УДК 577.161.2

С.В. МАЛЬЦЕВ

 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФ, г. Москва

 Контактная информация:

Мальцев Станислав Викторович — д.м.н., профессор, главный редактор научно-практического журнала «Практическая медицина», профессор кафедры педиатрии

Статья посвящена представлению новых данных о метаболизме витамина D и их роли в клинической практике. В ряде работ показано, что кроме канонического пути активации 25-(OH)D в 1,25-(OH)2D в почках существует альтернативный путь — синтез кальцитриола в различных органах и тканях. Показано, что определяющую роль в реализации функций витамина D имеют генетические и эпигенетические факторы, включая генетическую предрасположенность к низкому уровню витамина D. Фундаментальное и клиническое значение имеют нескольких десятков метаболитов витамина D, витамин D-связывающий белок и рецепторы витамина D, входящие в витамин D-гормональную систему. Изложен взгляд на резистентность к витамину D и применение его высоких доз. Представлены убедительные данные о необходимости индивидуальной дозы препаратов витамина D для каждого человека в соответствии с уровнями в сыворотке и факторами риска у каждого пациента.

Ключевые слова: витамин D, метаболизм, генетические факторы, эпигенетика, резистентность к витамину D, доза витамина D.

 

 S.V. MALTSEV

 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow

Contact details:

Maltsev S.V. — MD, Professor, Editor-in-Chief of the “Practical Medicine” scientific and practical journal, Professor of the Department of Pediatrics

 Vitamin D metabolism. New views and new perspectives

The article is devoted to new data on vitamin D metabolism and their role in clinical practice. A number of studies showed that, in addition to the canonical pathway of 25-(OH)D activation into 1,25-(OH)2D, there is an alternative pathway in kidneys — calcitriol synthesis in various organs and tissues. Genetic and epigenetic factors, including a genetic predisposition to low vitamin D levels, were shown to play a decisive role in the vitamin D functions. Several dozen vitamin D metabolites, vitamin D-binding protein, and vitamin D receptors, which are part of the vitamin D hormonal system, are of fundamental and clinical importance. The author describes a view on vitamin D resistance and the use of its high doses. Convincing evidence prove the need for an individual dose of vitamin D preparations in accordance with serum levels and risk factors in each patient.

Key words: vitamin D, metabolism, genetic factors, epigenetics, vitamin D resistance, vitamin D dose.

 

Витамину D — 100 лет

История витамина D — богатая и увлекательная тема, насчитывающая уже более 350 лет. Она началась в начале XVII в. с первых описаний рахита у детей и остеомаляции у взрослых. Потребовалось еще 250 лет, чтобы определить причину дефицита витамина D в период 1900–1920 гг., когда ученые выяснили роль солнечного света и идентифицировали химическую структуру двух основных форм молекулы витамина D: витаминов D2 и D3. Прошло еще 50 лет, прежде чем в 1967 г. был впервые описан метаболизм витамина D и открыта его активная форма, а именно 1,25-дигидроксивитамин D (25-(OH)2D) [1].

В 70-х гг. прошлого века американскими учеными Holick M.F. и de Luca H.F. получены новые данные и пришло понимание функционального метаболизма витамина D и его регуляции. Было отмечено, что этот витамин имеет более чем одну мишень действия, а именно: абсорбцию кальция в кишечнике, мобилизацию кальция из костей, возможную кальцификацию костей и реабсорбцию ионов в почечных канальцах. Было показано, что первоначально витамин D гидроксилируется ферментом 25-гидроксилазой в печени с образованием 25-гидроксивитамина D (25(OH)D), который затем метаболизируется в почках ферментом 1α-гидроксилазой в биологически активную форму — 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D). Тот факт, что витамин D должен быть метаболизирован до активной формы, прежде чем он сможет функционировать, открыл новые и многообещающие возможности в лечении ряда метаболических заболеваний костей [2, 3].

За последние десятилетия произошло много крупных прорывов и открытий в области изучения витамина D. Эти разработки включают не только излечение от рахита, но и открытие метаболитов витамина D, изучение его молекулярной биологии и эндокринного контроля, установлены рекомендуемые суточные дозы витамина D, выполнены крупные клинические исследования, направленные на выяснение влияния витамина D на профилактику множества заболеваний и связь дефицита витамина D с повышенным риском смертности [4–6].

Даже спустя столетие после открытия витамина D его дефицит — серьезная проблема общественного здравоохранения: сохраняются разные взгляды на роль в организме недостаточности витамина D, отсутствуют единые рекомендации по профилактике и лечению его дефицита [5, 7, 8].

Витамин D2 в организме человека не образуется, он синтезируется из эргостерола под действием УФ-излучения в растениях, дрожжах и грибах и может поступать в организм с продуктами растительного происхождения, такими как грибы. Витамин D3 синтезируется из 7-дегидрохолестерола под действием УФ-излучения в эпидермисе кожи и поступает в организм с продуктами животного происхождения. Не исключено. что биологические эффекты (в том числе иммунные механизмы) двух изоформ витамина D различаются.

В мире установлен уникальный характер метаболизма витамина D в организме человека. Так, показано классическое действие витамина D на фосфорно-кальциевый обмен и неклассическое (плейотропное) влияние на иммунитет, новообразования, болезни цивилизации (рис. 1).

Рисунок 1. Витамин D — гормональная система и эффекты ее метаболитов в организме

Figure 1. Vitamin D — hormonal system and the effects of its metabolites in the body

Медицине потребовалось много времени, чтобы понять, что витамин D — не просто витамин, который предотвращает рахит. Установлено, что витамин D является мощным гормоном, активирующим ядерные рецепторы, имеющим критическое значение, особенно для эндокринной, костной и иммунной систем, а также для противоопухолевой защиты. Многочисленными исследованиями показана связь между обеспеченностью витамином D и множеством распространенных заболеваний: скелетно-мышечных, метаболических, сердечно-сосудистых, злокачественных, аутоиммунных и инфекционных. Это привело к широкому применению препаратов витамина D и увеличению числа исследований по изучению недостаточности и дефицита витамина D среди населения [9].

Метаболизм витамина D

Проведенные в этом плане исследования показали, что, кроме классического пути активации 25-(OH)D в 1,25-(OH)2D в почках, существует периферический, альтернативный аутокринный путь, который приводит к синтезу кальцитриола в различных органах и тканях. Основная часть ежедневного метаболического использования 25-(OH)D происходит через периферический аутокринный путь [10].

Кальцитриол, синтезируемый таким образом в клетках и тканях, связываясь с рецептором витамина D (ВДР), может регулировать клеточную пролиферацию и дифференцировку, воспаление, иммунную и эндокринную системы, включая расстройства акустического спектра, резистентность к инсулину и метаболизм липидов. Таким образом, основная часть ежедневного метаболического использования 25-(OH)D проходит через периферический аутокринный путь. Открытие этого неклассического пути придало новое значение важности решения проблемы дефицита витамина D, учитывая потенциальную роль, которую гиповитаминоз D может играть в развитии многих хронических заболеваниях, таких как диабет, хронические инфекционные процессы, гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и ХБП [11].

В классическом типе метаболизма витамина D центральное место занимает 1,25(OH)2D3. Аутокринный путь дает гораздо более широкий спектр метаболитов (21 гидроксиметаболит), образование которых связано с люмистеролом и тахистеролом. Эти вещества, ранее игнорируемые в плане их биологического значения, теперь, как было обнаружено, являются мощными прогормонами с полезным терапевтическим применением. Они играют ключевую роль в клеточной дифференцировке и иммунном ответе на развитие рака. Установлена связь между статусом витамина D, заболеваемостью и смертностью от рака, а также противораковые свойства витамина D: он оказывает антивоспалительный, антиоксидантный и антипролиферативный эффект, апоптоз, регулирует микробиом-зависимый иммунитет к раку — изменяет состав микробиома в пользу Bacteroides fragilis, который положительно регулирует иммунитет к раку. Причем прием препаратов витамина D может быть эффективным только при ежедневном приеме и у людей с ИМТ в пределах нормального диапазона [12]. Кроме того, эти эффекты также обусловлены независящими от рецепторов витамина D механизмами, такими как противовирусное действие и контроль окислительного стресса. Современные данные единогласно ставят под сомнение классическую гипотезу «один гормон — один рецептор», то есть широко распространенное мнение о том, что 1,25(OH)2D3 — единственный метаболит D3, имеющий биологическое значение [13].

Глобальный вывод: низкий уровень витамина D в крови — не исходная причина заболеваний органов и систем, а может быть результатом нарушений его метаболизма в разных органах и тканях [10].

Изучено влияние витамина D на продолжительность жизни. В ходе исследования более 1000 участников в возрасте старше 50 лет принимали витамин D3 (2000 МЕ в день) либо плацебо. Их биологический возраст оценивали по длине теломер в лейкоцитах в начале исследования, а также через 2 и 4 года. Результаты показали: прием витамина D3 значительно замедлял сокращение теломер. Эффект был сопоставим с «выигрышем» почти трех лет биологического времени по сравнению с группой плацебо. При этом Омега-3 жирные кислоты, также изучавшиеся в исследовании, не показали значимого влияния на длину теломер [14].

Все больше данных указывает на центральную роль витамина D в поддержании барьерной функции слизистой оболочки ЖКТ , поскольку его дефицит связан с нарушением целостности кишечного барьера, транслокацией бактерий в кровоток и системным воспалением. Установлено двунаправленное взаимодействие между витамином D и микробиотой кишечника, поскольку показано усиление экспрессии витамин D-рецепторов (ВДР) в кишечнике и снижение маркеров воспаления в ответ на продукты ферментации [15].

Витамин D модулирует функцию микробиома кишечника, контролирует экспрессию антимикробных пептидов, оказывает защитное действие на эпителиальные барьеры в слизистой оболочке кишечника, вместе с ядерным рецептором (ВДР) регулирует целостность кишечного барьера, врожденный и адаптивный иммунитет в кишечнике. В то же время метаболиты микробиоты кишечника могут также регулировать экспрессию ВДР [16].

Роль кожи в метаболизме витамина D

В последние годы появились новая концепция — особая роль кожи. Кожу рассматривают как основной орган системной и местной регуляции витамина D. В коже витамин D3 вырабатывается из 7-дегидрохолестерина (7DHC) — промежуточного продукта синтеза холестерина и зависит от активности 7-дегидрохолестеринредуктазы (DHCR7). Этот фермент является первой линией регуляции биосинтеза витамина D в коже. Кожа, считающаяся уникальным эндокринным органом, вырабатывает витамин D. Солнечный свет создает 80–90% витамина D, обнаруженного в коже. Витамин D синтезируется, метаболизируется и направляется в кератиноциты — основные клетки эпидермиса [17].

Кератиноциты эпидермиса и волосяные фолликулы экспрессируют гидроксилазы, необходимые для производства активного гормона 1,25(OH)2D. В коже витамин D контролирует дифференциацию, пролиферацию, барьерную активность, иммунный ответ и определяет многочисленные заболевания кожи [18]. Кроме этого, эпидермис также содержит митохондриальный фермент CYP27A1, который гидроксилирует витамин D до 25(ОН)D, и CYP27B1 — фермент, который связан с уровнем 1,25(OH)2D [19].

Пожилой возраст замедляет этот процесс более чем в два раза. Фактически у 70-летних людей в коже вырабатывается примерно на 50% меньше витамина D3, чем у их 20-летних сверстников. Это снижение подчеркивает важность приема препаратов витамина D для поддержания его адекватного уровня у людей уже после 40–50 лет.

Эпидермальные кератиноциты называют единственными клетками в организме, в которых происходит полный цикл метаболизма витамина D. Эти данные позволили предложить альтернативный метод введения препаратов витамина D — чрескожно.

Меланин в эпидермисе, поглощая УФ-излучение, может снижать эффективность солнечного света в выработке витамина D3 в коже. Это может быть одной из важных причин более низких уровней 25(OH)D у чернокожих и латиноамериканцев, живущих в умеренных широтах. Воздействие солнечного света увеличивает выработку меланина и, таким образом, обеспечивает еще один механизм, с помощью которого можно предотвратить избыточную выработку D3. Показано также, что поглощение УФ типа В может регулироваться бактериями, присутствующими в коже [19].

Метаболиты витамин D, образующиеся в коже, отличаются по эффекту от метаболита, образованного в почках, так как связанный с хиломикронами и липопротеинами витамин D может иметь иной профиль распределения в тканях, чем связанный с витамин-D-рецепторами.

Таким образом, в коже образуется витамин D, так как проходит весь цикл метаболизма, как в печени, в почках и других органах и тканях. Кожный синтез является основным фактором, влияющим на статус витамина D у большинства людей и составляющим порядка 80% от объема его в организме.

Генетические аспекты витамин-D-гормональной системы

Известно, что до 1250 генов регулируются 1,25(OH)2D и примерно 3% генома человека прямо или косвенно влияет на витамин-D-гормональную систему [20, 21]. При этом лишь небольшая часть генов ( <20%) участвует в кальциевом, фосфатном или костном гомеостазах. Большинство регулируемых генов (80%) и функциональных кластеров участвуют в физиологических процессах, таких как развитие клеточного цикла, репарация ДНК, иммунитет, функция эндотелия и различные звенья метаболизма.

Недостаток витамина D связан с вариантами трех генов:

• 7-дегидрохолестеродредуктаза (DHCR7) определяет образование фермента, который отвечает за производства холестерина. Мутации DHCR7 приводят к синдрому Смита — Лемли — Опица. Эти пациенты имеют нарушения развития — в первую очередь страдают от последствий слишком низкого уровня холестерина, стероидов или желчных кислот, они более чувствительны к ультрафиолетовому излучению и могут иметь более высокие концентрации 25OHD в сыворотке, чем у здоровых людей, но не имеют признаков токсичности. В гене DHCR7 выявлено более 200 мутаций, вызывающих синдром Смита — Лемли — Опица . Заболевание характеризуется отличительными чертами лица, маленьким размером головы (микроцефалия), умственной отсталостью или трудностями с обучением, а также поведенческими проблемами. Частота носителей гена составляет примерно 1 на 30, с прогнозируемой частотой синдрома Смитаь — Лемли — Опица между 1:1590 и 1:13 500 [22].

2. CYP2R1 определяет образование фермента 25-гидроксилазы, который осуществляет превращение витамина D в его активную форму — 1,25(OH)2D. У людей выявлено пять мутаций CYP2R1 у пациентов с различными фенотипами, включая рахит и низкий уровень 25OHD. Мутации в этом гене вызывают витамин-D-зависимый рахит. Известно более 25 однонуклеотидных полиморфизмов CYP2R1, которые могут объяснить популяционную изменчивость концентрации 25OHD [18, 23].

Установлено снижение активности CYP2R1 при старении, а также его влияние на развитие ожирения и сахарного диабета. Таким образом, уровень 25OHD определяется несколькими метаболическими путями и отражает не только поступление витамина D с пищей или приема препаратов, но и процессами, протекающими в коже, органах и тканях.

• GC кодирует витамин-D-связывающий белок. Мутации в гене GC ассоциированы с такими заболеваниями, как бластомикоз, рахит, острая почечная недостаточность, остеопороз и др.

Большинство изменений в экспрессируемых генах зависели от участия витамина D2 или D3, были специфичны либо для одного, либо для другого витамина, показано также возможность этнических различий в ответах. Экспрессия генов, связанных с активностью интерферонов I и II типов, критически важных для врожденного ответа на бактериальные и вирусные инфекции, различалась после приема витамина D2 или витамина D3_, причем стимулирующий эффект оказывал только витамин D3. В частности, после приема витамина D3 большинство изменений в экспрессии генов отражали снижение активности генов, многие из которых кодируют пути врожденной и адаптивной иммунной системы, потенциально переводя иммунную систему в более толерогенный статус [24]. В самое последнее время, количественно оценивая влияние окружающей среды и связи между генами и солнечным светом (взаимодействие генов и окружающей среды), выявлено более 300 генетических вариантов, связанных с уровнем витамина D, что указывает на его различные функции в организме. Во-первых, несколько недавно идентифицированных генов связаны с циркадным ритмом — естественным 24-часовым циклом организма. Во-вторых, многие из идентифицированных генов важны для метаболизма стероидов и липидов. Установлено также, что несколько генов кодируют ферменты, важные для выведения из организма широкого спектра молекул, таких как лекарственные препараты, гормоны или витамин D [25].

Специалисты медико-генетического центра Genotek провели исследование и выяснили, что каждый пятый россиянин генетически предрасположен к низкому уровню витамина D. В особенности это касается жителей Сибири и Дальнего Востока. У этих людей витамин D может поступать в организм в достаточном количестве, но клетки получают его слишком мало из-за нарушения активности белков витамин D гормональной системы, превращающих неактивную форму витамина в активную [26].

Эпигенетические модификации играют решающую роль в регулировании уровня витамина D и вариации ответа на витамин D. Это происходят под влиянием внешних факторов (не меняют генотип, но могут изменить фенотип). В результате изменится то, как организм считывает последовательность генов в ДНК. Эпигенетические механизмы играют решающую роль в регуляции экспрессии генов, включают метилирование ДНК и ковалентные модификации гистонов путем ацетилирования, фосфорилирования или убиквитинирования. При многих заболеваниях, например раке, часто нарушается эпигенетическая система регуляции. Сложное взаимодействие различных эпигенетических механизмов опосредуется ферментами, действующими в ядре. Система витамина D, с одной стороны, регулируется эпигенетическими механизмами, а с другой стороны —участвует в регуляции эпигенетических событий [27].

Роль метаболитов витамина D в организме

К настоящему времени известно более 50 метаболитов витамина D. На сегодня только два метаболита витамина D3 — 25(OH)D3 и 1,25(OH)2D3 получили наибольшее внимание исследователей. Информация об уровнях других метаболитов имеет и фундаментальное, и клиническое значение для расширения диагностических возможностей. Эти метаболиты не вызывают кальциемических эффектов, но обеспечивают антипролиферацию, дифференциацию и противовоспалительное действие, превосходящее действие кальцитриола. Они усиливают защитные механизмы против повреждения ДНК и окислительного стресса и, что важно, эффективны при раке, аутоиммунных заболеваниях и метаболическом синдроме. В частности, такие метаболиты витамина D, как 1,24R,25(OH)3D3, 1,25S,26(OH)3D3, 1,25(OH)3D3, стимулируют адсорбцию кальция костной тканью и характеризуются синергидным противорахитическим эффектом. Всасыванию кальция способствуют именно метаболиты холекальциферола, а не сам витамин D3 [28, 29].

Если в каноническом (классическом) метаболизме центральное место занимает 1,25(OH)2D3, то в неканонической (плейотропной) системе гораздо более широкий спектр метаболитов, многие из которых, в частности, происходят из люмистерола и тахистерола. Эти вещества, ранее игнорируемые, как не имеющие биологического значения, теперь, как было обнаружено, являются мощными прогормонами с полезным терапевтическим применением (рис. 2). Они играют ключевую роль в клеточной дифференцировке и иммунном ответе на развитие рака. Кроме того, эти эффекты также обусловлены независящими от ВДР механизмами, такими как противовирусное действие и контроль окислительного стресса

Рисунок 2. Схема образования метаболитов витамина D, зависимых от УФ-лучей типа В [30]

Figure 2. Formation of vitamin D metabolites dependent on type B UV rays [30]

Назначение активных метаболитов витамина D и их аналогов (альфакальцидол, кальцитриол, парикальцитол) рекомендовано пациентам с установленным нарушением метаболизма витамина D по абсолютным и относительным показаниям. При этом следует учитывать, что:

• они замещают только гиперкальциемическое действие витамина D;
• не влияют на коррекцию уровней 25(ОН)D3 в крови;
• практически не участвуют в плейотропных (внекостных) эффектах;
• назначаются только под врачебным контролем, уровнем кальция в крови и моче ввиду потенциальной возможности развития гиперкальциемии / гиперкальциурии.

Интерес представляют не только основные метаболиты витамина D. Более 3000 синтетических аналогов метаболитов витамина D разработаны для применения в терапии гиперпролиферативных заболеваний, таких как различные типы рака, псориаз, аутоиммунные заболевания кожи, разнообразная костная патология, однако до сих пор только несколько соединений витамина D поступили на рынок [31].

Роль в организме витамин-D-cвязывающего белка (ВДСБ)

ВДСБ является основным транспортным белком для всех метаболитов витамина D: в норме около 85% циркулирующих в кровотоке метаболитов связаны с ВДСБ, тогда как альбумин связывает практически 15% оставшихся метаболитов и менее 1% метаболитов находится в кровотоке в несвязанном виде. ВДСБ не только основной переносчик 25(OH)D из печени в почку для синтеза основного активного метаболита 1,25 (OH)2D. Вместе с этим ВДСБ является многофункциональным белком, играющим важную роль в регуляции врожденной иммунной системы, обладает рядом других важных свойств: способствует утилизации актина внутри сосудов, связывает жирные кислоты, активирует макрофаги, участвует в хемотаксисе. Он защищает организм от последствий повреждения клеток вследствие ишемии ткани, воспаления или механического повреждения [32].

Роль рецепторов витамина D

Рецептор витамина D (ВДР) является основным медиатором биологического действия витамина D, это полипептид массой 50 000 Да, образованный одной аминокислотной цепью. Он практически повсеместно встречается в организме, поскольку экспрессируется по крайней мере в 30 тканях, участвующих в метаболизме костей (кишечник, кости, хрящи, почки) или в других внескелетных функциях (сердце, иммунная система, жировая ткань и многие другие). VDR принадлежит к суперсемейству ядерных рецепторов наряду с рецепторами других стероидных гормонов [18, 33].

Свойства рецептора витамина D и его генетического полиморфизма отличаются вариабельностью в различных популяциях, а также зависят от возраста и пола. Полиморфизм ВDР связан с минеральной плотностью кости, сахарным диабетом, гипертонией, астмой, периодонтитом, риском рассеянного склероза и злокачественными образованиями [33].

Некоторые молекулы, связанные с белком ВДР (лиганды), имеют повышенную терапевтическую эффективность. Возможности терапевтического применения лигандов VDR показана при заболеваниях кожи, остепорозе, некоторых видах рака, аутоиммунных и воспалительных заболеваниях [34].

Недавние достижения в области альтернативных путей активации витамина D и альтернативных ядерных рецепторов для гидроксипроизводных витамина D3 дают объяснение наблюдаемым плейотропным эффектам витамина D3. Биологические эффекты витамина D3 зависят не только от активации VDR, метаболиты могут действовать и на VDR, и на альтернативные рецепторы, включая ретиноид-связанные орфанные рецепторы (ROR) α и γ, арильный углеводородный рецептор (AhR), рецептор X печени (LXR) и рецептор, активируемый пролифератором пероксисом гамма (PPARγ). Эти данные в области альтернативных путей активации витамина D и альтернативных ядерных рецепторов для гидроксипроизводных витамина D3 дают объяснение наблюдаемым плейотропным эффектам витамина D3 [30].

Современные данные единогласно ставят под сомнение классическую гипотезу «один гормон — один рецептор», а также широко распространенное мнение о том, что 1,25(OH)2D3 — единственный метаболит витамина D3, имеющий биологическое значение. Восприятие витамина D изменилось в сторону гормона, обладающего бесчисленными биологическими и полезными для здоровья свойствами [13].

Резистентность к витамину D

Терапия высокими дозами витамина D привлекла внимание для борьбы с резистентностью к витамину D (ВD-рез.), когда стандартные дозы неэффективны. Исследования показали, что ВD-рез. может быть результатом генетических мутаций, влияющих на сигнализацию рецепторов витамина D и факторов окружающей среды, таких как инфекции. Синдромы приобретенной резистентности к витамину D становятся все более распространенными. Кроме того, факторы образа жизни, такие как диета и другие причины дисбаланса микронутриентов, могут способствовать необходимости приема высоких доз витамина D для эффективного преодоления резистентности и поддержания адекватной концентрации 25(OH)D. Резистентность к витамину D рассматривается как состояние, связанное с возрастом (>65 лет) [35].

Витамин-D-резистентный рахит — это группа заболеваний наследственного характера, которые прогрессируют, несмотря на прием малых доз витамина D (1000 МЕ), достаточных для профилактики алиментарного рахита (чаще это гипофосфатемический рахит, болезнь и синдром Фанкони — Дебре — де Тони, почечный тубулярный ацидоз, витамин-D-зависимый рахит). Для наследственных форм рахита характерно отставание в росте ребенка, прогрессирование деформаций костной системы, несмотря на прием профилактических доз витамина D, наличие костной патологии у родственников. Для дифференциальной диагностики необходимы определение в крови кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, 25(ОН)D, рентгенография костной системы и оценка парциальных функций почек.

Обеспеченность населения витамином D

В настоящее время общепринято оценивать обеспеченность витамином D по уровню 25(ОН)D в крови. Оптимальное содержание метаболита, по мнению большинства исследователей, — 30–50 нг/мл. В научных исследованиях и для клинической диагностики в настоящее время необходима оценка всей витамин-D-эндокринной системы: общий 25(ОН)D, свободный 25(OH)D, биодоступный 25(ОН)D, связанный с альбумином 25(OH)D и ВДСБ-связанный 25(OH)D.

Недостаточность витамина D — самое распространенное заболевание в мире. Более 1 млрд человек во всем мире страдают от низкого уровня витамина D в основном из-за неправильного питания и отсутствия воздействия солнечного света. Географические, культурные и демографические факторы также играют решающую роль в определении уровня витамина D [36].

Болезни костной системы и плохое здоровье являются признаками недостаточности витамина D, как и повышенный риск многих распространенных и серьезных заболеваний, таких как диабет 1 типа, несколько видов рака и других аутоиммунных и сердечно-сосудистых заболеваний. При обследовании почти 8 млн жителей в 81 стране недостаточность и дефицит витамина D (уровень 25(ОН)D менее 30 нг/мл) установлены у 76,6% [36]. В разных субъектах РФ частота низкого уровня витамина D выявлена у 76% мужчин и 63% женщин, а число детей с недостаточностью и дефицитом витамина D составило 82,9%, независимо от географического положения региона [37, 38].

Высокая распространенность в мире дефицита витамина D увеличивает глобальное бремя болезней, частоту и тяжесть некоторых распространенных возрастных заболеваний — ожирение, резистентность к инсулину, диабет 2 типа, гипертония, осложнения беременности, нарушения памяти, остеопороз, аутоиммунные заболевания, некоторые виды рака и системные воспалительные заболевания. Новое понимание связанных с витамином D достижений в метаболомике, транскриптомике, эпигенетике обещает новые клинические результаты [39].

Причины дефицита витамина D

1. Витамин D (и его биологически значимые метаболиты) не синтезируется в организме плода и новорожденного, и его содержание полностью зависит от количества данного витамина у матери. Количество витамина D, получаемого плодом, фактически регулируется плацентой, активно поглощающей и расщепляющей 25(OH)D. Плацента поглощает витамин D путем эндоцитоза, после чего фермент 24-гидроксилаза (CYP24A1) превращает его в 25(OH)D и 1,25(OH)2D [40].
2. Главной причиной недостаточного поступления витамина D в организм является малое его образование в коже. Во время воздействия солнечного света фотоны УФ-B проникают в кожу и превращают 7-дегидрохолестерин в превитамин D3, который, в свою очередь, изомеризуется под воздействием температуры тела в витамин D3. Уровень УФ варьирует в зависимости от местоположения, времени года и суток, облачности и окружающей среды. В светлой коже (тип I) синтезируется в шесть раз больше витамина D, чем в темной коже (тип VI).

В средних широтах летом около полудня УФ-лучи типа В составляют всего 3–5% солнечного УФ-излучения. Их количество падает почти до нуля зимой в течение шести месяцев в году. Значительное влияние на характер инсоляции оказывает и загрязнение атмосферы — УФ-лучи типа В, которые определяют образование в коже витамина D, не доходят до поверхности земли.

Меньше солнечного света — меньше витамина D — меньше здоровья.

Не существует безопасного порога УФ-облучения, позволяющего обеспечить достаточный синтез витамина D без увеличения риска развития рака кожи, в связи с чем эти рекомендации не могут даваться на популяционном уровне [41].

3. Часть витамина D поступает с пищей. Продуктов, богатых витамином D, очень мало. Лучшими источниками являются жирные сорта рыбы (сельдь, скумбрия, лосось и сардины), печень, красное мясо, яичные желтки, молочные продукты. Поддерживать уровни витамина D только с помощью потребления его пищевых источников сложно, что обусловлено их высокой калорийностью. Так, Британское национальное исследование диеты и питания сообщает, что среди взрослых лиц в возрасте 19–64 лет среднее суточное потребление витамина D из пищевых источников составляет только 112 МЕ. Эта цифра может быть еще ниже у пациентов с различной патологией желудочно-кишечного тракта [42].

Поддержание или повышение потребления витамина D с помощью диеты или повышенного пребывания на солнце проблематично, поэтому эффективным и безопасным подходом к улучшению статуса витамина D может выступать его пероральный прием. Состав пищи, так называемая пищевая матрица, и особенно содержание в ней жиров в 2 раза увеличивает усвоение витамина D. Витамин D первично перед всасыванием должен быть извлечен из пищевой матрицы или препаратов, чтобы стать биодоступным, то есть раствориться в мицеллах.

Современные исследования показали, что продукты животного происхождения (мясо, птица и яйца) обычно содержат дополнительно к витамину D некоторое количество 25(OH)D, причем этот метаболит примерно в 5 раз более эффективен для повышения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, чем исходный витамин. Так, говяжий стейк содержит 0,1 нг/мл витамина D и существенно больше 25(ОН)D — 0,26 нг/мл [43, 44]. Это может быть еще одним объяснением вариации исходного метаболизма витамина D, полученного из пероральных источников или путем кожного синтеза. Свободные, связанные с альбумином или рецепторами, фракции метаболитов витамина D могут иметь различный характер распределения в тканях и биодоступность для клеток [45].

4. Дефицит витамина D в организме обусловлен и нарушениями в витамин-D-гормональной системе:

• Снижение продукции метаболитов при заболеваниях печени и почках, остеопорозе, дефиците половых гормонов, гипопаратиреозе, назначении ГКС и противоэпилептических средств.
• Снижение его рецепции в тканях, снижение способности рецепторов витамина D передавать информацию.
• Снижение функции витамин-D-связывающего белка.

Выделены группы риска дефицита или недостаточности витамина D — скелетно-мышечные нарушения, инфекционные, злокачественные, психические, системные, эндокринные и метаболические заболевания / состояния, синдром мальабсорбции, болезни печени и почек [46].

Сегодня можно и надо определять обеспеченность витамином D и восполнять его дефицит. Определение исходного уровня кальцидиола показано всем проживающим на территории РФ как практически здоровым, так и лицам с отклонениями в состоянии здоровья, начиная с первого года жизни и до 18 лет. Вместо общей рекомендации следует рассматривать персонифицированную добавку витамина D, основанную на индивидуальном оптимальном уровне витамина D [47, 48].

Дефицит витамина D может быть трудно диагностировать, поскольку он либо не вызывает никаких симптомов, либо его симптомы совпадают со многими нарушениями здоровья. Выделяют ряд признаков и симптомов низкого уровня витамина D: усталость и утомляемость, частые болезни, мышечная боль и слабость, боль в спине, выпадение волос, депрессия, заболевания кожи, инфекции мочевой системы и рахит [49].

Неврологические симптомы у детей и подростков также связаны с дефицитом витамина D. В исследовании детских неврологов включены 822 случая дефицита витамина D. При тщательном общеклиническом обследовании установлено: двигательные нарушения наблюдались в 14,6%, неврологические проявления, связанные с ЦНС, — в 52,6% [50].

Уровень витамина D в крови полностью зависит от способности организма к его усвоению. Нарушают синтез витамина D:

• Недостаток магния в организме.
• Низкий уровень витамина K2.
• Использование солнцезащитных средств, УФ-защищающих кремов, закрытая одежда.
• Заболевания кишечника — целиакия, болезнь Крона, муковисцидоз.
• Низкожировые диеты, а также нарушение обмена холестерина, из которого и синтезируется витамин D.
• Тип кожи: от ее природного оттенка зависит чувствительность к солнечным лучам и скорость усвоения витамина D.
• Нарушение функций печени или почек.
• Лишний вес, ожирение.
• Возраст: по результатам исследований, к 70 годам почти на 70% снижается способность организма к синтезу витамина D.
• Прием некоторых лекарств.

Почему эмпирическое назначение витамина D детям и взрослым требует коррекции?

Существует индивидуальная вариабельность ответа на одну и ту же дозу витамина D. Реакция является внутренним свойством каждого индивида и не изменяется в течение жизни [51]. Идеальную дозу витамина D следует подбирать индивидуально в соответствии с уровнями в сыворотке и факторами риска каждого пациента. Так, например, пациентам с ожирением требуется в 2–3 раза больше витамина D.

Несмотря на эти очевидные различия в фармакокинетическом отклике на препараты витамина D, практически все клинические исследования и рекомендации экспертов подразумевают назначение фиксированных доз витамина D для всех пациентов [52].

У каждого человека есть «своя реакция на витамин D», основанная на вариациях в аллелях генов, вовлеченных в метаболизм витамина D. Влияют на сывороточную концентрацию 25(OH)D: снижение выработки витамина D под действием солнечного УФ-B-излучения, сезонные колебания, ИМТ, люди с другим цветом кожи, прием лекарств и диета. Поэтому определение сывороточной концентрации 25(OH)D крайне желательно [53].

Реакция на витамин D выделяет людей с высоким, средним и низким уровнем витамина и позволяет более точно отслеживать его эффекты в клинических условиях, таких как профилактика остеопороза, саркопении, аутоиммунных болезней и даже рака. Это определяется на генетическом и эпигенетическом уровнях и зависит прежде всего от транскриптома (то есть транскрипция мРНК генов-мишеней витамина D) тканей, реагирующих на витамин D [54].

Научное сообщество РФ не рекомендует назначать биологические активные добавки (БАД) как источники витамина D для профилактики, лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D по следующим причинам:

• В отличие от лекарственных средств — препаратов холекальциферола, которые предназначены для лечения и профилактики заболевания и патологических состояний человека, БАД-D предназначены для нормализации состава пищевого рациона с целью обеспечения обычной пищевой потребности организма человека в витамине D.
• Система контроля и обеспечения качества БАД не может обеспечить эффективность и безопасность применения БАД в лечебных и поддерживающих дозах.
• В соответствии с действующим законодательством, БАД, содержащие витамин D, в РФ могут применяться в дозах, не превышающих 600 МЕ/сут, что недостаточно для лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D.
• Основной закон РФ в области здравоохранения 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан» не допускает использования БАД для оказания медицинской помощи — лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D в данном контексте [55].

В соответствии с действующим законодательством, БАД, содержащие витамин D, в РФ могут применяться в дозах, не превышающих 400 МЕ/сут для детей старше 3 лет и 200 МЕ для детей от 1,5 до 3 лет, что недостаточно для лечения и поддерживающей терапии дефицита и недостаточности витамина D. Лечение, поддерживающую терапию и профилактику дефицита и недостаточности витамина D следует проводить путем назначения лекарственных средств, содержащих витамин D (предпочтительно холекальциферол) в качестве действующего вещества [56].

Некоторое время болюсное дозирование «было в моде», потому что считалось удобным с практической точки зрения. В течение многих лет обсуждалось, может ли использование мегадоз витамина D быть эффективным для поддержания адекватного уровня в сыворотке крови, профилактике остеопороза, снижения числа переломов. Результаты научных исследований ясно показывают, что мегадозы витамина D могут иметь эффект, противоположный тому, что от них можно было бы ожидать. Мегадозы увеличивают риск падений, переломов и токсичности, так что эта форма назначения не будет самой подходящей. Именно ежедневная доза обеспечивает стабильную доступность различных метаболитов витамина D, так как они имеют разную эффективность, период полураспада и риск токсичности [57].

Возможна ли интоксикация витамином D?

Интоксикация / гиперчувствительность к витамину D отражает нарушение регуляции его метаболизма, при этом концентрация 25(OH)D в сыворотке крови становится выше 150 нг/мл.

Экзогенная интоксикация витамином D вызывается приемом чрезвычайно высоких доз препаратов витамина D и связана обычно с гиперкальциемией на фоне приема БАД.

Эндогенная интоксикация витамином D может развиваться из-за избыточной продукции метаболитов витамина D — 25(OH)D и 1,25(ОН)2D при гранулематозных заболеваниях (саркоидоз, туберкулез, грибковые заболевания, полимиозит, бериллиоз) и некоторых лимфомах из-за сниженной деградации этого метаболита при идиопатической детской гиперкальциемии. Интоксикация витамином D возможна при дефекте в гене SLC34A1, кодирующем натрий-фосфатный котранспортер (NaPi-IIA) в почках, бессимптомной гиперкальциемии, связанной с приемом витамина D, даже в дозах, рекомендуемых и считающихся безопасными, гиперчувствительности к витамину D при нарушении регуляции метаболизма витамина D — синдром Вильямса [58].

Были проанализированы результаты оценки обеспеченности витамином D по уровню 25(OH)D у 5527 пациентов. Дефицит и недостаточность витамина D наблюдались у 77,3%. Гипервитаминоз D (25(OH)D >100 нг/мл) отмечен у 225 (4,1%) пациентов, из которых 151 (2,7%) имели интоксикацию витамина D (25(OH)D >150 нг/мл). В Ирландии, Англии, Канаде и Австралии наблюдался рост гипервитаминоза D: с 1,48% в 2011 г. до 7,82% в 2016 г. [59].

Актуальные результаты получены при секвенировании 55 генов, кодирующих основные белки, участвующие в регуляции обмена кальция. У 30% детей с гиперкальциемией установлен один патогенный или вероятно патогенный вариант в генах, связанных с гиперкальциемией: гипокальциурическая гиперкальциемия (варианты в генах CASR и AP2S1), неонатальный гиперпаратиреоз (гомозиготный патогенный вариант в гене CASR), инфантильная гиперкальциемия (в гене CYP24A1), первичный гиперпаратиреоз (GCM2), почечная гипофосфатемия с рахитом или без него (SLC34A1, SLC34A3, SLC9A3R1, VDR и CYP27B1, синдром Ди Джорджи (TBX1 и NEBL) и гипофосфатазия (ALPL) [58, 60].

При определении уровня 25(ОН)D у 282 932 пациентов в Турции дефицит и недостаточность витамина D установлены у 74,4%. Гипервитаминоз D (25(OH)D >90 нг/мл) отмечен у 1311 (0,5%) пациентов, интоксикация витамином D (25(OH)D >150 нг\мл) была у 135 (0,05%) пациентов [59]. Проведенный анализ позволил установить причины развития гипервитаминоза D у обследованных пациентов с гиперкальциемией:

• Основная причина — продолжительный неконтролируемый прием витамина D в дозах, превышающих профилактические.
• Большинство пациентов с интоксикацией витамина D (66,7%) и гипервитаминозом D (77,6%) имели нормальный уровень кальция.
• Безопасный уровень витамина D составляет 4000 МЕ.
• Острая токсичность витамина D обычно наблюдается при приеме 10 000 МЕ/сут.
• Использование болюсной дозы витамина D связано с повышенным риском переломов и увеличением случаев гипервитаминоза D.
• Гиперкальциемия в основном не сопровождалась гипервитаминозом D и интоксикацией [61].

Таким образом, индивидуальная доза витамина D нужна для оптимальной работы всей витамин-D-гормональной системы: активности гидролаз, обеспечивающих образование главных метаболитов в коже, печени и почках, достаточной концентрации кальция, уровня паратгормона и содержания фактора роста фибробластов (FGF-23). Малые дозы приема витамина D не обеспечивают активность всей витамин-D-гормональной системы [61].

Выводы

• Показано классическое действие витамина D на фосфорно-кальциевый обмен и неклассическое (плейотропное), влияние на иммунитет, новообразования, болезни цивилизации.
• Кроме классического пути активации 25(OH)D в 1,25(OH)2D в почках, существует альтернативный путь, который приводит к синтезу кальцитриола в различных органах и тканях, и основная часть ежедневного метаболического пула 25(OH)D проходит через этот периферический аутокринный путь.
• Вероятно, низкий уровень витамина D в крови — не исходная причина заболеваний органов и систем, а может быть результатом нарушений его метаболизма в разных органах и тканях.
• Установлена уникальная роль кожи в метаболизме витамина D — в коже происходит полный цикл метаболизма витамина D.
• Определяющую роль в реализации функций витамина D имеют генетические и эпигенетические факторы, включая генетическую предрасположенность к низкому уровню витамина D.
• Установлено фундаментальное и клиническое значение нескольких десятков метаболитов витамина D, витамин-D-связывающего белка и рецепторов витамина D, входящих в витамин-D-гормональную систему.
• В большинстве регионов мира у населения сохраняется высокая частота дефицита витамина D, достигающая 70–80%.
• Дефицит витамина D определяет не только изменения фосфорно-кальциевого обмена, но и многие нарушения здоровья, включая неврологическую симптоматику.
• У каждого человека есть своя реакция на витамин D, основанная на вариациях в аллелях генов, вовлеченных в метаболизм витамина D, поэтому его необходимую дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с уровнями в сыворотке и факторами риска у каждого пациента.
• Основная причина интоксикации витамином D — продолжительный неконтролируемый прием добавок витамина D в дозах, превышающих профилактические.

Литература

1. Jones G. 100 years of vitamin D: Historical aspects of vitamin D // Endocr. Connect. — 2022. — V. 11 (4). — P. e210594. DOI: 10.1530/EC-21-0594
2. Holick M.F., DeLuca H.F. Chemistry and biological activity of vitamin D, its metabolites and analogs advances in steroid // Biochem. Pharmacol. — 1974. — V. 4. — P. 111–155. DOI: 10.1016/B978-0-12-037504-2.50006-7
3. DeLuca H.F. Vitamin D: the vitamin and the hormone // Fed. Proc. — 1974. — V. 33. — P. 2211–2219.
4. Gallagher J.C., Rosen C.J. Vitamin D: 100 years of discoveries, yet controversy continues // Lancet Diab. Endocrinol. — 2023. — V. 11 (5). — P. 362–374. DOI: 10.1016/S2213-8587(23)00060-8
5. Ting-Yi Wang, Hung-Wei Wang, Ming-Yan Jiang. Prevalence of vitamin D deficiency and associated risk of all-cause and cause-specific mortality among middle-aged and older adults in the United States // Front. Nutr. — 2023. — V. 10. DOI: 10.3389/fnut.2023.1163737
6. Antonio Corsello, Giulia C. I. Spolidoro, Gregorio P. Milani, Carlo Agostoni, Vitamin D in pediatric age: Current evidence, recommendations, and misunderstandings // Front. Med. — 2023. — V. 10. DOI: 10.3389/fmed.2023.1107855
7. DeLuca H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D // Am. J. Clin. Nutr. — 2004. — V. 80. — P. 1689s–1696s. DOI: 10.1093/ajcn/80.6.1689S
8. Hewison M. Vitamin D and innate and adaptive immunity // Vitam. Horm. — 2011. — V. 86. — P. 23–62. DOI: 10.1016/B978-0-12-386960-9.00002-2
9. Grant W.B., Wimalawansa S.J., Pludowski P., Cheng R.Z. Vitamin D: evidence-based health benefits and recommendations for population guidelines // Nutrients. — 2025. — V. 17 (2). — P. 277. DOI: 10.3390/nu17020277
10. Shah HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″& HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″B HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″& HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343». HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″& HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″A HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″& HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343″cauthor_id=30108343» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Shah+BA&cauthor_id=30108343». еt al. Vitamin D and associated perinatal–neonatal outcomes among extremely low-birth-weight infants // J. Perinatol. — 2018. — V. 38 (10). — P. 1318–1323. DOI: 10.1038/s41372-018-0203-y
11. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E. Vitamin D // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. — 2005. — V. 289. — P. F8–F28.
12. Jeon S.M., Shin E.A. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer // Exp. Mol. Med. — 2018. — V. 50 (4). — P. 1–14. DOI: 10.1038/s12276-018-0038-9
13. Voiculescu V.M., Twakor A.N., Jerpelea N., Stoian A.P. Vitamin D: beyond traditional roles—insights into its biochemical pathways and physiological impacts nutrients. — 2025. — V. 17 (5). — P. 803. DOI: 10.3390/nu17050803
14. Fei Fang, Zhong-Yue Liu, Jie-Qiong Lyu et al. Relationship of healthy lifestyle with healthy aging and the mediation by plasma proteins: a prospective cohort study // Am. J. Clin. Nutr. — 2025. — V. 122 (1). — P. 60–69.
15. Aggeletopoulou I., Tsounis E.P., Mouzaki A., Triantos C. Exploring the role of vitamin D and the vitamin D receptor in the composition of the gut microbiota // Front. Biosci. (Landmark Ed). — 2023. — V. 28 (6). — P. 116. DOI: 10.31083/j.fbl2806116
16. Akimbekov N.S., Digel I., Sherelkhan D.K. et al. Vitamin D and the host-gut microbiome: a brief overview // Acta Histochem. Cytochem. — 2020. — V. 53 (3). — P. 33–42. DOI: 10.1267/ahc.20011
17. Tarinee Khanna, Rasha Shraim, Masa Zarkovic et al. Comprehensive analysis of seasonal and geographical variation in UVB radiation relevant for vitamin D production in Europe // Nutrients. — 2022. — V. 14 (23). — P. 5189. DOI: 10.3390/nu14235189
18. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism // Int. J. Mol. Sci. — 2020. — V. 21 (18). — P. 6573. DOI: 10.3390/ijms21186573
19. Bikle D.D. Vitamin D: production, metabolism, and mechanism of action. [Updated 2025 Jun 15]. In: Feingold K.R., Ahmed S.F., Anawalt B. et al., editors. Endotext [Internet]. — South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278935
20. Munns C.F., Shaw N., Kiely M. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2016. — V. 101 (2). — P. 394–415.
21. Revez J.A., Lin T., Qiao Z. et al. Genome-wide association study identifies 143 loci associated with 25 hydroxyvi-tamin D concentration // Nat. Commun. — 2020. — V. 11 (1). — P. 1647.
22. Movassaghi M., Bianconi S., Feinn R. et al. Vitamin D levels in Smith — Lemli — Opitz syndrome // Am. J. Med. Genet A. — 2017. — V. 173 (10). — P. 2577–2583. DOI: 10.1002/ajmg.a.38361
23. Triantos C., Aggeletopoulou I., Kalafateli M. et al. Prognostic significance of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms in liver cirrhosis // Sci. Rep. — 2018. — V. 8 (1). — P. 14065. DOI: 10.1038/s41598-018-32482-3
24. Durrant L.R., Bucca G., Hesketh A. et al. Vitamins D2 and D3 have overlapping but different effects on the human immune system revealed through analysis of the blood transcriptome // Front. Immunol. — 2022. — V. 13. 790444. DOI: 10.3389/fimmu.2022.790444
25. Rasha Shraim 30 distinct genes that influence vitamin D status found Trinity College Dublin 02 December 2025. — URL: https://www.tcd.ie/news_events/top-stories/featured/-30-distinct-genes-that-influence-vitamin-d-status-found/
26. Генетики объяснили нехватку витамина D у россиян ИЗВЕСТИЯ IZ. 9 июня 2023. — URL: https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2 HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″& HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″utm_medium=agregator HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″& HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″utm_term=43885
27. Forouhari A., Heidari-Beni M., Veisi S. et al. Effect of epigenetics on vitamin D levels: a systematic review until December 2020 // Arch. Public Health. — 2023. — V. 81 (1). — P. 106. DOI: 10.1186/s13690-023-01122-2
28. Громова О.А., Торшин И.Ю., Томилова И.К., Гилельс А.В. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин-D-зависимой патологии // Практическая медицина. — 2017. — № 5 (106). — С. 3–9.
29. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы. — М.: ТОРУС ПРЕСС, 2015. — 464 с.
30. Slominski A.T., Taki R.K., Jetten A.M., Holick M.F. Recent advances in vitamin D biology: something new under the sun // J. Investig. Dermatol. — 2023. — V. 143. — P. 2340–2342.
31. Maestro M.A., Molnár F., Carlberg C. Vitamin D and its synthetic analogs // J. Med. Chem. — 2019. — V. 62 (15). — P. 6854–6875. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00208
32. Speeckaert M., Huang G., Delanghe J.R., Taes Y.E.C. Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism // Clin. Chim. Acta. — 2006. — V. 372 (1–2). — P. 33–42. DOI: 10.1016/j.cca.2006.03.011
33. Caprio M., Infante M., Calanchini M. et al. Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects // Eat Weight Disord. — 2017. — V. 22 (1). — P. 27–41. DOI: 10.1007/s40519-016-0312-6
34. Takada I., Makishima M. Therapeutic application of vitamin D receptor ligands: an updated patent review // Expert Opin. Ther. Pat. — 2015. — V. 25 (12). — P. 1373–1383. DOI: 10.1517/13543776.2015.1093113
35. Richard Z. Cheng Orthomolecular Medicine News Service, September 11, 2024, 32. Understanding and Addressing Vitamin D Resistance: A Comprehensive Approach Integrating Genetic, Environmental, and Nutritional Factors, 2024. — URL: https://orthomolecular.org/resources/omns/v20n13.shtml
36. Vitamin D Global Market Report 2023: Rising Prevalence of Vitamin D Deficiency Coupled with Consequences of Diseases Drives Growth-Research and Markets Updated 12 January 2023.
37. Каронова Т.Л., Головатюк К.А., Михайлова А.А. и соавт. Результаты третьего этапа первого российского многоцентрового неинтервенционного регистрового исследования по изучению частоты дефицита и недостаточности витамина D в Российской Федерации у взрослых // Остеопороз и остеопатии. — 2023. — Т. 26, № 1. — С. 13–23. DOI: 10.14341/osteo12964
38. Коденцова В.М., Рисник Д.В Необходимость улучшения обеспеченности организма детей микронутриентами. — Актион (образование) 16 марта 2023. — URL: https://www.menobr.ru/news/64426-neobhodimost-uluchsheniya-obespechennosti-organizma-detey-mikronutrientami-vitaminami-i?erid=LdtCKcCFP
39. Snegarova V., Naуdenova D. Vitamin D: a review of its effects on Epigegetics and Gene regulation // Folia Med (Plovdiv). — 2020. — V. 62 (4). — P. 662–667.
40. Ashley B., Simner C., Manousopoulou A. et al. Placental uptake and metabolism of 25(OH)vitamin D determine its activity within the fetoplacental unit // Elife. — 2022. — V. 11. — P. e71094. DOI: 10.7554/eLife.71094
41. Webb A.R., Alghamdi R., Kift R., Rhodes L.E. 100 years of vitamin D: Dose-response for change in 25-hydroxyvitamin D after UV exposure: outcome of a systematic review // Endocr. Connect. — 2021. — V. 10 (10). — P. R248–R266. DOI: 10.1530/EC-21-0308
42. Public health England. National diet and nutrition survey: results from years 1, 2, 3 and 4. — London, UK: Crown Copyright, 2017.
43. Feldman D. et al. eds. Vitamin D. Health, disease and therapy, fourth edition. Elsevier, 2018. — V. 2. — P. 41–78.
44. National diet and nutrition survey: results from years 1, 2, 3 and 4 (combined) of the rolling programme (2008/2009 — 2011/2012) Public Health England. — URL: https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5a80dbd840f0b62302695e6d/NDNS_Y1_to_4_UK_report_executive_summary_revised_February_2017.pdf
45. Xie Z., Wang X., Bikle D.D. Editorial: vitamin D binding protein, total and free vitamin d levels in different physiological and pathophysiological conditions // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2020. — V. 11. — P. 40. DOI: 10.3389/fendo.2020.00040
46. Płudowski P. et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency: A 2023 update in Poland // Nutrients. — 2023. — V. 15 (3). — P. 695. DOI: 10.3390/nu15030695
47. Chauhan K HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Chauhan+K&cauthor_id=28722941» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Chauhan+K HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Chauhan+K&cauthor_id=28722941″& HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Chauhan+K&cauthor_id=28722941″cauthor_id=28722941» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Chauhan+K&cauthor_id=28722941»., Shahrokhi M., Huecker M.R. BOOK-Vitamin D In: StatPearls Publishing; 2023.
48. Жекайте Е.К., Кондратьева Е.И., Лошкова Е.В., Котова Ю.В., Ерохина М.И., Малиновская М.Г. Снижение минеральной плотности кости у детей // Вопросы практической педиатрии. — 2023. — Т. 18, № 1. — С. 111–123.
49. Health. 8 января 2024. — URL: https://www.health.com/mind-body/vitamin-d-health-risks
50. Oguzhan HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Korkut+O&cauthor_id=37508748» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Korkut+O HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Korkut+O&cauthor_id=37508748″& HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Korkut+O&cauthor_id=37508748″cauthor_id=37508748» HYPERLINK «https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=Korkut+O&cauthor_id=37508748» Korkut, Hilal Aydin. Neurological symptoms that may represent a warning in terms of diagnosis and treatment in a group of children and adolescents with Vitamin D deficiency // Сhildren (Basel). — 2023. — V. 10 (7). — P. 1251. DOI: 10.3390/children10071251
51. Carlberg C., Haq A. The concept of the personal vitamin D response index // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2018. — V. 175. — P. 12–17.
52. Binkley N., Lappe J., Singh R.J. et al. Can vitamin D metabolite measurements facilitate a «treat-to- target» paradigm to guide vitamin D supplementation? // Osteoporos Int. — 2015. — V. 26 (5). — P. 1655–1660.
53. Cashman K.D., Ritz Ch., Kiely M. Improved dietary guidelines for vitamin D: application of individual participant data (IPD)-level meta-regression analyses // Nutrients. — 2017. — V. 9 (5). — P. 469. DOI: 10.3390/nu9050469
54. Carsten Carlberg Nutrigenomics of Vitamin D // Nutrients. — 2019. — V. 11 (3). — P. 676. DOI: 10.3390/nu11030676
55. Резолюция совета Экспертов от 16.06.2021 — акад. РАН Г.А. Мельниченко, акад. РАН Л.С. Намазова-Баранова, Союз педиатров РФ, Ассоциация эндокринологов, Ассоциация по остеопорозу.
56. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». — М., Педиатръ, 2021. — 115 с.
57. Gorris M.A., Arora H., Lieb D.C. et al. A Word of caution when prescribing high-dose vitamin D // Am. J. Med. — 2017. — V. 130 (4). — P. e129–e130. DOI: 10.1016/j.amjmed.2016.10.025
58. Batman A., Saygili E.S., Yildiz D. et al. Risk of hypercalcemia in patients with very high serum 25-OH vitamin D levels // Int. J. Clin. Pract. — 2021. — V. 75 (7). — P. e14181. DOI: 10.1111/ijcp.14181
59. Sharma L.K., Dutta D., Sharma N., Gadpayle A.K. The increasing problem of subclinical and overt hypervitaminosis D in India: An institutional experience and review // Nutrition. — 2017. — V. 34. — P. 76–81. DOI: 10.1016/j.nut.2016.09.014
60. García-Castaño A. et al. Genetic profile of a large Spanish cohort with hypercalcemia // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2024. — V. 15. 1297614.\

REFERENCES

1. Jones G. 100 years of vitamin D: Historical aspects of vitamin D. Endocr. Connect, 2022, vol. 11 (4), p. e210594. DOI: 10.1530/EC-21-0594
2. Holick M.F., DeLuca H.F. Chemistry and biological activity of vitamin D, its metabolites and analogs advances in steroid. Biochem. Pharmacol, 1974, vol. 4, pp. 111–155. DOI: 10.1016/B978-0-12-037504-2.50006-7
3. DeLuca H.F. Vitamin D: the vitamin and the hormone. Fed. Proc, 1974, vol. 33, pp. 2211–2219.
4. Gallagher J.C., Rosen C.J. Vitamin D: 100 years of discoveries, yet controversy continues. Lancet Diab. Endocrinol, 2023, vol. 11 (5), pp. 362–374. DOI: 10.1016/S2213-8587(23)00060-8
5. Ting-Yi Wang, Hung-Wei Wang, Ming-Yan Jiang. Prevalence of vitamin D deficiency and associated risk of all-cause and cause-specific mortality among middle-aged and older adults in the United States. Front. Nutr, 2023, vol. 10. DOI: 10.3389/fnut.2023.1163737
6. Antonio Corsello, Giulia C. I. Spolidoro, Gregorio P. Milani, Carlo Agostoni, Vitamin D in pediatric age: Current evidence, recommendations, and misunderstandings. Front. Med, 2023, vol. 10. DOI: 10.3389/fmed.2023.1107855
7. DeLuca H.F. Overview of general physiologic features and functions of vitamin D. Am. J. Clin. Nutr, 2004, vol. 80, pp. 1689s–1696s. DOI: 10.1093/ajcn/80.6.1689S
8. Hewison M. Vitamin D and innate and adaptive immunity. Vitam. Horm, 2011, vol. 86, pp. 23–62. DOI: 10.1016/B978-0-12-386960-9.00002-2
9. Grant W.B., Wimalawansa S.J., Pludowski P., Cheng R.Z. Vitamin D: evidence-based health benefits and recommendations for population guidelines. Nutrients, 2025, vol. 17 (2), p. 277. DOI: 10.3390/nu17020277
10. Shah B.A. yet al. Vitamin D and associated perinatal–neonatal outcomes among extremely low-birth-weight infants. J. Perinatol, 2018, vol. 38 (10), pp. 1318–1323. DOI: 10.1038/s41372-018-0203-y
11. Dusso A.S., Brown A.J., Slatopolsky E. Vitamin D. Am. J. Physiol. Renal. Physiol, 2005, vol. 289, pp. F8–F28.
12. Jeon S.M., Shin E.A. Exploring vitamin D metabolism and function in cancer. Exp. Mol. Med, 2018, vol. 50 (4), pp. 1–14. DOI: 10.1038/s12276-018-0038-9
13. Voiculescu V.M., Twakor A.N., Jerpelea N., Stoian A.P. Vitamin D: beyond traditional roles-insights into its biochemical pathways and physiological impacts nutrients, 2025, vol. 17 (5), p. 803. DOI: 10.3390/nu17050803
14. Fei Fang, Zhong-Yue Liu, Jie-Qiong Lyu et al. Relationship of healthy lifestyle with healthy aging and the mediation by plasma proteins: a prospective cohort study. Am. J. Clin. Nutr, 2025, vol. 122 (1), pp. 60–69.
15. Aggeletopoulou I., Tsounis E.P., Mouzaki A., Triantos C. Exploring the role of vitamin D and the vitamin D receptor in the composition of the gut microbiota. Front. Biosci. (Landmark Ed), 2023, vol. 28 (6), p. 116. DOI: 10.31083/j.fbl2806116
16. Akimbekov N.S., Digel I., Sherelkhan D.K. et al. Vitamin D and the host-gut microbiome: a brief overview. Acta Histochem. Cytochem, 2020, vol. 53 (3), pp. 33–42. DOI: 10.1267/ahc.20011
17. Tarinee Khanna, Rasha Shraim, Masa Zarkovic et al. Comprehensive analysis of seasonal and geographical variation in UVB radiation relevant for vitamin D production in Europe. Nutrients, 2022, vol. 14 (23), p. 5189. DOI: 10.3390/nu14235189
18. Saponaro F., Saba A., Zucchi R. An update on vitamin D metabolism. Int. J. Mol. Sci, 2020, vol. 21 (18), pp. 6573. DOI: 10.3390/ijms21186573
19. Bikle D.D. Vitamin D: production, metabolism, and mechanism of action. [Updated 2025 Jun 15]. In: Feingold K.R., Ahmed S.F., Anawalt B. et al., editors. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000, available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278935
20. Munns C.F., Shaw N., Kiely M. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2016, vol. 101 (2), pp. 394–415.
21. Revez J.A., Lin T., Qiao Z. et al. Genome-wide association study identifies 143 loci associated with 25 hydroxyvi-tamin D concentration. Nat. Commun, 2020, vol. 11 (1), p. 1647.
22. Movassaghi M., Bianconi S., Feinn R. et al. Vitamin D levels in Smith — Lemli — Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet A, 2017, vol. 173 (10), pp. 2577–2583. DOI: 10.1002/ajmg.a.38361
23. Triantos C., Aggeletopoulou I., Kalafateli M. et al. Prognostic significance of vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms in liver cirrhosis. Sci. Rep, 2018, vol. 8 (1), p. 14065. DOI: 10.1038/s41598-018-32482-3
24. Durrant L.R., Bucca G., Hesketh A. et al. Vitamins D2 and D3 have overlapping but different effects on the human immune system revealed through analysis of the blood transcriptome. Front. Immunol, 2022, vol. 13. 790444. DOI: 10.3389/fimmu.2022.790444
25. Rasha Shraim 30 distinct genes that influence vitamin D status found Trinity College Dublin 02 December 2025, available at: https://www.tcd.ie/news_events/top-stories/featured/-30-distinct-genes-that-influence-vitamin-d-status-found/
26. Genetiki ob′′yasnili nekhvatku vitamina D u rossiyan IZVESTIYA IZ. 9 iyunya 2023 [Geneticists explain vitamin D deficiency in Russians], available at: https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2 HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″& HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″utm_medium=agregator HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″& HYPERLINK «https://iz.ru/1526191/2023-06-09/genetiki-obiasnili-nekhvatku-vitamina-d-u-rossiian?utm_source=smi2&utm_medium=agregator&utm_term=43885″utm_term=43885
27. Forouhari A., Heidari-Beni M., Veisi S. et al. Effect of epigenetics on vitamin D levels: a systematic review until December 2020. Arch. Public Health, 2023, vol. 81 (1), p. 106. DOI: 10.1186/s13690-023-01122-2
28. Gromova O.A., Torshin I.Yu., Tomilova I.K., Gilel′s A.V. Vitamin D metabolites: role in diagnosis and therapy of vitamin D-dependent pathology. Prakticheskaya meditsina, 2017, no. 5 (106), pp. 3–9 (in Russ.).
29. Gromova O.A., Torshin I.Yu. Vitamin D — smena paradigmy [Vitamin D — a paradigm shift]. Moscow: TORUS PRESS, 2015. 464 p.
30. Slominski A.T., Taki R.K., Jetten A.M., Holick M.F. Recent advances in vitamin D biology: something new under the sun. J. Investig. Dermatol, 2023, vol. 143, pp. 2340–2342.
31. Maestro M.A., Molnár F., Carlberg C. Vitamin D and its synthetic analogs. J. Med. Chem, 2019, vol. 62 (15), pp. 6854–6875. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b00208
32. Speeckaert M., Huang G., Delanghe J.R., Taes Y.E.C. Biological and clinical aspects of the vitamin D binding protein (Gc-globulin) and its polymorphism. Clin. Chim. Acta, 2006, vol. 372 (1–2), pp. 33–42. DOI: 10.1016/j.cca.2006.03.011
33. Caprio M., Infante M., Calanchini M. et al. Vitamin D: not just the bone. Evidence for beneficial pleiotropic extraskeletal effects. Eat Weight Disord, 2017, vol. 22 (1), pp. 27–41. DOI: 10.1007/s40519-016-0312-6
34. Takada I., Makishima M. Therapeutic application of vitamin D receptor ligands: an updated patent review. Expert Opin. Ther. Pat, 2015, vol. 25 (12), pp. 1373–1383. DOI: 10.1517/13543776.2015.1093113
35. Richard Z. Cheng Orthomolecular Medicine News Service, September 11, 2024, 32. Understanding and Addressing Vitamin D Resistance: A Comprehensive Approach Integrating Genetic, Environmental, and Nutritional Factors, 2024, available at: https://orthomolecular.org/resources/omns/v20n13.shtml
36. Vitamin D Global Market Report 2023: Rising Prevalence of Vitamin D Deficiency Coupled with Consequences of Diseases Drives Growth-Research and Markets Updated 12 January 2023.
37. Karonova T.L., Golovatyuk K.A., Mikhaylova A.A. et al. Results of the third stage of the first Russian multicenter non-interventional registry study on the incidence of vitamin D deficiency and insufficiency in adults in the Russian Federation. Osteoporoz i osteopatii, 2023, vol. 26, no. 1, pp. 13–23. DOI: 10.14341/osteo12964
38. Kodentsova V.M., Risnik D.V Neobkhodimost′ uluchsheniya obespechennosti organizma detey mikronutriyentami. Aktion (obrazovaniye) 16 marta 2023 [The need to improve the provision of children’s bodies with micronutrients], available at: https://www.menobr.ru/news/64426-neobhodimost-uluchsheniya-obespechennosti-organizma-detey-mikronutrientami-vitaminami-i?erid=LdtCKcCFP
39. Snegarova V., Naudenova D. Vitamin D: a review of its effects on Epigegetics and Gene regulation. Folia Med (Plovdiv), 2020, vol. 62 (4), pp. 662–667.
40. Ashley B., Simner C., Manousopoulou A. et al. Placental uptake and metabolism of 25(OH)vitamin D determine its activity within the fetoplacental unit. Elife, 2022, vol. 11, p. e71094. DOI: 10.7554/eLife.71094
41. Webb A.R., Alghamdi R., Kift R., Rhodes L.E. 100 years of vitamin D: Dose-response for change in 25-hydroxyvitamin D after UV exposure: outcome of a systematic review. Endocr. Connect, 2021, vol. 10 (10), pp. R248–R266. DOI: 10.1530/EC-21-0308
42. Public health England. National diet and nutrition survey: results from years 1, 2, 3 and 4. London, UK: Crown Copyright, 2017.
43. Feldman D. et al. eds. Vitamin D. Health, disease and therapy, fourth edition. Elsevier, 2018. Vol. 2. Pp. 41–78.
44. National diet and nutrition survey: results from years 1, 2, 3 and 4 (combined) of the rolling programme (2008/2009 — 2011/2012) Public Health England, available at: https://assets.publishing.service.gov.uk/media/5a80dbd840f0b62302695e6d/NDNS_Y1_to_4_UK_report_executive_summary_revised_February_2017.pdf
45. Xie Z., Wang X., Bikle D.D. Editorial: vitamin D binding protein, total and free vitamin d levels in different physiological and pathophysiological conditions. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2020, vol. 11, p. 40. DOI: 10.3389/fendo.2020.00040
46. Płudowski P. et al. Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency: A 2023 update in Poland. Nutrients, 2023, vol. 15 (3), p. 695. DOI: 10.3390/nu15030695
47. Chauhan K., Shahrokhi M., Huecker M.R. BOOK-Vitamin D. In: StatPearls Publishing; 2023.
48. Zhekayte E.K., Kondrat′yeva E.I., Loshkova E.V., Kotova Yu.V., Yerokhina M.I., Malinovskaya M.G. Decreased bone mineral density in children. Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2023, vol. 18, no. 1, pp. 111–123 (in Russ.).
49. Health, 8 yanvarya 2024 [Health. January 8, 2024], available at: https://www.health.com/mind-body/vitamin-d-health-risks
50. Oguzhan Korkut, Hilal Aydin. Neurological symptoms that may represent a warning in terms of diagnosis and treatment in a group of children and adolescents with Vitamin D deficiency. Shildren (Basel), 2023, vol. 10 (7), p. 1251. DOI: 10.3390/children10071251
51. Carlberg C., Haq A. The concept of the personal vitamin D response index. J. Steroid Biochem. Mol. Biol, 2018, vol. 175, pp. 12–17.
52. Binkley N., Lappe J., Singh R.J. et al. Can vitamin D metabolite measurements facilitate a «treat-to- target» paradigm to guide vitamin D supplementation? Osteoporos Int., 2015, vol. 26 (5), pp. 1655–1660.
53. Cashman K.D., Ritz Ch., Kiely M. Improved dietary guidelines for vitamin D: application of individual participant data (IPD)-level meta-regression analyses. Nutrients, 2017, vol. 9 (5), p. 469. DOI: 10.3390/nu9050469
54. Carsten Carlberg Nutrigenomics of Vitamin D. Nutrients, 2019, vol. 11 (3), p. 676. DOI: 10.3390/nu11030676
55. Rezolyutsiya soveta Ekspertov ot 16.06.2021 — akad. RAN G.A. Mel′nichenko, akad. RAN L.S. Namazova-Baranova, Soyuz pediatrov RF, Assotsiatsiya endokrinologov, Assotsiatsiya po osteoporozu [Resolution of the Council of Experts dated June 16, 2021 — Academician of the Russian Academy of Sciences G.A. Melnichenko, Academician of the Russian Academy of Sciences L.S. Namazova-Baranova, Union of Pediatricians of the Russian Federation, Association of Endocrinologists, Osteoporosis Association].
56. Natsional′naya programma «Nedostatochnost′ vitamina D u detey i podrostkov Rossiyskoy Federatsii: sovremennyye podkhody k korrektsii» [National program «Vitamin D deficiency in children and adolescents of the Russian Federation: modern approaches to correction»]. Moscow, Pediatr′′, 2021. 115 p.
57. Gorris M.A., Arora H., Lieb D.C. et al. A Word of caution when prescribing high-dose vitamin D. Am. J. Med, 2017, vol. 130 (4), pp. e129–e130. DOI: 10.1016/j.amjmed.2016.10.025
58. Batman A., Saygili E.S., Yildiz D. et al. Risk of hypercalcemia in patients with very high serum 25-OH vitamin D levels. Int. J. Clin. Pract, 2021, vol. 75 (7), p. e14181. DOI: 10.1111/ijcp.14181
59. Sharma L.K., Dutta D., Sharma N., Gadpayle A.K. The increasing problem of subclinical and overt hypervitaminosis D in India: An institutional experience and review. Nutrition, 2017, vol. 34, pp. 76–81. DOI: 10.1016/j.nut.2016.09.014
60. García-Castaño A. et al. Genetic profile of a large Spanish cohort with hypercalcemia. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2024, vol. 15. 1297614.