УДК 616.155.392

М.А. КУНСТ^1, 2, З.М. КАДЫРОВА², А.В. КОСТЕРИНА², Я.А. ХАДЖ¹, Л.К. БОМБИНА^1, 2

 ¹Республиканская клиническая больница  МЗ РТ, г. Казань

²Казанский государственный медицинский университет  МЗ РФ, г. Казань

Контактная информация:

Костерина Анна Валентиновна ― ассистент кафедры госпитальной терапии

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7-917-273-77-68, e—mail: avakost@mail.ru

В последние годы в лечении онкологических заболеваний достигнуты большие успехи, однако и на сегодняшний день актуальной остается проблема возникновения вторичных злокачественных новообразований, среди которых часто встречаются гемобластозы. Особый интерес вызывают исследования этиологических факторов, среди которых индивидуальная предрасположенность организма к злокачественным опухолям и канцерогенный эффект противоопухолевой терапии. Представлен обзор литературы, посвященной исследованиям случаев вторичных злокачественных новообразований, возникших после противоопухолевого лечения. Приводится описание клинического наблюдения вторичного миелодиспластического синдрома, развившегося после химиотерапии при лечении первичного острого лимфобластного лейкоза.

Ключевые слова: вторичные злокачественные новообразования, острый лимфобластный лейкоз, миелодиспластический синдром.

 

M.A. KUNST^1, 2, Z.M. KADYROVA², А.V. KOSTERINA², YA.A. HADJ¹, L.K. BOMBINA^1, 2

 ¹Republic Clinical Hospital, Kazan

²Kazan State Medical University, Kazan

 Myelodysplastic syndrome developed after leucosis polychemotherapy. Result of therapy or manifestation of genetic instability?

 Contact details:

Kosterina A.V. ― Assistant Lecturer of the Department of Hospital Therapy

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7-917-273-77-68, e-mail: avakost@mail.ru

 Great progress has been achieved in the treatment of oncological diseases; however, the problem of the occurrence of secondary malignant neoplasms remains actual, among which hematologic malignancies are common. The development of secondary tumors is of particular interest, because the individual predisposition of the body to malignant transformation of cells and the carcinogenic effect of antitumor therapy of primary cancer are possible etiological factors. The article presents a review of literature devoted to the cases of secondary malignant neoplasms that emerged after antitumor treatment. A clinical case of a secondary myelodysplastic syndrome developed after chemotherapy in the treatment of primary acute lymphoblastic leukemia is described.

Key words: secondary malignant neoplasms, acute lymphoblastic leukemia, myelodysplastic syndrome.

 

Использующиеся в настоящее время схемы химиотерапии показывают высокую эффективность в лечении лейкозов. Но цитостатические препараты не являются селективными и оказывают генотоксический эффект на все быстроделящиеся клетки организма, что может сказываться такими отдаленными последствиями химиотерапии, как вторичные злокачественные новообразования (ЗНО).

Актуальность данной проблемы демонстрируют в крупном исследовании «The Childhood Cancer Survivor Study», в котором изучали выживаемость при онкологических заболеваниях и анализировали последствия противоопухолевой терапии. Возможность долгосрочного наблюдения в рамках этого исследования позволила оценить временной промежуток между началом первого и второго ЗНО. Среди 14 358 исследованных детей у 43 развился вторичный лейкоз через 5 лет после первичного ЗНО, у 25 вторичный лейкоз развился через 5–10 лет, у 5 — через 10–15 лет и у 13 — через 15 лет. Среди 13 подтвержденных вторичных лейкозов, возникших спустя 15 лет, было 7 случаев острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), представленных острыми промиелоцитарными лейкозами и острыми миелобластными лейкозами с подтвержденным предшествующим миелодиспластическим синдромом (МДС), а также в 4 случаях был установлен острый лимфобластный лейкоз [1]. Статистические данные были получены в результате исследования 5-летней выживаемости пациентов, которым диагноз был поставлен в 1970–1999 гг., с последующим наблюдением до 2015  г.Среди 23 603 наблюдаемых случаев наиболее распространенными первыми диагнозами были острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) и лимфома Ходжкина. За период наблюдения, в среднем 20,5 лет, у 1639 пациентов было выявлено 3115 вторичных новообразований, в том числе 1026 злокачественных новообразований, 233 доброкачественных менингиом и 1856 случаев немеланомного рака кожи [2].

В исследовании Rihani R. и соавт. были проанализированы случаи 34 867 пациентов, у которых с 1973 по 2005 гг. диагностировали первичное ЗНО. В среднем через 44 месяца у 111 из них развились вторичные гемобластозы с преобладанием ОМЛ (49%) [3].

В развитии вторичных опухолей значимую роль играют как экзогенный фактор, представляющий собой генотоксический эффект химиотерапии, так и эндогенный, к которому относится генетически обусловленная предрасположенность к канцерогенезу, а также взаимодействие этих двух факторов.

Решением Международного агентства по изучению рака препараты класса алкилирующих агентов и класса ингибиторов топоизомеразы II (эпиподофиллотоксины) были отнесены к первой группе канцерогенной опасности [4].

Исследования показывают, что спустя 1–2 года после лечения алкилирующими агентами риск возникновения лейкозов начинает расти, достигая пика в промежутке 5–10 лет [5]. При химиоиндуцированном канцерогенезе имеются характерные изменения в генотипе, которые могут указывать на класс препарата, применявшегося для лечения первой опухоли. Генотоксический эффект химиотерапии в случае применения алкилирующих агентов проявляется делецией хромосом 5 и 7, а в случае ингибиторов топоизомеразы — транслокацией 3q26 [6].

Высокая частота выявленных аномалий кариотипа у пациентов с ЗНО указывает, что существуют генетические факторы предрасположенности организма к развитию онкологических заболеваний. Исследование, проведенное в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, показало, что среди 112 случаев вторичных гемобластозов нормальный кариотип наблюдался лишь в 21,4 %. Среди случаев аномального кариотипа в 86,7% наблюдался несбалансированный кариотип [7]. Самыми частыми мутациями были моносомии и делеции хромосом 5 и/или 7, эти же мутации характерны для воздействия алкилирующих агентов и встречаются, согласно литературе, у 70% пациентов с выявленными клональными аномалиями [8].

Таким образом, инициацию вторичной опухолевой трансформации можно рассматривать с позиции клоновой теории, где центральное звено — это определенные мутации и генетическая нестабильность, и с позиции канцерогенности цитостатических препаратов, применяемых при лечении первичных ЗНО.

Клинический случай

Пациент С., 66 лет. В апреле 2020 г. на основании клинико-лабораторных данных, включавших цитологическое, цитохимическое и иммуноморфологическое исследование мазка костного мозга, был установлен диагноз «Острый лимфобластный лейкоз». Результаты исследований: бласты в костном мозге (КМ — 35%, отрицательная реакция на миелопероксидазу, PAS-реакция 90%, гранулярная форма. Данные иммунофенотипирования бластных клеток: CD45dim+CD10+CD19+CD20+CD34+CD38+, CD5-CD15-CD33-.

Пациенту проводилась терапия по протоколу «ОЛЛ-2009», адаптированной для лечения пациентов с ОЛЛ старшей возрастной группы. Данный протокол включает такие препараты, как дексаметазон, даунорубицин, винкристин, аспарагиназа, циклофосфамид, меркаптопурин, цитарабин и метотрексат. В июле 2020 г. после проведения первой фазы индукции была достигнута клинико-гематологическая ремиссия (бласты в КМ — 0,5%).

В ноябре 2022 г., через месяц после окончания поддерживающей терапии, пациент почувствовал ухудшение состояния: повышение температуры тела до 39 °С, слабость, утомляемость. В общем анализе крови от 22.11.22: гемоглобин 88 г/л, эритроциты 2,97 х 10⁹/л. Результаты миелограммы от 22.11.22: бласты 2,6%, средняя клеточность, гранулоцитарный росток сужен, созревание нейтрофилов задержано, встречаются двухъядерные миелоциты, метамиелоциты, эритроидный росток сохранен, эритропоэз нормобластический, встречаются двух- или многоядерные эритрокариоциты.

Результат миелограммы от 30.12.22: бласты 12,8%, высокая клеточность пунктата КМ.

Иммунофенотипирование лейкоцитов костного мозга от 30.12.22 выявило пролиферацию бластных клеток с фенотипом: CD45dim+CD4+CD13+CD15+CD33+/-CD66b+CD117+, CD3-CD8-CD11a-CD19-CD34-.

Цитогенетическое исследование культуры клеток костного мозга показало комплексные аномалии кариотипа: деривативная хромосома 5 транслокации t (3; 5) с делецией короткого плеча 5-й хромосомы, инверсия 3-й хромосомы с последующей потерей околоцентромерного участка, моносомия 17, потеря 21-й хромосомы и маркерная хромосома в трех клетках.

С учетом результатов вышеперечисленных исследований, в частности выявленной цитопении в трех ростках кроветворения, дисплазии всех ростков в КМ, 12,8% бластов в КМ, а также комплексные аномалии кариотипа и характерные для МДС делеция хромосомы 5 имоносомия хромосомы 17, пациенту был поставлен диагноз «Миелодиспластический синдром с избытком бластов 2 типа».

Результаты ОАК от 09.03.23: эритроциты 3,41 х 10¹²/л (4,00–5,70), гемоглобин 93 г/л (130–160), среднее содержание гемоглобина в эритроците 27,3пг (27–34), тромбоциты 27 х 10⁹/л (150–400), лейкоциты 4,7 х 10⁹/л.

Результаты миелограммы от 20.03.23: бласты 4,0%; гранулоцитарный росток сужен (43,6%), с преобладанием зрелых форм; выражены признаки дисгранулоцитопоэза; увеличено количество лимфоцитов (28,6%) и моноцитов (5,0%); эритроидный росток сохранен, часть эритрокариоцитов с признаками дисплазии; небольшая часть мегакариоцитов представлена одноядерными формами.

Провели исследование крови для определения мутаций FLT3 ITD с аллельной нагрузкой. Результат: отсутствие клеток с мутацией FLT3 ITD.

Пациенту с 03.03.23 проводили полихимиотерапию по схеме «МДЦ-21» — малые дозы цитарабина 21 день. Была выполнена гемотрансфузия тромбоконцентрата, осложнений не наблюдали.

Выводы

Анализ данного клинического случая демонстрирует возникновение вторичного онкологического события у лица, достигшего ремиссии первичного злокачественного новообразования. В представленном клиническом наблюдении вторичный МДС развился у пациента через 3 года после установления ОЛЛ. Иммунофенотипические характеристики бластов в 2023 г. отличаются от характеристик 2020 г. При лечении онкологических заболеваний необходимо определять индивидуальные риски и прогностические факторы, важно учитывать канцерогенность применяемых препаратов, частоту генных мутаций, а также изменения в кариотипе.

Кунст М.А.

https://orcid.org/0000-0002-9721-8262

Кадырова З.М.

https://orcid.org/0000-0003-1266-363X

Костерина А.В.

https://orcid.org/0000-0002-4171-0661

Хадж Я.А.

https://orcid.org/0009-0002-1547-1473

Бомбина Л.К.

https://orcid.org/0000-0001-6042-4567

Литература

1. Nottage K., Lanctot J., Li Z. et al. Long-term risk for subsequent leukemia after treatment for childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study // Blood. ― 2011. ― Vol. 117 (23). ― P. 6315–6318.
2. Turcotte L.M., Liu Q., Yasui Y. et al. Temporal Trends in Treatment and Subsequent Neoplasm Risk Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer, 1970–2015 // JAMA. ― 2017. ― Vol. 317 (8). ― P. 814–824.
3. Rihani R., Bazzeh F., Faqih N. et al. Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result-9 registry // Cancer. ― 2010. ― Vol. 116 (18). ― P. 4385–4394.
4. Grosse Y., Baan R., Straif K. et al. A review of human carcinogens — Part A: pharmaceuticals // Lancet Oncol. ― 2009. ― № 1. ― P. 13–14.
5. Соленова Л.Г. Вторые первичные опухоли у онкологических больных: эпидемиология, роль противоопухолевой терапии // Успехи молекулярной онкологии. ― 2016. ― Т. 3 ― С. 30–43.
6. Pedersen-Bjergaard J., Pedersen M., Roulston D. et al. Different genetic pathways in leukemogenesis for patients presenting with therapy-related myelodysplasia and therapy-related acute myeloid leukemia // Blood. ― 1995. ― Vol. 86 (9). ― P. 3542–3552.
7. Домрачева Е.В., Асеева Е.А., Неверова А.Л и др. Лейкозы и миелодиспластические синдромы, возникшие после проведения противоопухолевой терапии: результаты 16-летних наблюдений // Клиническая онкогематология. ― 2011. ― Т. 4, № 2. ― С. 120–133.
8. Larson R.A. Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. ― 2007. ― Vol. 2007 (1). ― P. 453–459.

REFERENCES

1. Nottage K., Lanctot J., Li Z. et al. Long-term risk for subsequent leukemia after treatment for childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood, 2011, vol. 117 (23), pp. 6315–6318.
2. Turcotte L.M., Liu Q., Yasui Y. et al. Temporal Trends in Treatment and Subsequent Neoplasm Risk Among 5-Year Survivors of Childhood Cancer, 1970–2015. JAMA, 2017, vol. 317 (8), pp. 814–824.
3. Rihani R., Bazzeh F., Faqih N. et al. Secondary hematopoietic malignancies in survivors of childhood cancer: an analysis of 111 cases from the Surveillance, Epidemiology, and End Result-9 registry. Cancer, 2010, vol. 116 (18), pp. 4385–4394.
4. Grosse Y., Baan R., Straif K. et al. A review of human carcinogens — Part A: pharmaceuticals. Lancet Oncol, 2009, no. 1, pp. 13–14.
5. Solenova L.G. Second primary tumors in cancer patients: epidemiology, the role of anticancer therapy. Uspekhi molekulyarnoy onkologii, 2016, vol. 3, pp. 30–43.
6. Pedersen-Bjergaard J., Pedersen M., Roulston D. et al. Different genetic pathways in leukemogenesis for patients presenting with therapy-related myelodysplasia and therapy-related acute myeloid leukemia. Blood, 1995, vol. 86 (9), pp. 3542–3552.
7. Domracheva E.V., Aseeva E.A., Neverova A.L et al. Leukemias and myelodysplastic syndromes that arose after antitumor therapy: results of 16-year observations. Klinicheskaya onkogematologiya, 2011, vol. 4, no. 2, pp. 120–133.
8. Larson R.A. Etiology and management of therapy-related myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2007, vol. 2007 (1), pp. 453–459.