%), а также семейства Comamonadaceae (7,4%). Остальные роды имели низкую относительную численность (<2,0%).

У Candida-отрицательных пациентов преобладали бактерии типа Firmicutes (59%), тогда как у Candida-положительных — Bacteroidetes (56%). Среднее значение индекса Шеннона составило 4,6 (SD 1,02) в Candida-положительной группе и 5,0 (SD 0,99) в Candida-отрицательной группе (p = 1). Статистически значимых различий в составе и биоразнообразии микробиоты между группами не выявлено, что может быть связано с бессимптомным течением кандидозной инфекции у обследованных пациентов.

Выводы. Тяжелая инфекция SARS-CoV-2 сопровождается выраженным дисбалансом микробиоты верхних дыхательных путей с преобладанием оппортунистических микроорганизмов, обладающих воспалительным потенциалом, что может способствовать развитию бактериальных и грибковых суперинфекций.

Ключевые слова: COVID-19, Candida spp., микробиота, верхние дыхательные пути.

 

I.V. NIKOLAEVA¹, E.A. KUPRIYANOVA², S.E. MIFTAKHOVA³

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Kazan (Volga region) Federal University, Kazan

³Republican Clinical Hospital for Infectious Diseases named after Prof. A.F. Agafonov, Kazan

Upper respiratory tract microbiota in patients with severe COVID-19

Contact details:

Nikolaeva I.V. — MD, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases

Address: 83 prospekt Pobedy, 420110 Kazan, Russian Federation, tel.: +7 (843) 267-80-71, e-mail: irina.nikolaeva@kazangmu.ru

The upper respiratory tract microbiota plays an important role in host immune defense against respiratory infections. SARS-CoV-2 infection can alter the respiratory microbiome composition, leading to reduced microbial diversity and overgrowth of opportunistic microorganisms. During the COVID-19 pandemic, cases of SARS-CoV-2 co-infection with fungi and bacteria belonging to the oral microbiota were reported.

The purpose — to investigate the nasopharyngeal microbiota composition in patients with severe COVID-19 using 16S rRNA gene amplicon sequencing. Twelve patients with severe COVID-19 were examined; the mean age was 70.8 (65.5–76.2) years, with 58% females and 42% males.

Candida spp. was detected in nasopharyngeal swabs of 8 (66.7%) patients, predominantly Candida albicans (87.5%). According to 16S rRNA gene sequencing, 18 major bacterial taxa with a high proportion of pathobionts were identified in the nasopharyngeal microbiota. The most abundant taxa were Veillonella dispar (19.7%), Prevotella melaninogenica (11.8%), Streptococcus spp. (11%), Staphylococcus spp. (9%), and members of the Comamonadaceae family (7.4%). Other genera had low relative abundance (<2.0%).

In Candida-negative patients, bacteria of the phylum Firmicutes predominated (59%), whereas Bacteroidetes were more abundant in Candida-positive patients (56%). The mean Shannon diversity index was 4.6 (SD 1.02) in the Candida-positive group and 5.0 (SD 0.99) in the Candida-negative group (p = 1). No statistically significant differences in microbiota composition or diversity were observed between the groups, which may be related to the asymptomatic course of candida infection.

Conclusion. Severe SARS-CoV-2 infection is associated with pronounced dysbiosis of the upper respiratory tract microbiota, characterized by the predominance of opportunistic microorganisms with proinflammatory potential, which may contribute to the development of bacterial and fungal superinfections.

Key words: COVID-19, Candida, microbiota, upper respiratory tract.

 

 SARS-CoV-2 стал одним из самых смертоносных патогенов для человека за последние 100 лет после пандемии испанского гриппа в 1918–1920 гг. [1]. В период пандемии COVID-19 внимание исследователей сфокусировалось на микробиоте верхних дыхательных путей, которая может влиять на восприимчивость и тяжесть течения респираторных вирусных инфекций [2, 3]. У здоровых людей в носоглотке доминируют аэробные и анаэробные бактерии, принадлежащие к родам Streptococcus, Haemophilus, Moraxella, Staphylococcus, Dolosigranulum, Fusobacterium и Corynebacterium. Эти виды способствуют формированию биопленок, которые защищают слизистую оболочку от патогенов [4]. У пациентов с респираторной вирусной инфекцией состав микробиома дыхательных путей нарушается, что может стать причиной колонизации патогенами и развития бактериальных и грибковых суперинфекций [5].

Известно, что SARS-CoV-2 способен связываться с рецепторами ACE2 и изменять состав микробиома полости рта человека [6]. Во время пандемии COVID-19 было выявлено большое число случаев коинфекции SARS-CoV-2 c вирусами, грибами и бактериями, в том числе орального происхождения [7, 8].

Цель работы — изучение состава микробиома верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелой формой COVID-19 с использованием ампликонов гена 16S рРНК.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе Казанского государственного медицинского университета МЗ РФ, Республиканской клинической инфекционной больницы и Казанского (Приволжского) федерального университета. Забор материала для исследования проводился в марте 2021 г. при поступлении пациентов в реанимационное отделение. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Проведение научно-исследовательской работы одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 17.06.2025).

Критерии включения: пациенты с тяжелой и крайне тяжелой формой COVID-19; возраст старше 18 лет; диагноз COVID-19 подтвержден обнаружением SARS-CoV-2 в назофарингеальном мазке методом ПЦР; информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Cредний возраст пациентов составил 70,8 (65,5–76,2) лет, из них женщин — 7 (58%), мужчин — 5 (42%) (табл. 1). У 7 (58,3%) пациентов констатирована тяжелая, у 5 (41,7%) — крайне тяжелая форма COVID-19. Большинство (83%) пациентов имели несколько коморбидных заболеваний, среди которых преобладала хроническая сердечно-сосудистая патология. Осложнения COVID-19 развились у 7 (58%) пациентов. Умерло 5 пациентов (41,7%) (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая и демографическая характеристика пациентов с COVID-19

Table 1. Clinical and demographic characteristics of patients with COVID-19

Фактор	Пациенты с COVID-19 (n = 12) абс. ч. (%)
Женский пол	7 (58,3%)
Мужской пол	5 (41,7%)
Средний возраст (95% ДИ)	70,8 (65,5–76,2)
Хроническая патология ССС	10 (83,3%)
Хроническая патология ЖКТ	3 (25%)
Сахарный диабет	3 (25%)
ХБП	1 (8,3%)
Ожирение	2 (16,7%)
Сочетанная патология	10 (83,3%)
Выписано	7 (58,3%)
Умерло	5 (41,7%)

Проведено полногеномное секвенирование микробиома носоглотки (метод секвенирования генов 16S р-РНК) у 12 пациентов с COVID-19. Выполнена подготовка библиотек ДНК вариабельного участка v3–v4 гена 16S рРНК, а затем секвенирование на платформе Illumina MiSeq в режиме парноконцевого прочтения 2 × 300 п.о. Полученные риды были проанализированы с использованием пайплайна QIIME v.2022.8 [9]. Прочтения были проанализированы с помощью алгоритма DADA2 [10]. Таксономическое профилирование произведено с использованием базы данных SILVA 138 c 99-процентным порогом сходства [11]. Одновременно с метагеномными исследованиями проводилось культуральное исследование мазков со слизистой носа, с задней стенки глотки на грибы.

Для оценки альфа-разнообразия бактериального сообщества были вычислены значения индекса Шеннона. Полученные данные бактериального состава анализировались в программе Excel. Статистическая значимость различий полученных данных была подсчитана с помощью U-критерия Манна — Уитни.

Результаты

У 8 (66,7%) пациентов при проведении микробиологического исследования мазков из носоглотки обнаружены грибы рода Candida, в том числе у 7 пациентов обнаружены C. albicans (87,5%), у 2 пациентов — C. glabrata (12,5%) и у 1 пациента — Candida spp. (12,5%). У двух пациентов обнаружено два вида кандид. Массивное обсеменение кандидами верхних дыхательных путей (10⁵ КОЕ/мл) выявлено у 2 пациентов (25%), у остальных пациентов содержание кандид не превышало 10³–10⁴ КОЕ/мл. Клинические проявления кандидоза у всех пациентов отсутствовали, что свидетельствовало о бессимптомной колонизации грибами слизистой носоглотки.

Бактериальный состав мазка носоглотки больных COVID-19 на уровне родов и видов бактерий

При детальном анализе бактериального состава мазков из носоглотки 12 пациентов с COVID-19 обнаружены 18 основных таксонов бактерий c высокой долей условно-патогенных микроорганизмов (рис. 1). Наиболее представленными в микробиоте носоглотки являлись виды Veillonella dispar (19,7%) и Prevotella melaninogenica (11,8%), представители рода Streptococcus (11%), Staphylococcus (9%) и семейства Comamonadaceae (7,4%). Род Lactobacillus в среднем представлен на уровне 1,5%, вид Lactobacilus zeae лишь у одного пациента достигает 19% (образец 17-1). Остальные роды (Campylobacter, Enterococcus, Rothia dentocariosa, Actinomyces, Capnocytophaga, Megasphaera, Atopobium, Granulicatella, Neisseria) имели относительно низкую численность (<2,0%).

Несмотря на то, что выявленные микроорганизмы являются частью комменсальной микробиоты верхних дыхательных путей (ВДП) человека, они также известны как причина воспалительных процессов различной локализации, в том числе инфекций нижних дыхательных путей [12, 13].

Для оценки влияния кандид на микробиоту нами проанализирован состав микробиоты ВДП у пациентов с COVID-19, инфицированных и неинфицированных Candida spp. Результаты таксономического анализа полученных в ходе секвенирования последовательностей показывают, что доминирующими филумами в микробиоме носоглотки в обеих группах являются Proteobacteria, Actinobacteriota, Firmicutes, Bacteroidetes и Fusobacteria (рис. 2). Известно, что Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria и Bacteroidetes являются наиболее часто встречаемыми филумами среди всей микробиоты организма [14].

Рисунок 1. Бактериальный состав микробиома носоглотки у больных COVID-19 (n = 12).

Figure 1. Bacterial composition of the nasopharyngeal microbiome in COVID-19 patients (n = 12)

Рисунок 2. Бактериальные филы в респираторных образцах у пациентов с COVID-19

Figure 2. Bacterial phyla in respiratory samples from patients with COVID-19

Несмотря на сходный состав микробиоты на уровне фил, выявлены различия в процентном соотношении их представителей в двух группах сравнения: при наличии в микробиоте грибов рода Candida и при их отсутствии. Так, в группе Candida-отрицательных пациентов преобладали бактерий из филы Firmicutes (59%), в то время как у больных группы Candida-положительных большую долю занимают Bacteroidetes (56%). Также в группе Candida-отрицательных пациентов обнаружен более высокий процент бактерий филы Actinobacteria по сравнению с положительной группой (12 и 2% соответственно).

Для более детального сравнения бактериального состава проведен анализ состава микробиоты носоглотки у пациентов с COVID-19, инфицированных (n = 8) и неинфицированных (n = 4) Candida spp. Средние значения представленности бактериальных родов и видов в двух группах различались не более чем на 2% (табл. 2). Биоразнообразие образцов микробиоты проанализировано с помощью индекса разнообразия Шеннона, который отражает, сколько различных типов имеется в наборе данных, и одновременно учитывает, насколько равномерно основные объекты распределены среди этих типов. В группе Candida-положительных пациентов среднее значение индекса Шеннона 4,6 (СО 1.02), в группе Candida-отрицательных — 5 (СО 0.99), однако различие не было значимым (p = 1). Таким образом не выявлено значимых различий в составе микробиоты ВДП у пациентов инфицированных и неинфицированных Candida spp.

Таблица 2. Содержание основных представителей микробиоты ВДП у пациентов с COVID-19, инфицированных и неинфицированных грибами Candida

Table 2. Main representatives of the upper respiratory tract microbiota in patients with COVID-19 infected and uninfected with Candida fungi

Представитель микробиоты	Среднее количество (%)		U-test	P-value
	Группа Candida– (n = 4)	Группа Candida+ (n = 8)
Veillonella dispar	19,98 ± 11,48	19,01 ± 10,19	15	0.5
Streptococcus	13,26 ± 17,98	15,10 ± 5,17	16	0.61
Prevotella melaninogenica	10,74 ± 11,36	11,69 ± 17,54	19	0.94
Comamonadaceae	10,27 ± 13,81	9,94 ± 11,59	10.5	0.18
Staphylococcus	8,41 ± 14,26	6,43 ± 9,89	17	0.71
Prevotella	6,38 ± 3,82	5,94 ± 10,99	16	0.61
Lactobacillus zeae	2,51 ± 6,44	2,65 ± 5,29	17.5	0.77
Lactobacillus	2,17 ± 4,47	2,08 ± 4,17	18	0.82
Campylobacter	1,59 ± 1,44	1,92 ± 2,19	10	0.16
Enterococcus	1,32 ± 3,32	1,70 ± 1,34	14.5	0.46
Rothia dentocariosa	1,30 ± 3,25	1,31 ± 1,76	17.5	0.77
Actinomyces	1,08 ± 2,33	1,05 ± 1,53	17.5	0.77
Capnocytophaga	0,89 ± 1,03	0,93 ± 1,37	18.5	0.88
Megasphaera	0,87 ± 0,94	0,92 ± 0,71	19	0.94
Atopobium	0,67 ± 0,79	0,32 ± 0,43	10	0.16
Granulicatella	0,40 ± 0,55	0,18 ± 0,16	14	0.42
Haemophilus parainfluenzae	0,17 ± 0,36	0,11 ± 0,14	18	0.82
Neisseria	0,04 ± 0,10	0,02 ± 0,03	14	0.42

Обсуждение

В данной статье мы представляем результаты описательного исследования состава микробиоты носоглотки, проведенного с помощью метагеномного секвенирования у 12 пациентов с COVID-19. Выявлено, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 общий состав микробиоты ВДП существенно отличается от микробиоты здоровых людей. По данным Candel S. et al (2023), изучавших состав микробиома носоглотки у 120 здоровых людей, наиболее распространенными родами были Staphylococcus (13,06%), Dolosigranulum (11,99%), Corynebacterium (10,18%) и Ralstonia (10,08%) [15]. В нашем исследовании в микробиоте носоглотки у пациентов с COVID-19 доминировали оппортунистические микробы. Самыми распространенными бактериальными патогенами были Veillonella dispar (19,7%) Prevotella melaninjgenica (11,8%), Streptococcus (11%), Staphylococcus (9,5%), Comamonadaceae (7,4%), Prevotella (7,6%). Остальные роды (Lactobacillus, Campylobacter, Enterococcus, Rothia dentocariosa, Actinomyces, Capnocytophaga и др.) имели относительно низкую численность (<2,0).

Наши результаты согласуются с предыдущими исследованиями, которые сообщали об изменениях в респираторном микробиоме у больных с COVID-19. Повышенное содержание Prevotella и Veillonella характерно для микробиоты ВДП у пациентов с COVID-19 [7, 16]. Представители родов Prevotella и Veillonella были обнаружены в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с COVID-19, на основании чего исследователи сделали вывод, что полость рта является резервуаром для патогенов, вызывающих коинфекции в легких пациентов с COVID-19 [7, 16, 17].

В исследованиях Haran J.P. et al. (2021) показано, что высокий уровень Prevotella и Veillonella в микробиоте ВДП у пациентов с COVID-19 ассоциируется с развитием постковидного синдрома, что может быть связано со способностью этих микробов синтезировать липополисахарид и вызывать воспалительные реакции [18]. Veillonella продемонстрировали высокую способность индуцировать IL-6, тогда как штаммы Prevotella в основном активируют TLR-2 и усиливают экспрессию воспалительных цитокинов, включая IL-23 и IL-1 [19, 20].

По данным культуральных микологических исследований мы выявили высокую частоту колонизации носоглотки пациентов с тяжелой формой COVID-19 грибами рода Candida (66,7%), преимущественно видом C. albicans, в том числе в высокой концентрации. Candida является оппортунистическим патогеном, который при нарушениях иммунитета и состава оральной микробиоты может вызвать орофарингиальный кандидоз, а также опасный для жизни инвазивный кандидоз [8, 21]. При дальнейшей стратификации по инфекциям, вызванным Candida, микробиота полости рта пациентов с коинфекцией COVID-19 и Candida не была значительно менее разнообразной, чем у пациентов с COVID-19, что, вероятно, связано с небольшим числом обследованных пациентов с коинфекциями COVID-19 и Candida. Не исключается, что бессимптомная колонизация грибами слизистой ВДП не отражается на составе микробиома данной экологической ниши.

Таким образом, тяжелая инфекция SARS-CoV-2 вызывает дисбаланс респираторной микробиоты с развитием дисбиоза, характеризующегося преобладанием определенных видов оппортунистических грибов и бактерий с воспалительным потенциалом, что может быть причиной развития бактериальных и грибковых суперинфекций, а также постковидного синдрома. Необходимо разрабатывать способы коррекции состава респираторного микробиоценоза у пациентов с COVID-19 и другими респираторными вирусными инфекциями и гриппом.

Исследование выполнено за счет средств субсидии, выделенной КФУ на выполнение государственного задания в сфере научной деятельности (проект № FZSM-2026-0005).

Николаева И.В.

https://orcid.org/0000-0003-0104-5895

Куприянова Е.А.

https://orcid.org/0000-0002-9185-4217

Мифтахова С.Е.

https://orcid.org/0000-0002-4897-4547

Литература

1. Reid A.H., Fanning T.G., Hultin J.V., Taubenberger J.K. Origin and evolution of the 1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene // Proc. Acad. Sci. — 1999. — V. 96. — P. 1651–1656.
2. Man W.H., de Steenhuijsen Piters W.A., Bogaert D. The microbiota of the respiratory tract: gatekeeper to respiratory health // Nat. Microbiol. — 2017. — V. 15 (5). — P. 259–270.
3. Старикова Е.В., Галеева Ю.С., Ильина Е.Н. Роль микробиома верхних дыхательных путей в здоровье человека: барьерная функция // Пульмонология. — 2022. — Т. 32, № — С. 876–884.
4. Oerlemans E.F., van den Broek M.F.L., Vandenheuvel D., Vanderveken O., Lebeer S. Comparing the healthy nose and nasopharynx microbiota reveals continuity as well as niche-specificity // Front. — 2017. — V. 8. — P. 2372.
5. Stadler S.V., von Garnier C., Ubags N.D. Post-viral lung diseases: the microbiota as a key player // ERJ Open Res. — 2025. — V. 11 (2). — P. 00560-2024.
6. Chen L. et al. Detection of SARS-CoV-2 in saliva and characterization of oral symptoms in COVID-19 patients // Cell Prolif. — 2020. — V. 53 (12). — P. e12923.
7. Ma S., Zhang F., Zhou F. et al. Metagenomic analysis reveals oropharyngeal microbiota alterations in patients with COVID-19 // Signal Transduct. Target Ther. — 2021. — V. 6. — P. 191.
8. Alfaifi A.A., Holm J.B., Wang T.W., Lim J., Meiller T.F., Rock P. et al. Oral microbiota alterations in subjects with SARS-CoV-2 displaying prevalence of the opportunistic fungal pathogen Candida albicans // Microorganisms. — 2024. — V. 12 (7). — P. 1356.
9. Bolyen E. et al. Reproducible, interactive, scalable and extensible microbiome data science using QIIME 2 // Nat. Biotechnol. – 2019. – V. 37 (8). – P. 852–857.
10. Callahan B.J. et al. DADA2: High-resolution sample inference from Illumina amplicon data // Nature Methods. — 2016. — V. 13 (7). — С. 581–583.
11. Quast C. et al. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools // Nucl. Acids Res. — 2012. — V. 41 (D1). — P. D590-D.
12. Stearns J.C. et al. Culture and molecular-based profiles show shifts in bacterial communities of the upper respiratory tract that occur with age // ISME J. — 2015. — V. 9. — P. 1246–1259.
13. Segata N., Haake S.K., Mannon P., Lemon K.P., Waldron L., Gevers D. et al. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples // Genome Biol. — 2012. — V. 13 (6). — P. R42.
14. Costello E.K., Lauber C.L., Hamady M., Fierer N., Gordon J. I., Knight R. Bacterial community variation in human body habitats across space and time // Science. — 2009. — V. 326 (5960). — P. 1694–1697.
15. Candel S., Tyrkalska S.D., Pérez-Sanz F., Moreno-Docón A., Esteban Á., Cayuela M.L., Mulero V. Analysis of 16S rRNA gene sequence of nasopharyngeal exudate reveals changes in key microbial communities associated with aging // Int. J. Mol. Sci. — 2023. — V. 24 (4). — P. 4127.
16. Iebba V., Zanotta N., Campisciano G., Zerbato V., Di Bella S., Cason C. et al. Profiling of oral microbiota and cytokines in COVID-19 patients // Front. — 2021. — V. 12. — P. 671813.
17. Wu F. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China // Nature. — 2020. — V. 579 (7798). — P. 265–269.
18. Haran J.P., Bradley E., Zeamer A.L., Cincotta L., Salive M.C., Dutta P. et al. Inflammation-type dysbiosis of the oral microbiome associates with the duration of COVID-19 symptoms and long COVID // JCI Insight. — 2021. — V. 6 (20). — P. e152346.
19. Van den Bogert B., Meijerink M., Zoetendal E.G., Wells J.M., Kleerebezem M. Immunomodulatory properties of Streptococcus and Veillonella isolates from the human small intestine microbiota // PLoS One. — 2014. — V. 9 (12). — P. e114277.
20. Segal L.N., Alekseyenko A.V., Clemente J.C., Kulkarni R. et al. Enrichment of lung microbiome with supraglottic taxa is associated with increased pulmonary inflammation // Microbiome. — 2013. — V. 1 (1). — P. 19.
21. Vila T., Sultan A.S., Montelongo-Jauregui D. et al. Oral candidiasis: a disease of opportunity // J. Fungi (Basel). — 2020. — V. 6.

REFERENCES

1. Reid A.H., Fanning T.G., Hultin J.V., Taubenberger J.K. Origin and evolution of the 1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene. Proc. Natl. Acad. Sci, 1999, vol. 96, pp. 1651–1656.
2. Man W.H., de Steenhuijsen Piters W.A., Bogaert D. The microbiota of the respiratory tract: gatekeeper to respiratory health. Nat. Rev. Microbiol, 2017, vol. 15 (5), pp. 259–270.
3. Starikova E.V., Galeyeva Yu.S., Il′ina E.N. The role of the upper respiratory tract microbiome in human health: barrier function. Pulmonologiya, 2022, vol. 32, no. 6, pp. 876–884 (in Russ.).
4. Oerlemans E.F., van den Broek M.F.L., Vandenheuvel D., Vanderveken O., Lebeer S. Comparing the healthy nose and nasopharynx microbiota reveals continuity as well as niche-specificity. Front. Microbiol, 2017, vol. 8, p. 2372.
5. Stadler S.V., von Garnier C., Ubags N.D. Post-viral lung diseases: the microbiota as a key player. ERJ Open Res, 2025, vol. 11 (2), pp. 00560-2024.
6. Chen L. et al. Detection of SARS-CoV-2 in saliva and characterization of oral symptoms in COVID-19 patients. Cell Prolif, 2020, vol. 53 (12), p. e12923.
7. Ma S., Zhang F., Zhou F. et al. Metagenomic analysis reveals oropharyngeal microbiota alterations in patients with COVID-19. Signal Transduct. Target Ther, 2021, vol. 6, p. 191.
8. Alfaifi A.A., Holm J.B., Wang T.W., Lim J., Meiller T.F., Rock P. et al. Oral microbiota alterations in subjects with SARS-CoV-2 displaying prevalence of the opportunistic fungal pathogen Candida albicans. Microorganisms, 2024, vol. 12 (7), p. 1356.
9. Bolyen E. et al. Reproducible, interactive, scalable and extensible microbiome data science using QIIME 2. Nat. Biotechnol, 2019, vol. 37 (8), pp. 852–857.
10. Callahan B.J. et al. DADA2: High-resolution sample inference from Illumina amplicon data. Nature Methods, 2016, vol. 13 (7), pp. 581–583.
11. Quast C. et al. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools. Nucl. Acids Res, 2012, vol. 41 (D1), p. D590-D.
12. Stearns J.C. et al. Culture and molecular-based profiles show shifts in bacterial communities of the upper respiratory tract that occur with age. ISME J, 2015, vol. 9, pp. 1246–1259.
13. Segata N., Haake S.K., Mannon P., Lemon K.P., Waldron L., Gevers D. et al. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol, 2012, vol. 13 (6), p. R42.
14. Costello E.K., Lauber C.L., Hamady M., Fierer N., Gordon J. I., Knight R. Bacterial community variation in human body habitats across space and time. Science, 2009, vol. 326 (5960), pp. 1694–1697.
15. Candel S., Tyrkalska S.D., Pérez-Sanz F., Moreno-Docón A., Esteban Á., Cayuela M.L., Mulero V. Analysis of 16S rRNA gene sequence of nasopharyngeal exudate reveals changes in key microbial communities associated with aging. Int. J. Mol. Sci, 2023, vol. 24 (4), p. 4127.
16. Iebba V., Zanotta N., Campisciano G., Zerbato V., Di Bella S., Cason C. et al. Profiling of oral microbiota and cytokines in COVID-19 patients. Front. Microbiol, 2021, vol. 12, p. 671813.
17. Wu F. et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature, 2020, vol. 579 (7798), pp. 265–269.
18. Haran J.P., Bradley E., Zeamer A.L., Cincotta L., Salive M.C., Dutta P. et al. Inflammation-type dysbiosis of the oral microbiome associates with the duration of COVID-19 symptoms and long COVID. JCI Insight, 2021, vol. 6 (20), p. e152346.
19. Van den Bogert B., Meijerink M., Zoetendal E.G., Wells J.M., Kleerebezem M. Immunomodulatory properties of Streptococcus and Veillonella isolates from the human small intestine microbiota. PLoS One, 2014, vol. 9 (12), p. e114277.
20. Segal L.N., Alekseyenko A.V., Clemente J.C., Kulkarni R. et al. Enrichment of lung microbiome with supraglottic taxa is associated with increased pulmonary inflammation. Microbiome, 2013, vol. 1 (1), p. 19.
21. Vila T., Sultan A.S., Montelongo-Jauregui D. et al. Oral candidiasis: a disease of opportunity. J. Fungi (Basel), 2020, vol. 6.