УДК 611.981:616-007.57

М.Р. ОРАЗОВ¹, В.Е. РАДЗИНСКИЙ¹, Ф.Ф. МИННУЛЛИНА²

¹Российский университет дружбы народов, г. Москва

²Казанский (Приволжский) федеральный университет, г. Казань

 Контактная информация

Миннуллина Фарида Фоатовна — к.м.н., доцент, завкафедрой акушерства и гинекологии Института фундаментальной медицины и биологии

Адрес: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, тел.: +7-987-233-04-78, e—mail: minnullina_f@mail.ru

Отдаленные результаты хирургического лечения пролапса тазовых органов (ПТО) не удовлетворяют ни врачей, ни пациенток: риск рецидива после успешной в краткосрочном периоде операции достигает 50%, а частота повторных вмешательств ― 30%. В настоящее время практическая медицина остро нуждается в разработке стратегий, направленных на улучшение послеоперационной репарации мягких тканей тазового дна с целью профилактики рецидивов генитального пролапса.

Цель исследования — осуществить поиск и анализ доказательных данных о механизмах нарушения репарации мягких тканей тазового дна после оперативного лечения ПТО как ключевом аспекте рецидивирования генитального пролапса.

Материал и методы. Мы осуществили поиск публикаций в электронных библиотеках CochraneLibrary, PubMed, Science Direct, ELibrary по ключевым словам pelvic organ prolapse / пролапс тазовых органов, recurrence / рецидив, pathogenesis / патогенез, wound healing/репарация мягких тканей с 2010 по 2024 г. и проанализировали доказательные данные.

Результаты. Была выдвинута гипотеза, что рецидивирование ПТО связано с нарушением репарации мягких тканей тазового дна. Деградация соединительно-тканных элементов в пролабировавшей ткани, а также изменения, связанные с возрастом, дефицитом эстрогенов, воспалением, дисфункциональностью фибробластов, отрицательно влияют на послеоперационное восстановление мягких тканей тазового дна.

Выводы. Полученные результаты позволили нам сделать вывод об ограниченности представлений о механизмах рецидивирования ПТО, о вкладе факторов роста, эстрогенодефицита, дисфункции фибробластов, иммунных факторов в течение репаративного процесса. Очевидна необходимость проведения качественно спланированных иммуно-гистохимических, морфологических исследований на больших выборках.

Ключевые слова: дисфункция мышц тазового дна, пролапс тазовых органов, рецидив, патогенез, репарация мягких тканей тазового дна, хирургическое лечение.

M.R. ORAZOV¹, V.E. RADZINSKIY¹, F.F. MINNULLINA²

 ¹Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

²Kazan (Volga) Federal University, Kazan

 Mechanisms of pelvic organ prolapse recurrence

 Contact details:

Minnullina F.F. — PhD (Medicine), Associate Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology at the Institute of Fundamental Medicine and Biology

Address: 18 Kremlevskaya St., 420008 Kazan, Russian Federation, tel.: +7-987-233-04-78, e-mail: minnullina_f@mail.ru

The long-term results of surgical treatment of pelvic organ prolapse (POP) do satisfy neither doctors nor patients: after surgery successful in short term, the risk of recurrence reaches 50%, and the rate of repeated interventions is 30%. Currently, practical medicine is in urgent need of strategies aimed at improving postoperative repair of pelvic floor soft tissues in order to prevent recurrence of genital prolapse.

The purpose — to search and analyze the evidence on the mechanisms of pelvic floor soft tissue repair disorders after POP surgical treatment as a key aspect of genital prolapse recurrence.

Materials and methods. We searched 2010–2024 publications in CochraneLibrary, PubMed, Science Direct, and ELibrary digital libraries using the keywords «pelvic organ prolapse», «recurrence», «pathogenesis», «wound healing» and analyzed the evidence.

Results. It was hypothesized that POP recurrence is associated with disorders of pelvic floor soft tissue repair. Degradation of connective-tissue elements in prolapsed tissue, as well as changes associated with age, estrogen deficiency, inflammation, and fibroblast dysfunction negatively affect postoperative pelvic floor soft tissue repair.

Conclusions. The obtained results allow conclusions about the limited understanding of POP recurrence mechanisms and about the contribution of growth factors, estrogen deficiency, fibroblast dysfunction, and immune factors in the reparative process. The necessity of qualitatively planned immunohistochemical and morphologic studies on large samples is obvious.

Key words: pelvic floor muscle dysfunction, pelvic organ prolapse, recurrence, pathogenesis, pelvic floor soft tissue repair, surgical treatment.

Пролапс тазовых органов (ПТО) — многофакторное заболевание, в основе которого лежит снижение несущей / поддерживающей способности тазового дна с дальнейшим смещением вниз органов малого таза (матки, влагалища или его культи, мочевого пузыря, прямой кишки). Предрасполагают к ПТО дефекты соединительной ткани и/или мускулатуры тазового дна, а также ряд клинико-анамнестических факторов, таких как вагинальные роды (в том числе инструментальные, роды крупным плодом), тяжелые родовые травмы (например, отрыв леваторов) и т. д. [1, 2].

Без лечения ПТО неуклонно прогрессирует, что несет угрозу качеству жизни пациенток. Единственный эффективный метод лечения генитального пролапса ― хирургическая реконструкция тазового дна (с использованием синтетических имплантатов или без них). В настоящее время вероятность перенести хирургическое вмешательство по поводу ПТО в течение жизни составляет 12,6%, при этом количество операций по реконструкции тазового дна в ближайшие десятилетия будет только расти параллельно с ростом заболеваемости [3].

Несмотря на свою эффективность, хирургическое лечение не лишено недостатков. Помимо интраоперационных и ранних послеоперационных осложнений (характерных для любых хирургических вмешательств), для оперативной реконструкции тазового дна характерна высокая частота рецидивирования (до 50%) и повторных операций (до 30%) [3‒5]. Поскольку сократить заболеваемость первичным ПТО практически невозможно, для снижения бремени ПТО необходимо улучшить долгосрочные результаты хирургии. И это ― достижимая цель.

Патогенез рецидивирования ПТО до конца не изучен, а результаты исследований факторов риска рецидивирующего ПТО противоречивы. Также отсутствуют единые диагностические критерии рецидива генитального пролапса, стандартные инструменты оценки исходов оперативной реконструкции тазового дна; не определены пороговый уровень физического обследования, длительность наблюдения после операции и план ведения женщин с первичным ПТО до и после операции [6, 7]. В настоящее время принято диагностировать рецидив ПТО при выявлении анатомических признаков генитального пролапса II стадии и выше по системе классификации POP-Q, а типичные для ПТО жалобы (без анатомических изменений) рассматривать как «субъективный рецидив» [3].

Была предложена гипотеза, что рецидивирование ПТО обусловлено нарушением репарации мягких тканей тазового дна [8]. В настоящее время практическая медицина остро нуждается в разработке альтернативных стратегий, направленных на улучшение послеоперационной репарации мягких тканей тазового дна с целью профилактики рецидивирования ПТО.

Цель исследования — осуществить поиск и анализ доказательных данных о механизмах нарушения репарации мягких тканей тазового дна после оперативного лечения ПТО как ключевом аспекте рецидивирования генитального пролапса.

Материал и методы

Мы проанализировали научные данные о механизмах рецидивирования ПТО, опубликованные в 2010‒2024 гг. в электронных библиотеках CochraneLibrary, PubMed, Science Direct, ELibrary. Для поиска мы использовали ключевые слова pelvic organ prolapse / пролапс тазовых органов, recurrence / рецидив, pathogenesis / патогенез, wound healing / репарация мягких тканей.

Результаты

Современное представление об устройстве поддерживающего аппарата тазового дна и развитии ПТО получено из работ Petros P.E. и DeLancey J.O., которые основную ответственность за удержание тазовых органов в анатомически правильном положении возложили на соединительную ткань, фасции и связки тазового дна. Патологические изменения на любом из уровней поддержки провоцируют формирование как первичного ПТО, так и его рецидива [9, 10].

Особенности восстановления мягких тканей после операции ― важнейший фактор долгосрочного успеха хирургической реконструкции и профилактики рецидива ПТО. Нарушения репаративного процесса могут стать причиной формирования функционально неполноценных тканей и дальнейшего снижения несущей / поддерживающей способности тазового дна [8].

На процессы репарации влияет множество факторов: возраст, уровень половых гормонов, наличие хронических заболеваний (главным образом метаболических и сердечно-сосудистых), особенности локальной гемодинамики, наследственные факторы (такие как дефекты соединительной ткани), а если говорить о ПТО ― еще и изменения на клеточном уровне в пролабировавших тканях (приобретенные дефекты фибробластов, коллагена и т. д.). [8, 11, 12].

Дефицит эстрогена ассоциирован с замедленным заживлением, в то время как заместительная терапия эстрогеном ускоряет заживление острых ран и защищает от развития хронических [11]. Предполагают, что основной (но не единственный) механизм участия эстрогенов в репарации мягких тканей тазового дна ― улучшение локальной васкуляризации [13]. В многочисленных исследованиях показано, что эстроген и его производные положительно влияют на заживление кожи, важны для оптимальной васкуляризации, оксигенации, регенерации тканей, осуществления эпидермальной функции, отложения внутриклеточного матрикса и течения воспалительной реакции [14‒18].

Однако к настоящему времени мало что известно о влиянии эстрогенотерапии на результат вагинальной хирургии. Vodegel E.V. et al. выполнили систематический обзор и метаанализ результатов доклинических и клинических исследований эстрогена и его влияния на все фазы репарации мягких тканей после гинекологических операций [13].

В исследованиях, включенных в анализ, воспалительную реакцию определяли по наличию нейтрофилов в срезах, окрашенных гематоксилином и эозином, а также по содержанию воспалительных факторов, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и фактор роста-бета (TGF-β). В группах, получавших эстроген, воспаление было значительно снижено по сравнению с контрольными (стандартизированная разница средних; SMD: −0,58; [−1,14 до −0,02]). В одном исследовании из трех включенных эстрогенотерапию проводили интравагинально. Анализ показал также, что эстроген снижает транскрипцию гена TGF-β1 после вагинальной хирургии (SMD: −1,68 [−2,52 до −0,83]) [13].

В пролиферативную фазу образуется матрица грануляционной ткани, активируются ангиогенез, коллагенообразование, реэпителизация, а введение эстрогена улучшает течение всех этих процессов. Те же эффекты были подтверждены в ряде других работ: их результаты продемонстрировали более быструю репарацию ран у исследуемых с дефицитом гормонов после лечения эстрогеном [11, 12, 17, 19].

Ангиогенез критически необходим для снабжения фибробластов кислородом и питательными веществами, для синтеза коллагена и, как результат, ускорения репарации тканей, улучшения их прочности. В доклинических и клинических исследованиях метаанализ выявил усиление васкуляризации после введения эстрогена (SMD: 1,13 [0,67–1,60]); увеличение количества грануляционной ткани после вагинальной хирургии (SMD: 1,67 [0,54–2,79]), количества новообразованного коллагена (SMD: 1,08 [0,42–1,74]; ускорение реэпителизации ран при макро- и микроскопической оценке (соответственно SMD: 1,82 [1,22–2,42] и SMD: 0,98 [0,66–1,29]) [13].

На завершающем этапе репарации раны происходит отложение коллагена в хорошо организованную сеть и его созревание, а к моменту завершения этой фазы прочность раны на разрыв постепенно увеличивается. Соответственно, при нарушениях на этом этапе прочность раны значительно снизится. Vodegel E.V. et al. отметили увеличение прочности ткани после введения эстрогена (SMD: 1,26 [0,53–1,99]). Аналогичный эффект у пожилых женщин, лечившихся эстрогеном, показан в других исследованиях [13].

Лечение эстрогеном может улучшить течение репаративного процесса, качество и прочность (функциональность) тканей, что имеет важное значение для долгосрочных результатов хирургической реконструкции. В этой связи местную эстрогенотерапию следует рассматривать как важный компонент периоперационного ведения у женщин с ПТО [13, 20].

Для благополучного течения процесса репарации мягких тканей тазового дна, поврежденных в ходе хирургического вмешательства, необходимо обеспечить:

1. Адекватный гемостаз, разрешение воспаления и удаление поврежденных / отмерших клеток.
2. Формирование рубца (для восстановления физической целостности тканей).

Процесс репарации проходит в четыре этапа: тканевый гемостаз, воспаление, пролиферация, ремоделирование (включая созревание рубца) [21]. Это деление условно, поскольку все этапы, следуя друг за другом, частично «перекрываются» друг другом. В каждом из этих этапов участвуют фибробласты: они регулируют иммунный ответ, отложение и ремоделирование компонентов внутриклеточного матрикса (ВКМ) путем секреции различных цитокинов и матричных белков; они же определяют, насколько успешной будет репарация [8].

На этапах гемостаза и воспаления при непосредственном участии фибробластов синтезируется временная матрица (состоящая из фибрина, фибронектина и гликозаминогликана гиалуроновой кислоты), которая в конечном итоге выступает основой для формирования кровяного сгустка [8]. Присутствующие в сгустке тромбоциты выделяют хемокины, которые привлекают провоспалительные клетки, нейтрофилы и макрофаги, а также новые фибробласты.

Новая капиллярная сеть, формирующаяся на этапе пролиферации, облегчает доставку питательных веществ в рану и пролиферацию клеточных элементов, в том числе фибробластов. На этом этапе (наиболее важном для репарации тканей) происходит дифференцировка фибробластов, вызванная трансформацией фактора роста (TGF)-β1, в α-гладкомышечные актин (α-SMA)-позитивные миофибробласты [8].

Сократительные миофибробласты обеспечивает «закрытие» ран и формирование богатых коллагеном рубцов. Белок α-SMA наделяет миофибробласты высокой клеточной сократимостью. Кроме того, эти клетки потенцируют образование матричных белков, стимулирующих созревание грануляционной ткани, что ускоряет дальнейшее формирование рубца. Грануляционная ткань ― более жесткая, с более низким соотношением коллагена I/III по сравнению со здоровой тканью [8, 22].

На этапе ремоделирования происходит модификация ВКМ, богатого коллагеном III типа (который синтезировался на этапе пролиферации): более жесткий коллаген III типа заменяется более прочным коллагеном I типа с одновременным увеличением количества эластина в ткани. Миофибробласты за счет актиновых волокон α-SMA и цитоплазматических микрофиламентов «стягивают» раневую область, уменьшая размеры грануляционной ткани. В целом ремоделирование считают завершенным, когда ткань в зоне оперативного вмешательства восстанавливает свою целостность, при этом ее функциональность не учитывается [8]. Миофибробласты играют в репарации тканей ключевую роль, определяя в конечном итоге качество восстановления ткани.

Переход фибробласта в миофибробласт регулируется различными факторами. Измененное или нарушенное микроокружение может привести к дефектам репарации и фиброзу [8]. Например, экспрессия α-SMA контролируется факторами роста, такими как трансформирующий фактор роста (TGFb1). Последний увеличивает количество коллагена в ВКМ и подавляет его деградацию.

У лиц пожилого возраста фибробласты демонстрируют признаки старения [12]. Возрастные дефекты дифференцировки и функциональности фибробластов обусловлены повышенной экспрессии микроРНК-7 (miR-7) [12]. In vitro было показано, что быстро делящиеся фибробласты (что происходит в послеоперационной области) имеют низкую экспрессию факторов роста из-за ассоциированного с возрастом увеличения экспрессии miR-7 [23]. Кроме того, в стареющих фибробластах затруднена дифференцировка под действием TGF-β1, что также объясняет дефекты репарации мягких тканей у пожилых [12, 24].

В эксперименте подавление экспрессии miR-7 восстанавливало экспрессию факторов роста и ответ в виде TGF-β1-индуцированной дифференцировки фибробластов [12, 23]. Напротив, сверхэкспрессия miR-7 в молодых фибробластах снижала экспрессию факторов роста и ответ TGF-β1. Авторы предположили, что регуляция miR-7 может стать «рабочим инструментом» для повышения активности фибробластов и репарации хронических ран у пожилых людей [12]. Midgley A.C. et al. продемонстрировали также роль 17β-эстрадиола в ослаблении экспрессии miR-7, что также положительно сказывалось на пролиферации, миграции и дифференцировке фибробластов [12].

Влияние факторов роста на репарацию мягких тканей тазового дна в исследованиях in vitro и in vivo рассмотрели van Velthoven M.J.J. et al. в систематическом обзоре и метаанализе [25]. Авторы получили следующие результаты in vitro:

–          основной фактор роста фибробластов (bFGF) способствует пролиферации, дифференцировке и выработке коллагена типов I и III;

–          эпидермальный фактор роста (EGFR) стимулирует пролиферацию;

–          фактор роста соединительной ткани (CTGF) способствует экспрессии тенасцина-C ― представителя семейства гликопротеинов внеклеточного матрикса, которые модулируют клеточные матриксные взаимодействия [25].

Однако обзор показал неопределенные результаты in vivo: только bFGF в эксперименте на животных немного способствовал выработке коллагена [25]. В исследованиях было продемонстрировано, что bFGF стимулирует пролиферацию фибробластов при регенерации сухожилий и хрящей in vitro, регенерации слюнных желез in vivo; EGFR ― при регенерации уротелия in vivo [25, 26]. Однако исследований in vivo, изучивших влияние факторов роста, таких как bFGF, на пролиферацию при послеоперационном восстановлении мягких тканей тазового дна, не проведено.

В ряде исследования in vivo в отношении влияния экспрессии bFGF на синтез коллагена в течение репаративного процесса получены противоречивые результаты: сообщалось как о стимулирующем, так и об ослабляющем действии bFGF [27, 28]. Возможно, это объясняется тем, что влияние факторов роста на экспрессию коллагена зависит от дозировки и продолжительности воздействия факторов роста. Однако очевидно, что оптимальная доза и длительность воздействия зависят не только от типа фактора роста, но и от способа введения и модели животного.

В процессе репарации тканей мезенхимальные стволовые клетки (МСК) активируются, привлекаются к ране и дифференцируются в фибробласты. Тромбоцитарный (PDGF) и сосудистый эндотелиальный факторы роста (VEGF) действуют как хемоаттрактанты для МСК и могут способствовать репарации диабетических язв у пациентов с сахарным диабетом. Метаанализ Velthoven M.J.J. et al. показал, что bFGF способствует дифференцировке стволовых клеток, полученных из жировой ткани (ADSC), в фибробласты. Однако роль факторов роста в привлечении и дифференцировке (стволовых) клеток в фибробласты в процессе репарации мягких тканей тазового дна in vivo до сих пор неизвестно [25, 29, 30].

Старение ассоциировано также с повышенной экспрессией провоспалительных медиаторов, особенно после менопаузы или андропаузы [31]. Уровни воспалительных регуляторов у пожилых людей повышены, что свидетельствует о значимом вкладе иммунной системы в репаративный процесс. В частности, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) является провоспалительным цитокином, участвующим в рекрутинге лейкоцитов, сдвигах макрофагов M1/M2 и задержке реакций репарации тканей [12]. Блокада TNF-α увеличивала синтез матрикса и ускоряла восстановление тканей в эксперименте на животных, в моделях возрастного нарушения репарации и гиперактивации воспалительной реакции [32]. В эксперименте интерферон-гамма (IFN-γ) ухудшал образование новой грануляционной ткани и регуляцию синтеза коллагена. In vivo нокаут IFN-γ сопровождался повышением активности TGF-β1, что было ассоциировано с ускорением отложения коллагена, образования грануляционной ткани и репарации тканей [12]. Эти результаты свидетельствуют о роли иммунного ответа в репарации тканей, однако характер модуляции функции фибробластов этими цитокинами через изменения экспрессии ростовых факторов еще предстоит изучить.

Таким образом, имеющиеся в настоящее время знания о механизмах развития рецидивов ПТО, о вкладе в патогенез рецидивирования нарушений экспрессии факторов роста, эстрогенодефицита, дисфункции фибробластов, иммунных факторов, недостаточны; представления о механизме их влияния и взаимодействии друг с другом крайне ограничены; накопленные данные не систематизированы. Для более полного представления о течении нормального репаративного процесса после хирургии ПТО, о патологических механизмах, снижающих качество формирующейся соединительной ткани и ее функциональность необходимы качественно спланированные морфологические, иммуногистохимические исследования на больших выборках.

Целями будущих исследований, на наш взгляд, должны быть:

1. Изучение факторов роста (в том числе TGF-β, VEGF и др.) и их влияния на репаративную способность мягких тканей.
2. Разработка новых подходов к улучшению микроокружения фибробластов в послеоперационном периоде.
3. Оценка возможностей локальной эстрогенотерапии в улучшении долгосрочных результатов хирургической реконструкции тазового дна.
4. Исследование активности фибробластов у пациенток с ПТО и без.
5. Изучение влияния факторов роста на процессы репарации мягких тканей на более приемлемых животных моделях, дающих лучшее представление о механизмах репарации мягких тканей тазового дна у людей.
6. Поиск применимых в рутинной практике объективных методов оценки течения репаративного процесса после оперативного лечения ПТО.

Конечной целью исследовательских работ должна стать разработка эффективной лечебно-профилактической стратегии (с добавлением факторов роста, эстрогенотерапии), которая улучшала бы результаты хирургического лечения ПТО.

Выводы

Проведенный анализ позволил сделать ряд выводов.

Патогенез рецидивирования ПТО до конца не изучен, а результаты исследований факторов риска рецидивирующего течения противоречивы. Однако очевидно, что этиология и патогенез рецидивирования генитального пролапса многофакторны.

Выдвинута гипотеза, что рецидивирование ПТО обусловлено нарушением репарации мягких тканей тазового дна. Помимо интраоперационного ведения, на репарацию тканей влияют менопаузальный статус и ассоциированный с ним эстрогенодефицит, нарушение коллагенообразования и функции фибробластов, расстройство локальной гемодинамики и оксигенации.

Дефицит эстрогена ассоциирован с замедленной репарацией ран. Введение эстрогена во время восстановительного периода после гинекологических операций позволяло снизить воспаление, усилить васкуляризацию, увеличить количество грануляционной ткани, уменьшить сроки реэпителизации при макро- и микроскопической оценке.

В каждом из этапов репаративного процесса участвуют фибробласты: они регулируют иммунный ответ, отложение и ремоделирование компонентов внутриклеточного матрикса (ВКМ) путем секреции различных цитокинов и матричных белков. Ключевым моментом, определяющим, насколько качественной будет репарация, является переход фибробластов в миофибробласты. Этот процесс регулируется различными факторами. Измененное или нарушенное микроокружение может привести к дефектной репарации и фиброзу.

У лиц старшего возраста фибробласты демонстрируют признаки старения и обусловленное им нарушение миграции, пролиферации и генерации матрикса.

Факторы роста оказывают стимулирующее воздействие на репарацию тканей in vitro, однако их влияние на те же процессы in vivo в контексте ПТО не определено. Эффекты, наблюдаемые in vitro, преждевременно переносить в клинические и доклинические исследования. Необходимы дополнительные исследования на более приемлемых моделях in vivo (которые позволяют точнее смоделировать процесс репарации тканей у пациенток с ПТО) для определения потенциала ростовых факторов в стимуляции синтеза коллагена, функции фибробластов, ангиогенеза при репаративном процессе после хирургической реконструкции тазового дна.

Провоспалительные цитокины могут затруднять репарацию тканей, что свидетельствует о значимом вкладе иммунной системы в репаративный процесс.

Литература

1. Vergeldt T.F., Weemhoff M., IntHout J., Kluivers K.B. Risk factors for pelvic organ prolapse and its recurrence: a systematic review // Int. Urogynecol. J. — 2015. — Vol. 26 (11). — P. 1559–1573.
2. Schulten S.F.M., Claas-Quax M.J., Weemhoff M. et al. Risk factors for primary pelvic organ prolapse and prolapse recurrence: an updated systematic review and meta-analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2022. — Vol. 227 (2). — P. 192–208.
3. Zhou Q., Lu M., Li G.S. et al. Identification of potential molecular mechanisms and therapeutic targets for recurrent pelvic organ prolapse // Heliyon. — 2023. — Vol. 9 (9). — P. e19440.
4. Wu J.M., Matthews C.A., Conover M.M. et al. Lifetime risk of stress urinary incontinence or pelvic organ prolapse surgery // Obstet. Gynecol. — 2014. — Vol. 123 (6). — P. 1201–1206.
5. Larouche M., Belzile E., Geoffrion R. Surgical management of symptomatic apical pelvic organ prolapse: a systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. — 2021. — Vol. 137. — P. 1061–1073.
6. Ismail S., Duckett J., Rizk D. et al. Recurrent pelvic organ prolapse: International Urogynecological Association Research and Development Committee opinion // Int. Urogynecol. J. — 2016. — Vol. 27 (11). — P. 1619–1632.
7. Roos E.J., Schuit E. Timing of recurrence after surgery in pelvic organ prolapse // Int. Urogynecol. J. — 2021. — Vol. 32 (8). — P. 2169–2176.
8. Guler Z., Roovers J.P. Role of fibroblasts and myofibroblasts on the pathogenesis and treatment of pelvic organ prolapse // Biomolecules. — 2022. — Vol. 12 (1). — P. 94.
9. Petros P.E., Ulmsten U.I. An integral theory of female urinary incontinence. Experimental and clinical considerations // Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl. — 1990. — Vol. 153. — P. 7–31.
10. DeLancey J.O. Anatomic aspects of vaginal eversion after hysterectomy // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol. 166 (6 Pt 1). — P. 1717–1724; discussion 1724–1728.
11. Brufani M., Rizzi N., Meda C. et al. Novel locally active estrogens accelerate cutaneous wound healing-part 2 // Sci. Rep. — 2017. — Vol. 7 (1). — P. 2510.
12. Midgley A.C., Morris G., Phillips A.O., Steadman R. 17β-estradiol ameliorates age-associated loss of fibroblast function by attenuating IFN-γ/STAT1-dependent miR-7 upregulation // Aging Cell. — 2016. — Vol. 15 (3). — P. 531–541.
13. Vodegel E.V., Kastelein A.W., Jansen C.H.J.R. et al. The effects of oestrogen on vaginal wound healing: A systematic review and meta-analysis // Neurourol. Urodyn. — 2022. — Vol. 41 (1). — P. 115–126.
14. Calvin M. Oestrogens and wound healing // Maturitas. — 2000. — Vol. 34 (3). — P. 195–210.
15. Horng H.C., Chang W.H., Yeh C.C. et al. Estrogen effects on wound healing // Int. J. Mol. Sci. — 2017. — Vol. 18 (11). — P. 2325.
16. Guo S., Dipietro L.A. Factors affecting wound healing // J. Dent. Res. — 2010.— Vol. 89 (3). — P. 219–229.
17. Mukai K., Urai T., Asano K. et al. —evaluation of effects of topical estradiol benzoate application on cutaneous wound healing in ovariectomized female mice // PLoS One. — 2016. — Vol. 11 (9). — P. e0163560.
18. Reinke J.M., Sorg H. Wound repair and regeneration // Eur. Surg. Res. — 2012. — Vol. 49 (1). — P. 35–43.
19. Emmerson E., Hardman M.J. The role of estrogen deficiency in skin ageing and wound healing // Biogerontology. — 2012. — Vol. 13 (1). — P. 3–20.
20. Caruso S., Cianci S., Vitale S.G. et al. Effects of ultralow topical estriol dose on vaginal health and quality of life in postmenopausal women who underwent surgical treatment for pelvic organ prolapse // Menopause. — 2017. — Vol. 24 (8). — P. 900–907.
21. Zhou S., Salisbury J., Preedy V.R., Emery P.W. Increased collagen synthesis rate during wound healing in muscle // PLoS One. — 2013. — Vol. 8 (3). — P. e58324.
22. Ruiz-Zapata A.M., Feola A.J., Heesakkers J. et al. Biomechanical properties of the pelvic floor and its relation to pelvic floor disorders // Eur. Urol. Suppl. — 2018. — Vol. 17. — P. 80–90а.
23. Midgley A.C., Bowen T., Phillips A.O., Steadman R. MicroRNA-7 inhibition rescues age-associated loss of epidermal growth factor receptor and hyaluronan-dependent differentiation in fibroblasts // Aging Cell. — 2014. — Vol. 13 (2). — P. 235–244.
24. Midgley A.C., Rogers M., Hallett M.B. et al. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1)-stimulated fibroblast to myofibroblast differentiation is mediated by hyaluronan (HA)-facilitated epidermal growth factor receptor (EGFR) and CD44 co-localization in lipid rafts // J. Biol. Chem. — 2013. — Vol. 288 (21). — P. 14824–14838.
25. van Velthoven M.J.J., Gudde A.N., Struijs F. et al. The Effect of growth factors on vaginal wound healing: a systematic review and meta-analysis // Tissue Eng. Part B Rev. — 2023. — Vol. 29 (4). — P. 429–440.
26. Sahoo S., Toh S.L., Goh J.C. A bFGF-releasing silk/PLGA-based biohybrid scaffold for ligament / tendon tissue engineering using mesenchymal progenitor cells // Biomaterials. — 2010. — Vol. 31 (11). — P. 2990–2998.
27. Matsumoto S., Tanaka R., Okada K. et al. The effect of control-released basic fibroblast growth factor in wound healing: histological analyses and clinical application // Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open. — 2013. — Vol. 1 (6). — P. e44.
28. Shi H.X., Lin C., Lin B.B. et al. The anti-scar effects of basic fibroblast growth factor on the wound repair in vitro and in vivo // PLoS One. — 2013. — Vol. 8 (4). — P. e59966.
29. Hu M.S., Borrelli M.R., Lorenz H.P. et al. Mesenchymal stromal cells and cutaneous wound healing: a comprehensive review of the background, role, and therapeutic potential // Stem. Cells Int. — 2018. — Vol. 2018. — 6901983.
30. Yamakawa S., Hayashida K. Advances in surgical applications of growth factors for wound healing // Burns Trauma. — 2019. — Vol. 7. — P. 10.
31. Tchkonia T., Morbeck D.E., von Zglinicki T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence // Aging Cell. — 2010. — Vol. 9 (5). — P. 667–684.
32. Ashcroft G.S., Jeong M.J., Ashworth J.J. et al. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is a therapeutic target for impaired cutaneous wound healing // Wound Repair Regen. — 2012. — Vol. 20 (1). — P. 38–49.

REFERENCES

1. Vergeldt T.F., Weemhoff M., IntHout J., Kluivers K.B. Risk factors for pelvic organ prolapse and its recurrence: a systematic review. Int. Urogynecol. J, 2015, vol. 26 (11), pp. 1559–1573.
2. Schulten S.F.M., Claas-Quax M.J., Weemhoff M. et al. Risk factors for primary pelvic organ prolapse and prolapse recurrence: an updated systematic review and meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol, 2022, vol. 227 (2), pp. 192–208.
3. Zhou Q., Lu M., Li G.S. et al. Identification of potential molecular mechanisms and therapeutic targets for recurrent pelvic organ prolapse. Heliyon, 2023, vol. 9 (9), p. e19440.
4. Wu J.M., Matthews C.A., Conover M.M. et al. Lifetime risk of stress urinary incontinence or pelvic organ prolapse surgery. Obstet. Gynecol, 2014, vol. 123 (6), pp. 1201–1206.
5. Larouche M., Belzile E., Geoffrion R. Surgical management of symptomatic apical pelvic organ prolapse: a systematic review and meta-analysis. Obstet. Gynecol, 2021, vol. 137, pp. 1061–1073.
6. Ismail S., Duckett J., Rizk D. et al. Recurrent pelvic organ prolapse: International Urogynecological Association Research and Development Committee opinion. Int. Urogynecol. J, 2016, vol. 27 (11), pp. 1619–1632.
7. Roos E.J., Schuit E. Timing of recurrence after surgery in pelvic organ prolapse. Int. Urogynecol. J, 2021, vol. 32 (8), pp. 2169–2176.
8. Guler Z., Roovers J.P. Role of fibroblasts and myofibroblasts on the pathogenesis and treatment of pelvic organ prolapse. Biomolecules, 2022, vol. 12 (1), p. 94.
9. Petros P.E., Ulmsten U.I. An integral theory of female urinary incontinence. Experimental and clinical considerations. Acta Obstet. Gynecol. Scand. Suppl, 1990, vol. 153, pp. 7–31.
10. DeLancey J.O. Anatomic aspects of vaginal eversion after hysterectomy. Am. J. Obstet. Gynecol, 1992, vol. 166 (6 Pt 1), pp. 1717–1724; discussion 1724–1728.
11. Brufani M., Rizzi N., Meda C. et al. Novel locally active estrogens accelerate cutaneous wound healing-part 2. Sci. Rep, 2017, vol. 7 (1), p. 2510.
12. Midgley A.C., Morris G., Phillips A.O., Steadman R. 17β-estradiol ameliorates age-associated loss of fibroblast function by attenuating IFN-γ/STAT1-dependent miR-7 upregulation. Aging Cell, 2016, vol. 15 (3), pp. 531–541.
13. Vodegel E.V., Kastelein A.W., Jansen C.H.J.R. et al. The effects of oestrogen on vaginal wound healing: A systematic review and meta-analysis. Neurourol. Urodyn, 2022, vol. 41 (1), pp. 115–126.
14. Calvin M. Oestrogens and wound healing. Maturitas, 2000, vol. 34 (3), pp. 195–210.
15. Horng H.C., Chang W.H., Yeh C.C. et al. Estrogen effects on wound healing. Int. J. Mol. Sci, 2017, vol. 18 (11), p. 2325.
16. Guo S., Dipietro L.A. Factors affecting wound healing. J. Dent. Res, 2010, vol. 89 (3), pp. 219–229.
17. Mukai K., Urai T., Asano K. et al. Evaluation of effects of topical estradiol benzoate application on cutaneous wound healing in ovariectomized female mice. PLoS One, 2016, vol. 11 (9), p. e0163560.
18. Reinke J.M., Sorg H. Wound repair and regeneration. Eur. Surg. Res, 2012, vol. 49 (1), pp. 35–43.
19. Emmerson E., Hardman M.J. The role of estrogen deficiency in skin ageing and wound healing. Biogerontology, 2012, vol. 13 (1), pp. 3–20.
20. Caruso S., Cianci S., Vitale S.G. et al. Effects of ultralow topical estriol dose on vaginal health and quality of life in postmenopausal women who underwent surgical treatment for pelvic organ prolapse. Menopause, 2017, vol. 24 (8), pp. 900–907.
21. Zhou S., Salisbury J., Preedy V.R., Emery P.W. Increased collagen synthesis rate during wound healing in muscle. PLoS One, 2013, vol. 8 (3), p. e58324.
22. Ruiz-Zapata A.M., Feola A.J., Heesakkers J. et al. Biomechanical properties of the pelvic floor and its relation to pelvic floor disorders. Eur. Urol. Suppl, 2018, vol. 17, pp. 80–90а.
23. Midgley A.C., Bowen T., Phillips A.O., Steadman R. MicroRNA-7 inhibition rescues age-associated loss of epidermal growth factor receptor and hyaluronan-dependent differentiation in fibroblasts. Aging Cell, 2014, vol. 13 (2), pp. 235–244.
24. Midgley A.C., Rogers M., Hallett M.B. et al. Transforming growth factor-β1 (TGF-β1)-stimulated fibroblast to myofibroblast differentiation is mediated by hyaluronan (HA)-facilitated epidermal growth factor receptor (EGFR) and CD44 co-localization in lipid rafts. J. Biol. Chem, 2013, vol. 288 (21), pp. 14824–14838.
25. van Velthoven M.J.J., Gudde A.N., Struijs F. et al. The Effect of growth factors on vaginal wound healing: a systematic review and meta-analysis. Tissue Eng. Part B Rev, 2023, vol. 29 (4), pp. 429–440.
26. Sahoo S., Toh S.L., Goh J.C. A bFGF-releasing silk/PLGA-based biohybrid scaffold for ligament / tendon tissue engineering using mesenchymal progenitor cells. Biomaterials, 2010, vol. 31 (11), pp. 2990–2998.
27. Matsumoto S., Tanaka R., Okada K. et al. The effect of control-released basic fibroblast growth factor in wound healing: histological analyses and clinical application. Plast. Reconstr. Surg. Glob. Open, 2013, vol. 1 (6), p. e44.
28. Shi H.X., Lin C., Lin B.B. et al. The anti-scar effects of basic fibroblast growth factor on the wound repair in vitro and in vivo. PLoS One, 2013, vol. 8 (4), p. e59966.
29. Hu M.S., Borrelli M.R., Lorenz H.P. et al. Mesenchymal stromal cells and cutaneous wound healing: a comprehensive review of the background, role, and therapeutic potential. Stem. Cells Int, 2018, vol. 2018, 6901983.
30. Yamakawa S., Hayashida K. Advances in surgical applications of growth factors for wound healing. Burns Trauma, 2019, vol. 7, p. 10.
31. Tchkonia T., Morbeck D.E., von Zglinicki T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell, 2010, vol. 9 (5), pp. 667–684.
32. Ashcroft G.S., Jeong M.J., Ashworth J.J. et al. Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) is a therapeutic target for impaired cutaneous wound healing. Wound Repair Regen, 2012, vol. 20 (1), pp. 38–49.