УДК 616-006.55

ЦХАЙ В.Б.

 Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ, г. Красноярск

Контактная информация:

Цхай Виталий Борисович — д.м.н., профессор, завкафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета

Адрес: 660074 г. Красноярск, ул. Академика Киренского, 2 А/1, тел.: +7-923-287-21-34, е-mail: tchai@yandex.ru

Женское здоровье и микробиота репродуктивных органов тесно связаны. Современные данные указывают на то, что изменение состава микробиоты кишечника и/или различных этажей женского репродуктивного тракта прогностически могут использоваться в качестве инструмента диагностики заболевания, а ряд микроорганизмов — являться «маркерными» для оценки его формы и распространенности. Исследования микробиоты репродуктивных органов охватывают как влагалище и цервикальный канал, так и верхние отделы репродуктивных органов. В эндометрии у женщин присутствует микробиота, состоящая из различных микроорганизмов.

Цель исследования — оценить последние открытия в области роли микробиоты в патогенезе аденомиоза. В попытке прояснить взаимосвязь аденомиоза и микробиоты репродуктивных органов по ключевым словам «аденомиоз», «микробиота кишечника» «микробиота влагалища», «микробиота эндометрия», «патогенез» были проанализированы публикации, размещенные в базах данных PubMed, eLIBRARY, за 2020–2025 гг.

Выводы. Аденомиоз тесно связан с бактериальным дисбиозом эндометрия. Потенциальные изменения в микробной среде эндометрия могут способствовать развитию аденомиоза. Изучение состава микробиоты у женщин с аденомиозом представляется достаточно новым и весьма перспективным направлением как с научных, так и с точки зрения практических позиций.

Ключевые слова: аденомиоз, микробиота кишечника, микробиота влагалища, микробиота эндометрия.

 

 V.B. TSKHAY

 Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk

Intestinal and reproductive tract microbiota in adenomyosis patients

 Contact details:

Tskhay V.B. — MD, Professor, Head of the Department of Perinatology, Obstetrics and Gynecology

Address: 2A/1 Akademika Kirenskogo St., Krasnoyarsk 660074, Russian Federation, tel.: +7-923-287-21-34, e-mail: tchai@yandex.ru

 Female health and the reproductive tract microbiota are closely associated. Current data indicate that changes in the intestinal and/or different levels of the female reproductive tract microbiota composition can be used prognostically as a diagnostic tool for the disease, and a number of microorganisms can be «markers» for assessing its form and prevalence. Studies of the reproductive organs microbiota cover both the vagina and cervical canal, and the upper parts of the reproductive organs. The endometrium in women contains microbiota consisting of various microorganisms.

The purpose was to evaluate the latest discoveries in the microbiota role in the adenomyosis pathogenesis. In an attempt to clarify the relationship between adenomyosis and the reproductive organs microbiota, we analyzed 2020–2025 publications from PubMed and eLIBRARY databases using the keywords «adenomyosis», «intestinal microbiota», «vaginal microbiota», «endometrial microbiota», and «pathogenesis».

Conclusion. Adenomyosis is closely associated with bacterial dysbiosis of the endometrium. Potential changes in the microbial environment of the endometrium can contribute to the adenomyosis development. The study of the microbiota composition in women with adenomyosis seems to be a fairly new and very promising direction, both from a scientific and practical point of view.

Key words: adenomyosis, intestinal microbiota, vaginal microbiota, endometrial microbiota.

 

 Микробиота — это сообщество микроорганизмов, которое занимает определенную среду обитания и обладает определенными физико-химическими свойствами в этой среде. Микробиота в организме человека представляет собой сложное взаимодействие между человеком-хозяином и сообществом микроорганизмов [1, 2]. В предыдущих исследованиях микробов использовались методы, основанные на культивировании, которые ограничивали обнаружение микроорганизмов. В последнее десятилетие появление высокопроизводительных методов секвенирования ДНК, таких как секвенирование нового поколения (NGS), позволяет проводить комплексный анализ микробиома и получать общую картину бактериального компонента организма [3, 4].

В женских репродуктивных органах, таких как влагалище, шейка матки, матка и фаллопиевы трубы, обитают различные микробные сообщества [5, 6]. Природа микробиоты влагалища хорошо изучена, в отличие от верхних отделов репродуктивных органов, в которых до недавнего времени микробиота оставалась практически неизученной. Нарушение баланса в микробных сообществах существенно влияет на здоровье и функциональность половых путей человека, оказывая глубокое воздействие на фертильность и репродуктивное здоровье. Изменения в микробиоте матки, которая зависит от питательных веществ и гормонов, поступающих в матку, вероятно, играют важную роль в развитии заболеваний матки, таких как миома, аденомиоз и эндометриоз [7–10].

С развитием геномики, в частности метагеномики и технологий секвенирования следующего поколения (NGS), появились два инновационных момента в исследованиях микробиоты репродуктивного тракта [11]. Во-первых, исследователям стало известно о микробиоте верхних отделов репродуктивного тракта, которые ранее считались стерильными. Согласно исследованиям, матка здоровых женщин заселена микроорганизмами и здоровье женской репродуктивной системы напрямую связано с микробиотой верхних отделов репродуктивного тракта [12]. Несмотря на то, что до сих пор ведутся споры о составе здоровой микробиоты эндометрия, многочисленные исследования показывают, что Lactobacillus является наиболее распространенным родом бактерий в относительно здоровой матке [13, 14].

В исследовании Moreno I. с соавт. была проанализирована жидкость из эндометрия и вагинальные аспираты, взятые в преовуляторную и овуляторную фазах в рамках одного менструального цикла [15]. Геномная ДНК была секвенирована по гену 16S рибосомальной РНК. Полученные данные свидетельствовали о том, что наличие микробиоты эндометрия не регулируется половыми гормонами во время наступления восприимчивости эндометрия. Кроме того, наличие микробиоты, в которой преобладают не лактобактерии, в восприимчивом эндометрии было связано со значительным снижением вероятности имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

Значительную часть микробиоты матки составляют не только Lactobacillus spp., которые похожи на микрофлору слизистой оболочки влагалища, но и различные бактерии, растущие в слабощелочной среде [16]. Несмотря на более низкую бактериальную биомассу, образцы эндометрия отличаются более высоким бактериальным разнообразием по сравнению с микробиотой влагалища [9]. К тому же метаболические профили микробиоты влагалища и матки меняются в течение менструального цикла [16], а также в различные возрастные периоды женщин [17]. Функции этих микробов в иммунном гомеостазе слизистой оболочки матки еще предстоит выяснить [18]. Микробиота эндометрия играет важную роль в поддержании здоровья женской репродуктивной системы. Однако взаимодействие между микробами в эндометрии и их влияние на аденомиоз остаются до конца неясными.

Аденомиоз — многоэтапное заболевание, вызванное накоплением эпигенетических изменений и генетических мутаций, нарушением децидуализации, повреждением тканей на границе эндометрия и миометрия, изменением экспрессии молекул, связанных с ангиогенезом, приобретением инвазивных свойств и прогрессированием патологического ремоделирования тканей в миометрии [19]. Аденомиоз является одной из самых сложных проблем в области доброкачественных заболеваний матки. Это связано с тем, что механизмы, связанные с этим заболеванием, остаются до конца неясными, и в настоящее время не существует единых и эффективных методов лечения [20]. Недавние достижения в области изучения подробной анатомии и биологии эутопического эндометрия открывают беспрецедентные возможности для изучения этого распространенного, но относительно малоизученного заболевания [21, 22].

Несмотря на наличие множества теорий патогенеза аденомиоза, новая гипотеза, названная нарушением взаимодействия между эндометрием и миометрием (EMID), которая подкреплена обширными эпидемиологическими данными и экспериментальными результатами, находит среди ученых все большее число сторонников [23, 24]. Кроме того, подробно рассматривается естественная история аденомиотических поражений и подчеркивается, что аденомиотические поражения — это, по сути, раны, подвергающиеся повторному повреждению и восстановлению тканей (ReTIAR), которые прогрессируют до фиброза посредством эпителиально-мезенхимального перехода, трансдифференцировки фибробластов в миофибробласты и метаплазии гладких мышц [25].

Микробиота кишечника и аденомиоз

Патогенез аденомиоза до сих пор до конца не изучен. Хотя считается, что микробиом кишечника и метаболомика влияют на развитие различных заболеваний, их роль в развитии аденомиоза окончательно не установлена. У пациенток с аденомиозом наблюдается нарушение регуляции иммунитета, приводящее к постоянному хроническому воспалительному процессу [26, 27]. В связи с этим недавно была выдвинута гипотеза о том, что изменения в микробиоте могут быть связаны с патогенезом аденомиоза, влияя на эпигенетические, иммунологические и биохимические функции организма [28, 29].

Российскими учеными были получены сведения об изменениях микробиоты кишечника и их связи с некоторыми показателями цитокинового профиля у пациенток с наружным генитальным эндометриозом [30], а также у пациенток с рецидивирующим течением глубокого инфильтративного эндометриоза [31]. В частности, были получены дополнительные данные об особенностях изменений микробиоты кишечника пациенток с наружным генитальным эндометриозом и связи некоторых родов с плазменными уровнями IL-8 и TNF-α при данной патологии [30]. В то же время подобных исследований относительно аденомиоза в доступной литературе мы не нашли.

Насколько нам известно, первое исследование, в котором были проанализированы изменения в кишечной микробиоте у пациенток с аденомиозом по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы, было опубликовано в 2024 г. [32]. По данным этого исследования у пациенток с аденомиозом наблюдалось значительное снижение альфа-разнообразия кишечных микроорганизмов по сравнению со здоровыми пациентками контрольной группы. Анализ бета-разнообразия также показал значительные различия в составе кишечной микробиоты у пациенток с аденомиозом и в контрольной группе. Было обнаружено, что определенные таксоны бактерий либо чрезмерно представлены (Rhodospirillales, группа Ruminococcus gauvreauii, Ruminococcaceae и Actinomyces), либо недостаточно представлены в микробиоте кишечника и эндометрия у пациенток с аденомиозом. Кроме того, у пациенток с внутренним и внешним фенотипами аденомиоза были выявлены различные профили микробиоты кишечника.

В экспериментальном исследовании результаты анализа микробиоты кишечника показали, что состав микробиоты кишечника мышей с аденомиозом существенно изменялся. Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes и относительная численность Lactobacillus в группе с AM-диабетом увеличились по сравнению с контрольной группой. В метаболитах кишечника было выявлено 60 дифференциально экспрессируемых метаболитов, в основном участвующих в биосинтезе стероидных гормонов, метаболизме цистеина и метионина, а также метаболизме аланина, аспартата и глутамата [33].

Таким образом, результаты исследований последних лет указывают на то, что изменение состава микробиоты кишечника и/или различных этажей женского репродуктивного тракта прогностически могут использоваться в качестве инструмента диагностики эндометриоза и аденомиоза, а ряд микроорганизмов — являться «маркерными» для оценки его формы и распространенности.

Микробиота влагалища и аденомиоз

Cостав вагинальной микробиоты варьирует в зависимости от расы, типа питания, половой активности, репродуктивного статуса и возраста. В связи с этим крайне сложно представить универсальное «микробиологическое определение» нормальных влагалищных выделений [34]. В ноябре 2020 г. эксперты Медицинской школы Университета Мэрилэнда (Балтимор, США) представили в журнале Vicrobiome новую классификацию типов вагинальных сообществ. Специалисты оценили в динамике состояние вагинальной микробиоты 1975 женщин и выделили 7 типов и 13 подтипов [35].

На микробиоту женской репродуктивной системы влияют возрастные изменения и физиологические особенности организма, а менструальный цикл является основным фактором, нарушающим микробиом влагалища [36]. Известно, что характеристики микробиоты влагалища различается в разные фазы менструального цикла [37, 38]. В исследовании Pan Z. с соавт. наиболее значимые различия были выявлены в микробиоме влагалища у пациенток с аденомиозом и у здоровых женщин в лютеиновую фазу [39]. На уровне типов бактерий относительная численность Firmicutes в группе с аденомиозом была выше, чем в контрольной группе. На уровне рода, за исключением абсолютного доминирования Lactobacillus в обеих группах, относительная численность Gardnerella в группе с аденомиозом была значительно ниже, чем в контрольной группе, что отличалось от результатов, полученных Kunaseth J. с соавт. [40]. Таким образом, в этом исследовании увеличение количества микроорганизмов было связано с аденомиозом, а характеристики микробиома у пациенток с аденомиозом и без него различались в зависимости от фазы менструального цикла и имели наибольшие различия в лютеиновой фазе.

В нескольких исследованиях было высказано предположение, что аденомиоз связан с дисбалансом микробиоты влагалища [41, 42]. Известно, что лактобактерии преобладают в бактериальном составе здоровой микрофлоры влагалища и препятствуют росту условно-патогенных микроорганизмов; однако дисбиоз потенциально может привести к возникновению заболеваний.

Целью проспективного исследования «случай-контроль», проведенного Kunaseth J. с соавт., являлось изучение микробиоты влагалища у женщин с аденомиозом и без него [40]. При помощи метода оценки эффекта линейного дискриминантного анализа было показано повышенное содержание нескольких таксонов вагинальных микроорганизмов в группе пациенток с аденомиозом, включая Alloscardovia, Oscillospirales, Ruminoccoccaceae, UCG_002, Oscillospiraceae, Enhydrobacter, Megamonas, Moraxellaceae, Subdoligranulum, Selenomonadaceae и Faecalibacterium. С другой стороны, в контрольной группе было выявлено увеличение численности Megaspehera, Fastidiosipila, Hungateiclostridiaceae и Clostridia. При аденомиозе преобладали типы вагинального сообщества (CST)-III и -IV, в то время как в группе без аденомиоза преобладал только тип CST-IV. Lactobacillus был самым распространенным микроорганизмом во влагалище в обеих группах. В этом исследовании были получены различия в профиле микробиома влагалища у женщин с аденомиозом и без него. Кроме того, увеличение количества микроорганизмов было связано с аденомиозом.

В кросс-секционном исследовании с участием 38 пациенток с аденомиозом и 46 здоровых женщин, проведенном в университетском исследовательском центре (Барселона, Испания), были исследованы образцы кала, влагалища и эндометрия. Исследование микробиоты осуществлялось с помощью секвенирования гена 16S рРНК. У пациенток с аденомиозом наблюдалось значительное снижение альфа-разнообразия кишечных микроорганизмов по сравнению со здоровыми женщинами из контрольной группы. Анализ бета-разнообразия показал значительные различия в составе микробиоты кишечника и влагалища у пациенток с аденомиозом и в контрольной группе. Было обнаружено, что специфические бактериальные таксоны были либо чрезмерно представлены (Rhodospirillales, группа Ruminococcus gauvreauii, Ruminococcaceae, и Actinomyces), либо недопредставлены в микробиоте кишечника и эндометрия у пациенток с аденомиозом по сравнению с контролем. Таким образом, было установлено снижение разнообразия микробиоты кишечника у пациенток с аденомиозом, что сопровождалось различиями в составе микробиоты кишечника и влагалища по сравнению с контрольной группой [32].

Синдром хронической тазовой боли является одной из наиболее распространенных проблем, с которой сталкиваются женщины. Этот синдром связан с несколькими гинекологическими заболеваниями, в том числе с аденомиозом. Преобладание Clostridium butyricum, Clostridium disporicum, Alloscardovia omnicolens и Veillonella montpellierensis при одновременном недостатке Lactobacillus jensenii, Lactobacillus reuteri и Lactobacillus iners может быть связано с синдромом хронической тазовой боли, ассоциированным с эндометриозом и аденомиозом. При этом выше перечисленные вагинальные микроорганизмы можно рассматривать как потенциальные патогены и перспективные биомаркеры. В исследовании Chao Х. с соавт. Сочетание Clostridium disporicum с Lactobacillus reuteri и CA125 в сыворотке крови обеспечило удовлетворительный дифференциально-диагностический эффект. Кроме того, результаты исследования вагинальной микробиоты дают важное представление об этиологии и проявлениях хронической тазовой боли, связанной с эндометриозом и аденомиозом [42].

Микробиота эндометрия и аденомиоз

Lin Q. с соавт. показали, что микробиота эндометрия при аденомиозе имеет уникальную структуру и Citrobacter freundii, Prevotella copri и Burkholderia cepacia были идентифицированы как потенциальные патогенные микроорганизмы, связанные с аденомиозом. Авторы считают, что полученные результаты показывают, что изменения в микробиоте эндометрия у пациенток с аденомиозом могут иметь значение для определения возникновения, прогрессирования, ранней диагностики и лечения аденомиоза [20].

Аденомиозные клетки вырабатывают ангиогенные и фиброгенные факторы с пониженной регуляцией молекул, связанных с децидуализацией. Эта дисфункция децидуализации и хроническое воспаление тесно связаны с патогенезом аденомиоза. Недавно было обнаружено, что состав и функции микробиоты репродуктивных путей у женщин с аденомиозом отличаются от таковых у женщин без аденомиоза. Увеличение количества условно-патогенных микроорганизмов и уменьшение количества полезных комменсалов могут способствовать нарушению защитных механизмов от воспаления и предрасполагать женщин к неконтролируемому воспалению эндометрия [19]. Однако в настоящее время нет прямых доказательств того, что аденомиоз связан с уже существующим воспалением и нарушением спонтанной децидуализации. В целом, в патофизиологии аденомиоза могут быть задействованы хроническое воспаление, нарушение спонтанной децидуализации и дисбиоз микробиоты (то есть дисбаланс в составе и функциях микробиоты эндометрия).

В недавно проведенных исследованиях было установлено, что иммунная дисрегуляция наблюдалась как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии у пациенток с аденомиозом, о чем свидетельствует повышенная экспрессия регулятора иммунных контрольных точек Т-клеточного иммуноглобулина муциновой молекулы 3 (TIM-3) / галектина (Gal-9) и дифференциальная экспрессия метилирования РНК [43, 44]. Повышенная экспрессия гена-стимулятора интерферона (STING), индуктора интерферона I типа, в эутопическом эндометрии матки с аденомиозом свидетельствует об участии врожденного иммунного ответа организма [45]. Более разнообразный состав вагинальных бактерий может объяснять запуск врожденного иммунного ответа организма в эутопическом эндометрии при аденомиозе.

В проведенном исследовании Li С. с соавт. при помощи таксономического анализа были выявлены уникальные виды бактерий, связанные с эндометриозом и аденомиозом, особенно те, которые относятся к типу протеобактерий и коррелируют с измененными метаболическими сигнатурами. В образцах эндометрия было обнаружено в общей сложности 1264 вида бактерий с использованием строгого набора фильтров для минимизации загрязнения. Среди этих видов бактерий 222 (17,6%) были уникальны для группы здоровых пациенток, в то время как в группах пациенток с аденомиозом и эндометриозом было 109 (8,6%) и 409 (32,4%) уникальных видов бактерий соответственно. Интегративный анализ с использованием данных транскриптома выявил различные пути, связанные с иммунным ответом и передачей сигналов для каждого состояния. Авторы предполагают, что результаты этого исследования позволяют по-новому взглянуть на патогенез аденомиоза и эндометриоза и предполагают наличие потенциальных несоответствий в основных патогенетических механизмах [29].

В обзоре, представленном Kobayashi H. с соавт. в 2022 г., дисбиоз микробиоты репродуктивного тракта рассматривается как возможный механизм, лежащий в основе развития аденомиоза [19]. Авторы представили новую концепцию о том, что женщины с ранее существовавшим воспалением эндометрия и нарушением спонтанной децидуализации, вызванным повторяющимися менструациями, могут подвергаться повышенному риску развития аденомиоза, возможно, из-за персистирующего воспаления и эпигенетических изменений.

Выводы

Изменения в составе микробиоты связаны с различными заболеваниями человека. У пациенток с аденомиозом наблюдается нарушение регуляции иммунитета, приводящее к постоянному хроническому воспалительному процессу. В связи с этим недавно была выдвинута гипотеза о том, что изменения в составе микробиоты могут быть связаны с патогенезом аденомиоза, влияя на эпигенетические, иммунологические и биохимические функции организма [32]. Выявление специфической микробиоты эндометрия и выяснение молекулярных механизмов, лежащих в основе нарушения спонтанной децидуализации, может дать дополнительные знания о патогенезе аденомиоза. Не исключено, что в будущем таргетная терапия, направленная против конкретных молекулярных факторов, влияющих на потенциальную взаимосвязь между спонтанной децидуализацией и микробиотой половых путей, может стать персонализированным негормональным методом лечения для улучшения качества жизни пациенток с аденомиозом.

Цхай В.Б.

https://orcid.org/0000-0003-2228-3884

 Литература

1. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C., Vuyyuru H., Sasikala M., Nageshwar Reddy D. Role of the normal gut microbiota // World J. Gastroenterol. — 2015. — V. 21 (29). — P. 8787–8803. DOI: 10.3748/wjg.vi29.8787
2. Лагутина С.Н., Зуйкова А.А., Чижков П.А., Попов В.Н., Сыромятников М.Ю., Скуратова О.С. Особенности биоразнообразия кишечной микробиоты при воспалительных заболеваниях кишечника: клинический случай // Сибирское медицинское обозрение. — 2023. — № 2. — С. 97–100. DOI: 10.20333/25000136-2023-2-97-100
3. Allaband C., McDonald D., Vázquez-Baeza Y., Minich J.J., Tripathi A., Brenner D.A. et al. Microbiome 101: Studying, analyzing, and interpreting gut microbiome data for clinicians // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2019. — V. 17 (2). — P. 218–230. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.09.017
4. Bharti R., Grimm D.G. Current challenges and best-practice protocols for microbiome analysis // Brief Bioinform. — 2021. — V. 22 (1). — P. 178–193. DOI: 10.1093/bib/bbz155
5. Ughade P.A., Shrivastava D., Chaudhari K. navigating the microbial landscape: understanding dysbiosis in human genital tracts and its impact on fertility // — 2024. — V. 16 (8). — P. e67040. DOI: 10.7759/cureus.67040
6. Liptáková A., Čurová K., Záhumenský J., Visnyaiová K., Varga I. Microbiota of female genital tract — functional overview of microbial flora from vagina to uterine tubes and placenta // Res. — 2022. — V. 71 (Suppl 1). — P. S21–S33. DOI: 10.33549/physiolres.934960
7. Qin R., Tian G., Liu J., Cao L. The gut microbiota and endometriosis: From pathogenesis to diagnosis and treatment // Cell. Infect. Microbiol. — 2022. — V. 12. 1069557. DOI: 10.3389/fcimb.2022.1069557
8. Xholli A., Cremonini F., Perugi I., Londero A.P., Cagnacci A. gut microbiota and endometriosis: exploring the relationship and therapeutic implications // Pharmaceuticals (Basel). — 2023. — V. 16 (12). — P. 1696. DOI: 10.3390/ph16121696
9. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm // Front. Immunol. — 2019. — V. 10. — P. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02387
10. Чернуха Г.Е., Пронина В.А., Припутневич Т.В. Микробиота кишечника и репродуктивного тракта при эндометриозе // Акушерство и гинекология. — 2022. — V. 8.— P. 22–29. DOI: 10.18565/aig.2022.8.22-29
11. Li F., Chen C., Wei W., Wang Z., Dai J., Hao L. et al. The metagenome of the female upper reproductive tract // Gigascience — — V. 7 (10). giy107. DOI: 10.1093/gigascience/giy107
12. Yuan C., Xie K., Feng L., Gao S., Cai L. The role and challenges of regulating endometrial microbiome in uterine health and diseases // Crit. Rev. Microbiol. — 2024. — V. 50 (5). — P. 937–954. DOI: 10.1080/1040841X.2024.2320247
13. Peric A., Weiss J., Vulliemoz N., Baud D., Stojanov M. Bacterial colonization of the female upper genital tract // Int. J. Mol. Sci. 2019. — V. 20 (14). — P. 3405. DOI: 10.3390/ijms20143405
14. de Medeiros Garcia Torres M., Lanza D.C.F. A standard pipeline for analyzing the endometrial microbiome // Reprod. Sci. — 2024. — V. 31 (8). — P. 2163–2173. DOI: 10.1007/s43032-024-01557-0
15. Moreno I., Codoñer F.M., Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure // J. Obstet. Gynecol. — 2016. — V. 215 (6). — P. 684–703. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075
16. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z. et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases // Commun. — 2017. — V. 8 (1). — P. 875. DOI: 10.1038/s41467-017-00901-0
17. Будиловская О.В., Чеберя А.С., Чеберя А.Р., Васильева С.К., Воробьева Н.Е., Ширшова Н.Ю. и др. Возрастные аспекты микробиоценоза влагалища и распространенность условно- патогенных микоплазм у гинекологически здоровых женщин // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. — 2024. — Т. 12, № 2. — С. 21–29. DOI: 10.33029/2303-9698-2024-12-2-21-29
18. Zhou J.Z., Way S.S., Chen K. Immunology of uterine and vaginal mucosae // Trends Immunol. — 2018. — V. 39. — P. 302–314. DOI: 10.1016/j.it.2018.01.007
19. Kobayashi H. molecular targets for nonhormonal treatment based on a multistep process of adenomyosis development // Reprod. Sci. — 2022. DOI: 10.1007/s43032-022-01036-4
20. Lin Q., Duan H., Wang S., Guo Z., Wang S., Chang Y. et al. Endometrial microbiota in women with and without adenomyosis: A pilot study // Microbiol. — 2023. — V. 14. 1075900. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1075900
21. Antero M.F., Ayhan A., Segars J., Shih I.M. Pathology and pathogenesis of adenomyosis // Semin. Reprod. Med. — 2020. — V. 38 (2-03). — P. 108–118. DOI: 10.1055/s-0040-1718922
22. Li Q., Shi J., Yi D., Li X., Gu Z., Yan H., Leng J. The pathogenesis of endometriosis and adenomyosis: insights from single-cell RNA sequencing // Reprod. — 2024. — V. 110 (5). — P. 854–865. DOI: 10.1093/biolre/ioae032
23. Habiba M., Benagiano G., Guo S.W. An appraisal of the tissue injury and repair (TIAR) theory on the pathogenesis of endometriosis and adenomyosis // Biomolecules. — 2023. — V. 13 (6). — P. 975. DOI: 10.3390/biom13060975
24. Leyendecker G., Bilgicyildirim A., Inacker M., Stalf T., Huppert P., Mall G. et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An. MRI Study // Arch. Gynecol. Obstet. — 2015. — V. 291 (4). — P. 917–932. DOI: 10.1007/s00404-014-3437-8
25. Guo S.W. Cracking the enigma of adenomyosis: an update on its pathogenesis and pathophysiology // — 2022. — V. 164 (5). — P. R101–R121. DOI: 10.1530/REP-22-0224
26. Bourdon M., Santulli P., Jeljeli M. et al. Immunological changes associated with adenomyosis: a systematic review // Hum. Reprod. Update. — 2021. — V. 4 (27). — P. 108–129. DOI: 10.1093/humupd/dmaa038
27. Zhai J., Vannuccini S., Petraglia F., Giudice L.C. Adenomyosis: mechanisms and pathogenesis // Semin. Reprod. Med. — 2020. — V. 8 (38). — P. 129–143. DOI: 10.1055/s-0040-1716687
28. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M., Wei J.J. Adenomyosis pathogenesis: insights from next-generation sequencing // Reprod. Update. — 2021. — V. 27 (6). — P. 1086–1097. DOI: 10.1093/humupd/dmab017
29. Li C., Xu X., Zhao X., Du B. The inconsistent pathogenesis of endometriosis and adenomyosis: insights from endometrial metabolome and microbiome // — 2025. — e0020225. DOI: 10.1128/msystems.00202-25
30. Гуменюк Л.Н., Доброхотова Ю.Э., Пучкина Г.А., Урезко О.А., Куницына Е.Ю., Столярова С.В., Кобличенко С.В. Изменения микробиоты кишечника и их связь с некоторыми показателями цитокинового профиля у пациенток с наружным генитальным эндометриозом // Проблемы репродукции. — — Т. 29, № 6. — С.87–94.
31. Мелкозёрова О.А., Браславская Е.П., Устюжанин А.В., Чистякова Г.Н., Семёнов Ю.А., Михельсон А.А. и др. Микробиота кишечника у пациенток с рецидивирующим течением глубокого эндометриоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2025. — Т. 24, № 2. — С. 97–109. DOI: 10.20953/1726-1678-2025-2-97-109
32. Valdés-Bango M., Gracia M., Rubio E., Vergara A., Casals-Pascual C., Ros C. et al. Comparative analysis of endometrial, vaginal, and gut microbiota in patients with and without adenomyosis // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2024. — V. 103 (7). — P. 1271–1282. DOI: 10.1111/aogs.14847
33. Chen P., Wang K., Zhuang M., Fu X., Liu S., Chen M., Lei Y. An insight into gut microbiota and metabolites in the mice with adenomyosis // Cell. Infect. Microbiol. — 2023.— V. 13. 1075387. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1075387
34. Савичева А.М., Москвичева М.А. Глобальный взгляд на микромир. Рекомендации ISSVD по вульвовагинитом (2023): Информационный бюллетень / под ред. В.Е. Радзинского. — М.: Редакция журнала Status Presens. 2024. — 20c.
35. France M.T., Ma B., Gajer P. et al. VALENCIA: a nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition // Microbiome. — 2020. — V. 8 (1). — P. 166. DOI: 10.1186/s40168-020-00934-6.2020
36. Сметанкина А.В., Енькова Е.В., Обернихин К.И., Енькова В.В., Касымов Н.О., Игнатова Ю.С., Орлова А.В. Оценка состояния влагалищного микробиома в перименопаузе// Сибирское медицинское обозрение. — 2024. — № 3. — С. 69–76. DOI: 10.20333/25000136-2024-3-69-76
37. Galkin F., Mamoshina P., Aliper A. et al. Human gut microbiome aging clock based on taxonomic profiling and deep learning // iScience. — 2020. — V. 23 (6). — 101199. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101199
38. Krog M.C., Hugerth L.W., Fransson E. et al. The healthy female microbiome across body sites: effect of hormonal contraceptives and the menstrual cycle[J] // Hum. Reprod. — 2022. — V. 37 (7). — P. 1525–1543. DOI: 10.1093/humrep/deac094
39. Pan
40. Kunaseth J., Waiyaput W., Chanchaem P., Sawaswong V., Permpech R., Payungporn S., Sophonsritsuk A. Vaginal microbiome of women with adenomyosis: A case-control study // PLoS One. — 2022. — V. 17 (2). e0263283. DOI: 10.1371/journal.pone.0263283
41. Chen , Gu Z., Zhang W., Jia S., Wu Y., Zheng P. et al. Microbiome of the lower genital tract in Chinese women with endometriosis by 16s-rRNA sequencing technique: a pilot study // Ann. Transl. Med. — 2020. — V. 8. — P. 1440. DOI: 10.21037/atm-20-1309
42. Chao X., Liu Y., Fan Q., Shi H., Wang S., Lang J. The role of the vaginal microbiome in distinguishing female chronic pelvic pain caused by endometriosis/adenomyosis // Ann. Transl. Med. — 2021. — V. 9. — P. 771. DOI: 10.21037/atm-20-4586
43. Huang P., Lv C., Zhang C., Feng H., Li C., Zhang H. et al. Expression and significance of T-cell immunoglobulin mucin molecule 3 and its ligand galectin-9 in patients with adenomyosis // Gynecol. Endocrinol. — 2020. — V. 36 (7). — P. 605–610. DOI: 10.1080/09513590.2020.1754788
44. Zhai J., Li S., Sen S., Opoku-Anane J., Du Y., Chen Z.J. et al. m(6)A RNA methylation regulators contribute to eutopic endometrium and myometrium dysfunction in adenomyosis // Front. Genet. — 2020. — V. 11. — P. 716. DOI: 10.3389/fgene.2020.00716
45. Qu H., Li L., Wang T.L., Seckin T., Segars J., Shih I.M. Epithelial cells in endometriosis and adenomyosis upregulate STING expression // Reprod. Sci. — 2020. — V. 27 (6). — P. 1276–1284. DOI: 10.1007/s43032-019-00127-z

REFERENCES

1. Jandhyala S.M., Talukdar R., Subramanyam C., Vuyyuru H., Sasikala M., Nageshwar Reddy D. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol, 2015, vol. 21 (29), pp. 8787–8803. DOI: 10.3748/wjg.v21.i29.8787
2. Lagutina S.N., Zuykova A.A., Chizhkov P.A., Popov V.N., Syromyatnikov M.Yu., Skuratova O.S. Features of the biodiversity of intestinal microbiota in inflammatory bowel diseases: a clinical case. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie, 2023, no. 2, pp. 97–100 (in Russ.). DOI: 10.20333/25000136-2023-2-97-100
3. Allaband C., McDonald D., Vázquez-Baeza Y., Minich J.J., Tripathi A., Brenner D.A. et al. Microbiome 101: Studying, analyzing, and interpreting gut microbiome data for clinicians. Clin. Gastroenterol. Hepatol, 2019, vol. 17 (2), pp. 218–230. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.09.017
4. Bharti R., Grimm D.G. Current challenges and best-practice protocols for microbiome analysis. Brief Bioinform, 2021, vol. 22 (1), pp. 178–193. DOI: 10.1093/bib/bbz155
5. Ughade P.A., Shrivastava D., Chaudhari K. navigating the microbial landscape: understanding dysbiosis in human genital tracts and its impact on fertility. Cureus, 2024, vol. 16 (8), p. e67040. DOI: 10.7759/cureus.67040
6. Liptáková A., Čurová K., Záhumenský J., Visnyaiová K., Varga I. Microbiota of female genital tract — functional overview of microbial flora from vagina to uterine tubes and placenta. Physiol. Res, 2022, vol. 71 (suppl 1), pp. S21–S33. DOI: 10.33549/physiolres.934960
7. Qin R., Tian G., Liu J., Cao L. The gut microbiota and endometriosis: From pathogenesis to diagnosis and treatment. Front. Cell. Infect. Microbiol, 2022, vol. 12. 1069557. DOI: 10.3389/fcimb.2022.1069557
8. Xholli A., Cremonini F., Perugi I., Londero A.P., Cagnacci A. gut microbiota and endometriosis: exploring the relationship and therapeutic implications. Pharmaceuticals (Basel), 2023, vol. 16 (12), p. 1696. DOI: 10.3390/ph16121696
9. Agostinis C., Mangogna A., Bossi F., Ricci G., Kishore U., Bulla R. Uterine immunity and microbiota: a shifting paradigm. Front. Immunol, 2019, vol. 10, p. 2387. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02387
10. Chernukha G.E., Pronina V.A., Priputnevich T.V. Intestinal and reproductive tract microbiota in endometriosis. Akusherstvo i ginekologiya, 2022, vol. 8, pp. 22–29 (in Russ.). DOI: 10.18565/aig.2022.8.22-29
11. Li F., Chen C., Wei W., Wang Z., Dai J., Hao L. et al. The metagenome of the female upper reproductive tract. Gigascience, 2018, vol. 7 (10). giy107. DOI: 10.1093/gigascience/giy107
12. Yuan C., Xie K., Feng L., Gao S., Cai L. The role and challenges of regulating endometrial microbiome in uterine health and diseases. Crit. Rev. Microbiol, 2024, vol. 50 (5), pp. 937–954. DOI: 10.1080/1040841X.2024.2320247
13. Peric A., Weiss J., Vulliemoz N., Baud D., Stojanov M. Bacterial colonization of the female upper genital tract. Int. J. Mol. Sci., 2019, vol. 20 (14), p. 3405. DOI: 10.3390/ijms20143405
14. de Medeiros Garcia Torres M., Lanza D.C.F. A standard pipeline for analyzing the endometrial microbiome. Reprod. Sci, 2024, vol. 31 (8), pp. 2163–2173. DOI: 10.1007/s43032-024-01557-0
15. Moreno I., Codoñer F.M., Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J. et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol, 2016, vol. 215 (6), pp. 684–703. DOI: 10.1016/j.ajog.2016.09.075
16. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z. et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat. Commun, 2017, vol. 8 (1), p. 875. DOI: 10.1038/s41467-017-00901-0
17. Budilovskaya O.V., Cheberya A.S., Cheberya A.R., Vasil’eva S.K., Vorob’eva N.E., Shirshova N.Yu. et al. Age-related aspects of vaginal microbiocenosis and the prevalence of opportunistic mycoplasmas in gynecologically healthy women. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie, 2024, vol. 12, no. 2, pp. 21–29 (in Russ.). DOI: 10.33029/2303-9698-2024-12-2-21-29
18. Zhou J.Z., Way S.S., Chen K. Immunology of uterine and vaginal mucosae. Trends Immunol, 2018, vol. 39, pp. 302–314. DOI: 10.1016/j.it.2018.01.007
19. Kobayashi H. molecular targets for nonhormonal treatment based on a multistep process of adenomyosis development. Reprod. Sci, 2022. DOI: 10.1007/s43032-022-01036-4
20. Lin Q., Duan H., Wang S., Guo Z., Wang S., Chang Y. et al. Endometrial microbiota in women with and without adenomyosis: A pilot study. Front. Microbiol, 2023, vol. 14. 1075900. DOI: 10.3389/fmicb.2023.1075900
21. Antero M.F., Ayhan A., Segars J., Shih I.M. Pathology and pathogenesis of adenomyosis. Semin. Reprod. Med, 2020, vol. 38 (2-03), pp. 108–118. DOI: 10.1055/s-0040-1718922
22. Li Q., Shi J., Yi D., Li X., Gu Z., Yan H., Leng J. The pathogenesis of endometriosis and adenomyosis: insights from single-cell RNA sequencing. Biol. Reprod, 2024, vol. 110 (5), pp. 854–865. DOI: 10.1093/biolre/ioae032
23. Habiba M., Benagiano G., Guo S.W. An appraisal of the tissue injury and repair (TIAR) theory on the pathogenesis of endometriosis and adenomyosis. Biomolecules, 2023, vol. 13 (6), p. 975. DOI: 10.3390/biom13060975
24. Leyendecker G., Bilgicyildirim A., Inacker M., Stalf T., Huppert P., Mall G. et al. Adenomyosis and endometriosis. Re-visiting their association and further insights into the mechanisms of auto-traumatisation. An. MRI Study. Arch. Gynecol. Obstet, 2015, vol. 291 (4), pp. 917–932. DOI: 10.1007/s00404-014-3437-8
25. Guo S.W. Cracking the enigma of adenomyosis: an update on its pathogenesis and pathophysiology. Reproduction, 2022, vol. 164 (5), pp. R101–R121. DOI: 10.1530/REP-22-0224
26. Bourdon M., Santulli P., Jeljeli M. et al. Immunological changes associated with adenomyosis: a systematic review. Hum. Reprod. Update, 2021, vol. 4 (27), pp. 108–129. DOI: 10.1093/humupd/dmaa038
27. Zhai J., Vannuccini S., Petraglia F., Giudice L.C. Adenomyosis: mechanisms and pathogenesis. Semin. Reprod. Med, 2020, vol. 8 (38), pp. 129–143. DOI: 10.1055/s-0040-1716687
28. Bulun S.E., Yildiz S., Adli M., Wei J.J. Adenomyosis pathogenesis: insights from next-generation sequencing. Hum. Reprod. Update, 2021, vol. 27 (6), pp. 1086–1097. DOI: 10.1093/humupd/dmab017
29. Li C., Xu X., Zhao X., Du B. The inconsistent pathogenesis of endometriosis and adenomyosis: insights from endometrial metabolome and microbiome. mSystems, 2025, e0020225. DOI: 10.1128/msystems.00202-25
30. Gumenyuk L.N., Dobrokhotova Yu.E., Puchkina G.A., Urezko O.A., Kunitsyna E.Yu., Stolyarova S.V., Koblichenko S.V. Changes in the intestinal microbiota and their relationship with some indicators of the cytokine profile in patients with external genital endometriosis. Problemy reproduktsii, 2023, vol. 29, no. 6, pp. 87–94 (in Russ.).
31. Melkozerova O.A., Braslavskaya E.P., Ustyuzhanin A.V., Chistyakova G.N., Semenov Yu.A., Mikhel’son A.A. et al. Intestinal microbiota in patients with recurrent deep endometriosis. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2025, vol. 24, no. 2, pp. 97–109 (in Russ.). DOI: 10.20953/1726-1678-2025-2-97-109
32. Valdés-Bango M., Gracia M., Rubio E., Vergara A., Casals-Pascual C., Ros C. et al. Comparative analysis of endometrial, vaginal, and gut microbiota in patients with and without adenomyosis. Acta Obstet. Gynecol. Scand, 2024, vol. 103 (7), pp. 1271–1282. DOI: 10.1111/aogs.14847
33. Chen P., Wang K., Zhuang M., Fu X., Liu S., Chen M., Lei Y. An insight into gut microbiota and metabolites in the mice with adenomyosis. Front. Cell. Infect. Microbiol, 2023, vol. 13. 1075387. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1075387
34. Savicheva A.M., Moskvicheva M.A. Global’nyy vzglyad na mikromir. Rekomendatsii ISSVD po vul’vovaginitom (2023): Informatsionnyy byulleten’ [Global view of the microworld. ISSVD recommendations on vulvovaginitis (2023): Information bulletin]. Moscow: Redaktsiya zhurnala Status Presens. 2024. 20 p.
35. France M.T., Ma B., Gajer P. et al. VALENCIA: a nearest centroid classification method for vaginal microbial communities based on composition. Microbiome, 2020, vol. 8 (1), p. 166. DOI: 10.1186/s40168-020-00934-6.2020
36. Smetankina A.V., En’kova E.V., Obernikhin K.I., En’kova V.V., Kasymov N.O., Ignatova Yu.S., Orlova A.V. Assessment of the state of the vaginal microbiome in perimenopause. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie, 2024, no. 3, pp. 69–76 (in Russ.). DOI: 10.20333/25000136-2024-3-69-76
37. Galkin F., Mamoshina P., Aliper A. et al. Human gut microbiome aging clock based on taxonomic profiling and deep learning. iScience, 2020, vol. 23 (6), 101199. DOI: 10.1016/j.isci.2020.101199
38. Krog M.C., Hugerth L.W., Fransson E. et al. The healthy female microbiome across body sites: effect of hormonal contraceptives and the menstrual cycle[J]. Hum. Reprod, 2022, vol. 37 (7), pp. 1525–1543. DOI: 10.1093/humrep/deac094
39. Z. Pan
40. Kunaseth J., Waiyaput W., Chanchaem P., Sawaswong V., Permpech R., Payungporn S., Sophonsritsuk A. Vaginal microbiome of women with adenomyosis: A case-control study. PLoS One, 2022, vol. 17 (2). e0263283. DOI: 10.1371/journal.pone.0263283
41. Chen S., Gu Z., Zhang W., Jia S., Wu Y., Zheng P. et al. Microbiome of the lower genital tract in Chinese women with endometriosis by 16s-rRNA sequencing technique: a pilot study. Ann. Transl. Med, 2020, vol. 8, p. 1440. DOI: 10.21037/atm-20-1309
42. Chao X., Liu Y., Fan Q., Shi H., Wang S., Lang J. The role of the vaginal microbiome in distinguishing female chronic pelvic pain caused by endometriosis/adenomyosis. Ann. Transl. Med, 2021, vol. 9, p. 771. DOI: 10.21037/atm-20-4586
43. Huang P., Lv C., Zhang C., Feng H., Li C., Zhang H. et al. Expression and significance of T-cell immunoglobulin mucin molecule 3 and its ligand galectin-9 in patients with adenomyosis. Gynecol. Endocrinol, 2020, vol. 36 (7), pp. 605–610. DOI: 10.1080/09513590.2020.1754788
44. Zhai J., Li S., Sen S., Opoku-Anane J., Du Y., Chen Z.J. et al. m(6)A RNA methylation regulators contribute to eutopic endometrium and myometrium dysfunction in adenomyosis. Front. Genet, 2020, vol. 11, p. 716. DOI: 10.3389/fgene.2020.00716
45. Qu H., Li L., Wang T.L., Seckin T., Segars J., Shih I.M. Epithelial cells in endometriosis and adenomyosis upregulate STING expression. Reprod. Sci, 2020, vol. 27 (6), pp. 1276–1284. DOI: 10.1007/s43032-019-00127-z