УДК 616-003.292

А.Д. ФУРСОВА, Д.В. ПЕЧКУРОВ, Н.С. КОЛЬЦОВА

 Самарский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Самара

 Контактная информация:

Фурсова Анна Дмитриевна — аспирант кафедры детских болезней

Адрес: 443099, г. Самара, ул. Чапаевская, 89, тел.: +7-937-793-20-26, e—mail: fursovaanna063@gmail.com

 В обзоре литературы обоснована необходимость диагностики и прогнозирования исходов неблагоприятных воздействий перинатального периода. Проведен критический анализ существующих подходов. Высказано предположение о диагностическом потенциале первородного кала, который является уникальным объектом для получения информации о внутриутробном развитии плода. В связи с тем, что меконий возможно получить с первых минут жизни неивазивным путем, его изучение особенно ценно для определения перинатальных рисков у больных и недоношенных новорожденных. Обоснована диагностическая ценность исследования мекония для определения групп риска по внутриутробным инфекциям, интоксикации тяжелыми металлами и даже генетической и хирургической патологии желудочно-кишечного тракта. Все это делает возможным усовершенствовать алгоритмы диагностики и лечения различных заболеваний перинатального периода.

Ключевые слова: меконий, перинатальные риски, внутриутробные инфекции, новорожденные.

 

 A.D. FURSOVA, D.V. PECHKUROV, N.S. KOLTSOVA

 Samara State Medical University, Samara

Meconium (first stool): its origin, composition and diagnostic potential

 Contact details:

Fursova A.D. — post-graduate student of the Department of Children’s Diseases

Address: 89 Chapaevskaya St., Samara, Russian Federation, 443099, tel.: +7-937-793-20-26, e-mail: fursovaanna063@gmail.com

The literature review substantiates the necessity of diagnosing and forecasting the outcomes of adverse perinatal exposures. A critical analysis of existing approaches was conducted. A conjecture is made about the diagnostic potential of the first stool, which is a unique source for gathering information about intrauterine development of a fetus. Given that meconium can be non-invasively collected from the first minutes of life, its study is particularly valuable for identifying perinatal risks in ill and preterm newborns. The authors justify its diagnostic value of meconium analysis for determining risk groups for intrauterine infections, poisoning with high-density metals, and even genetic and surgical pathologies of the gastrointestinal tract. All this promotes the refinement of diagnostic and treatment algorithms for various perinatal period diseases.

Key words: meconium, perinatal risks, intrauterine infections, newborns.

 

 Стремительное развитие неонатологии в XXI в. позволяет успешно осуществлять своевременную и эффективную диагностику и лечение различных патологических состояний плода и новорожденного. Однако остаются актуальными вопросы совершенствования диагностики и прогнозирования таких состояний, как, например, реализация внутриутробных инфекций, являющихся лидирующей причиной неонатальной смертности и заболеваемости [1]. Необходимо дальнейшее совершенствование диагностических алгоритмов, позволяющих оценивать перинатальные риски реализации внутриутробной инфекции, возможно, даже с использованием искусственного интеллекта [2].

Предлагаются разные возможности диагностики внутриутробных инфекций, в том числе с изучением показателей иммунной системы — цитокинового профиля новорожденного ребенка [3]. Хорошо известно, что внутриутробное развитие плода напрямую зависит от состояния соматического и акушерско-гинекологического здоровья матери, ее образа жизни, наличия вредных привычек, условий окружающей среды, в которых живет беременная женщина, и от других факторов, влияние которых реализуется развивающемуся плоду через организм матери [4]. Факторы, влияющие на беременную женщину, определяют не только состояние здоровья плода к моменту его рождения, но и антенатально формируют определенный фенотип плода, определяющий склонность к нарушениям обмена и роста тканей организма на всю дальнейшую жизнь [5]. Согласно мнению как акушеров-гинекологов, так и врачей-неонатологов, практически каждый новорожденный ребенок может быть отнесен к той или иной группе перинатальных рисков, в том числе по реализации внутриутробной инфекции [6]. Чрезвычайно важно на ранних этапах выявлять отклонения в развитии плода, пороки развития, внутриутробные инфекции. Это осуществляется с помощью ультразвуковых, биохимических и иммунологических методов в ходе антенатальной охраны плода [7].

Особенно сложна своевременная диагностика и верификация внутриутробной инфекции, так как признаки заболевания могут проявиться как в течение первых суток жизни, так и в течение всего неонатального периода, а иногда и позже [8]. Рутинным методом диагностики, например, является гистологическое исследование плацентарного комплекса (последа), в состав которого входит плацента, плодные оболочки и пуповина. Морфологическое исследование последа часто позволяет уточнить локализацию и выраженность воспалительного процесса относительно ребенка и установить возможный путь проникновения инфекционного агента в полость матки [9]. Однако метод является долгосрочным по времени получения результатов, а также не всегда отражает гематогенный путь проникновения инфекции от матери к плоду. Иногда по морфологической картине можно даже идентифицировать патогномоничные для конкретной инфекции изменения. Например, при наличии цитомегаловирусной инфекции у матери при гистологическом изучении последа выявляется виллузит (воспаление ворсин хориона), клетки по типу «совиного глаза», а также обнаруживаются некротические изменения ворсин в острой фазе и склеротические изменения ворсин при длительно протекающем воспалительном инфекционном процессе [10].

При этом и сам по себе новорожденный ребенок несет достаточно полную информацию о ходе внутриутробного развития, о том, какие факторы внутренней (материнской) среды воздействовали на формирование его органов и систем. Интересным и уникальным по составу для изучения материалом, отражающим особенности внутриутробного развития плода, является меконий.

Меконий (первородный кал) — густая вязкая масса темно-зеленого (оливкового) цвета, отходящая, как правило, 1–2 дня после рождения и затем сменяющаяся на переходный стул [4]. В норме он не выделяется до рождения, а антенатальное отхождение мекония в околоплодные воды говорит о стрессе, который испытывает плод. Меконий начинает формироваться с 13 недели гестации и накапливается в толстом кишечнике и прямой кишке ближе к 20 неделе гестации [11].

В состав мекония входят как вещества собственно плода (клетки эпителия кишечника, кристаллы холестерина и желчные пигменты), так и составные части заглатываемой плодом околоплодной жидкости (клетки рогового слоя эпителия кожи, пушковые волосы, нейтральный жир, происходящий из сыровидной смазки) [12]. Учитывая присутствие в меконии не только продуктов синтеза клеток плода, но и вещества из окружающих околоплодных вод, можно предполагать, что меконий содержит данные о факторах, влияющих на беременную женщину и плод, начиная с 13 недели внутриутробного развития. Еще в исследовании 1998 г. было продемонстрировано, что меконий является достоверным доказательством накопления в организме плода ксенобиотиков, начиная с пищевых добавок и заканчивая лекарственными препаратами [13]. Ксенобиотики и их метаболиты попадают и накапливаются в меконии либо напрямую через желчевыводящие пути, либо из амниотической жидкости, проглоченной плодом [14].

Уникальностью мекония как биологической среды является, бесспорно, наличие свежайших данных об антенатальном развитии плода. Это один из немногих субстратов для дальнейших биохимических исследований, который можно получить неинвазивным путем. Более того, именно первичная колонизация кишечника, идентифицировать которую можно с помощью исследования микробиома мекония, по данным некоторых авторов, может являться стимулом для постнатального развития иммунной системы [15].

Факторы, влияющие на организм развивающегося плода разнообразны, они могут иметь различную природу: химическую, биологическую, физическую и иммунологическую. Если мы говорим о химических факторах, то интересно было бы изучить возможное влияние присутствия тяжелых металлов в организме матери на развитие плода в целом и накопление этих тяжелых металлов в его организме. Существуют исследования, которые посвящены изучению возможного влияния ртути из зубной амальгамы на развитие нейродегенеративных заболеваний [16]. Другие исследования доказывают, что пренатальное воздействие некоторых металлов может негативно влиять на длину и массу тела ребенка к моменту рождения [17, 31]. Ученые из Индии еще в 1990 г. провели исследование, в котором предположили, что соединения хрома могут проходить через фетоплацентарный барьер и накапливаться в тканях плода, что в дальнейшем может приводить к повреждению молекул ДНК [18, 32].

Анализ химического состава мекония

Если обращаться к такому уникальному и биологическому субстрату, как меконий, то некоторые исследования демонстрируют содержание тяжелых металлов в меконии новорожденного ребенка в зависимости от характера пищи или пагубных привычек матери во время беременности. Так, в работе Trdin A. et al. меконий используется как источник данных о накоплении ртути в организме плода во время беременности. Женщины заполняли опросники, касающиеся, в частности, частоты употребления морепродуктов в пищу во время беременности, а также наличия зубных пломб из амальгамы (в состав которой входит ртуть). В качестве источников данных о количестве ртути у матерей были взяты образцы крови и волос, а у новорожденных — мекония. При этом ученые подчеркивают, что из морепродуктов человек получает ртуть в форме метилртути, а из зубной амальгамы — в форме оксида ртути [11]. В этом труде важно, что меконий используется не как единственный источник данных, а в паре с биологическими образцами матери ребенка.

В результате исследования был выявлен высокий уровень соответствия концентрации ртути в волосах матери и в меконии новорожденных. При этом взаимосвязи между количеством потребления морепродуктов матерью и повышенным уровнем ртути в меконии новорожденного выявлено не было. Также оказалось, что высокое содержание ртути в меконии является результатом переноса паров ртути из зубной амальгамы пломб матери через плацентарный барьер и последующего распределения неорганической ртути в тканях плода, жидкостях организма и меконии. Основываясь на данных этого исследования, можно сказать, что меконий является подходящим биомаркером для оценки пренатального воздействия ртути в виде метилртути и оксида ртути при проведении анализа химического состава ртути [11].

Другое исследование, проведенное уже в России, было направлено на изучение содержания тяжелых металлов в меконии новорожденных от матерей, курящих во время беременности и не курящих вовсе. Материнское курение оказалось связано с содержанием тяжелых металлов в меконии новорожденных: концентрации никеля и хрома были выше в меконии детей от курящих матерей. Также была выявлена положительная связь между количеством ежедневно выкуриваемых матерью сигарет и уровнем свинца в биологических образцах, хотя концентрация последнего не достигала нижнего предела обнаружения в обеих исследуемых группах [19].

Еще одно исследование, проведенное в Китае, использовало волосы и меконий новорожденных как источник данных о действии пластификаторов на ребенка до рождения. Результаты показали, что большая часть пластификаторов (сложные эфиры фталатов, сложные органические фосфаты и альтернативные пластификаторы) и их метаболитов присутствовала в волосах новорожденных детей. Было также обнаружено, что в волосах детей проходила главная фаза метаболизма пластификаторов, и выдвинуто предположение, что первичные метаболиты образуются путем гидролиза пластификаторов в кишечнике плода, а большая часть оксидативных метаболитов приходят в организм с материнской кровью [20].

Исследование Turker G. 2013 г. было направлено на количественное определение уровня металлов и микроэлементов в меконии недоношенных детей 24–36 недель гестации. Интересно, что ученые не просто смотрели содержание свинца, кадмия, цинка, железа и меди в образцах мекония, изучали их роль как факторов риска ранней неонатальной смертности. Была выявлена значительная корреляция между повышенным уровнем свинца и ранней неонатальной смертностью, особенно в группе недоношенных < 30 недель гестационного возраста [21].

Так как меконий является уникальной средой, накапливающей не только внешние химические соединения, но и продуцируемые самим плодом важные белки воспалительных процессов, с помощью детекции этих биологических веществ можно установить патогенез и даже этиологию воспалительных процессов, протекавших пренатально. Так, ученые из Польши определяли содержание альфа-1-антитрипсина, витамин D-связывающего белка и гранулярных нейтрофильных белков в меконии для индикации механизмов воспалительных и иммунных процессов, происходивших в организме плода до рождения. Были выявлены различные взаимосвязи между содержанием этих белков в меконии доношенных новорожденных, например положительная связь между повышенным уровнем белка, связывающего витамин D и кальпротектина с миелопероксидазой, в то время как с альфа-1-антитрипсином связь была отрицательной. Это позволяет предположить схожую биологическую роль и у внеклеточных пептидов, и у белков, находящихся внутри нейтрофилов, в регуляции локального воспаления [22].

С помощью анализа химического состава мекония можно не только изучать механизмы воспалительных реакций, влияние химических факторов внешней среды, воздействующих на плод пренатально, но и патогенез заболеваний матери, связанных с беременностью.

К примеру, ученые из Китая предположили, что воздействие тяжелых металлов на организм беременной женщины может быть триггером для манифестации гестационного сахарного диабета (ГСД). Исследовали состав мекония новорожденных от матерей с диагностированным ГСД и условно здоровых матерей, а именно — определяли уровень мышьяка (As), ртути (Hg), свинца (Pb), кадмия (Cd) и хрома (Cr). As и Hg обнаруживались в 100% образцов мекония обеих групп и были повышены у группы новорожденных от матерей с ГСД, вместе с повышенным уровнем Cd и Cr у детей этой группы. Ученые утверждают, что эти тяжелые металлы могут действовать как возбудители ожирения, повышая риск развития ГСД [23].

Изучение бактериологического состава мекония

Помимо определения химических и органических соединений в меконии существуют исследования, посвященные изучению микробиома мекония. Испанские ученые исследовали меконий здоровых доношенных новорожденных на предмет стерильности. Было обнаружено, что микробиота мекония представлена несколькими видами, среди всех образцов доминировали такие виды, как E. fecalis, S. Epidermidis и E. сoli [24].

В другом исследовании в Испании Moles L. и соавт. изучали бактериальный состав мекония недоношенных детей (24–32 недели гестации). С помощью культурального метода было выявлено, что наиболее часто встречающимися во всех образцах мекония недоношенных детей были бактерии вида Staphylococcus, также в меконии были обнаружены виды Streptococcus, Enterococcus и Lactobacillus [25].

Исследованием микробиома мекония у недоношенных детей также занимались ученые из США. Они сравнивали бактериальный состав околоплодных вод, влагалища, молозива, ротовой полости матери и мекония. Это исследование проводилось у детей (23–41 неделя гестации), которых разделили на группы до 33 недель гестации и более 33 недель. Не только срок беременности значительно влиял на структуру микробного сообщества, но и способ родоразрешения (кесарево сечение или естественные роды) также был фактором, изменяющим состав микробиоты мекония. В исследовании наличие бактерий видов Enterobacter, Enterococcus, Lactobacillus, Photorhabdus и Tannerella отрицательно коррелировало со сроком беременности и, как сообщалось, вызывало воспалительные реакции, что может указывать на их роль в преждевременных родах. По мнению ученых, это служит доказательством гипотезы о том, что кишечный микробиом плода, полученный из проглоченной околоплодной жидкости, может быть вовлечен в воспалительную реакцию, которая приводит к преждевременным родам. Интересно также, что распространенность в меконии бактерий родов Negativococcus, Leuconostoc, Vagococcus и Butyrivibrio была выше у новорожденных, родившихся путем кесарева сечения. Что касается состава мекония детей, рожденных до 33 недели гестации, то спектр родов бактерий в их меконии был шире, чем у новорожденных с 33 недели гестационного возраста. Но, вне зависимости от гестационного возраста, микробиом мекония обычно характеризуется высокой относительной численностью представителей одного определенного рода бактерий [26].

А вот в исследовании Mshvildadze M. и соавт. определяли бактериальный состав не только мекония, но и стула у недоношенных новорожденных, родившихся до 32 недели гестации, путем пиросеквенирования 16S РНК. Недоношенные дети более подвержены развитию инфекционных заболеваний и осложнений постанально, именно поэтому ученые не просто устанавливали бактериальный состав и сопоставляли его с индивидуальными характеристиками каждого ребенка, но и выявляли взаимосвязь между микробиотой стула и развитием некротизирующего энтероколита (НЭК) и синдромом системного воспалительного ответа (SIRS). Более высокое количество бактерий вида Enterococcus определялось у детей с развившимися НЭК и SIRS, а бактерии вида Klebsiella чаще определялись у детей без этих инфекционных осложнений [27].

Выявление особенностей пассажа мекония по кишечной трубке плода

Помимо всего вышеизложенного в некоторых работах не только изучение непосредственно состава мекония служит источником данных о состоянии здоровья плода и новорожденного. Группа ученых из Стэнфордского университета изучала аномалии развития кишечника у плода, которые были ассоциированы с нарушением распределения или визуализации мекония, с помощью инструментальных методов исследования, проводившихся пренатально. В своем исследовании с помощью УЗИ, МРТ и рентгенограммы брюшной полости плода они выявляли особенности расположения и динамики движения мекония в кишечнике и связывали их с возможными патологиями ЖКТ, которые подтверждались или не подтверждались постнатально. К примеру, авторы утверждают, что такие патологии, как мекониальный илеус, атрезия тонкого кишечника, синдром мекониальной пробки, болезнь Гиршпрунга, атрезия прямой кишки, сопровождаются укорочением толстой кишки, что можно заподозрить по результатам инструментальных методов исследования. Это, в свою очередь, влияет на паттерн распределения мекония, а именно — снижение динамики его продвижения в дистальном направлении. [28]. Эти данные могут быть полезны как минимум для того, чтобы выделить группу новорожденных, которым нужно уделить более пристальное внимание и тщательно отслеживать динамику отхождения мекония и переходного стула, а также провести инструментальные исследования постнатально для исключения врожденных аномалий развития ЖКТ.

Выводы

Проведенные исследования являются подтверждением того, что меконий служит источником данных о действии ксенобиотиков, тяжелых металлов и биологических агентов на формирующийся плод. Действительно, для врачей это уникальная возможность использовать неинвазивные методы изучения процессов, протекающих в организме плода внутриутробно, с помощью собранного в первые 48 ч жизни первородного стула. С учетом того, что меконий есть возможность собрать начиная с первых минут жизни ребенка, помимо неинвазивности это еще и быстрый способ получить первичные данные о развитии инфекции в перинатальном периоде с помощью изучения химического состава мекония и даже о возможной этиологии внутриутробной инфекции, используя метод ПЦР. Важность и актуальность научных работ, изучающих вопросы ранней диагностики перинатальных инфекций, определяются тем, что внутриутробные инфекции являются одной из основных причин рождения недоношенных детей [29].

Исходя из результатов работы Mshvildadze M., с помощью анализа бактериального состава мекония, мы с первых часов жизни ребенка в совокупности с другими факторами риска, такими как низкий вес при рождении, малый размер плода для гестационного возраста, низкий гестационный возраст [30], мы можем определить его в группу высокого риска по развитию НЭК.

Является перспективным изучение бактериального состава мекония, которое позволит изучить влияние микробиоценоза внутриутробной среды, действующей на ребенка в течение беременности, помочь в прогнозировании риска развития инфекционных осложнений у новорожденных детей, особенно скомпрометированных по внутриутробной инфекции. Определение химического состава мекония интересно в плане идентификации новорожденных групп риска по интоксикации тяжелыми металлами (мышьяком, свинцом и другими) для изучения влияния на течение неонатального периода адаптации. Пренатальное выявление динамики распределения мекония по кишечной трубке может быть важным для ранней диагностики генетической и хирургической патологии желудочно-кишечного тракта ребенка.

Исследование физических, химических, морфологических и бактериологических свойств мекония должно проводиться в совокупности с другими анамнестическими и клинико-лабораторными данными для выявления маркеров реализации внутриутробных инфекций, особенно при тяжелом, генерализованном течении. Меконий является уникальным материалом с возможностью его естественного неинвазивного получения в кратчайшие сроки.

Фурсова А.Д.

https://orcid.org/0000-0002-9071-2217

Печкуров Д.В.

https://orcid.org/0000-0002-5869-2893

Кольцова Н.С.

https://orcid.org/0000-0003-3611-9196

Литература

1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Альбицкий В.Ю. и др. Тенденции младенческой и детской смертности в условиях реализации современной стратегии развития здравоохранения Российской Федерации // Вестник РАМН. — 2017. — Т. 5. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tendentsii-mladencheskoy-i-detskoy-smertnosti-v-usloviyah-realizatsii-sovremennoy-strategii-razvitiya-zdravoohraneniya-rossiyskoy (дата обращения: 01.05.2024).
2. Ившин А.А., Гусев А.В., Новицкий Р.Э. Искусственный интеллект: предиктивная аналитика перинатального риска // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — — Т. 6. — URL: https://webiomed.ru/media/publications_files/iskusstvennyi-intellekt-prediktivnaia-analitika-perinatalnogo-riska.pdf (дата обращения: 13.05.2024).
3. Кривцова Л.А., Белкова Т.Н., Оксеньчук Т.В. и др. Совершенствование диагностики внутриутробной инфекции у новорожденных на основе оценки цитокиновой системы // МиД. — — Т. 1 (80). — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/sovershenstvovanie-diagnostiki-vnutriutrobnoy-infektsii-u-novorozhdennyh-na-osnove-otsenki-tsitokinovoy-sistemy (дата обращения: 09.05.2024).
4. Шабалов Н.П. Неонатология: учебн. пособие: в 2 т. / Н.П. Шабалов. — 6-е изд., испр. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — Т. 1. — 736 с. ил.
5. Щеплягина Л.А., Нетребенко О.К. Питание беременной женщины и программирование заболеваний ребенка на разных этапах онтогенеза (теоретические и практические вопросы) // Лечение и профилактика. — — Т. 1 (2). — С. 7–15.
6. Кильдиярова Р.Р. Поликлиническая и неотложная педиатрия: учебник / Кильдиярова Р. Р., Макарова В.И. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. — 472 с.
7. Ахмина Н.И. Антенатальное формирование здоровья ребенка. — 2-е изд., доп. — М.: СИМК, 2013. — 168 с.
8. Косенкова Е.Г., Лысенко И.М., Журавлева Л.Н. Инфекции специфичные для перинатального периода (внутриутробные инфекции): распространенность, этиопатогенез и диагностика // Охрана материнства и детства. — 2011. — № 2 (18). — С. 18–25.
9. Агафонова А.В., Васильев В.В., Рогозина В. Морфологическая характеристика плаценты при инфекционном поражении // Практическая медицина. — 2021. — № 1. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/morfologicheskaya-harakteristika-platsenty-pri-infektsionnom-porazhenii (дата обращения: 01.05.2024).
10. Колобов А.В., Карев В.Е. Вирусные плацентиты: морфологические особенности и возможности верификации // Журнал инфектологии. — 2018. — № 4. — URL: https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/799/659 (дата обращения: 03.05.2024).
11. Trdin A., Falnoga I., Fajon V. et al. Mercury speciation in meconium and associated factors // Environmental Research. — 2019. — Vol. 179 (Pt A). — P. 108724 DOI: 10.1016/j.envres.2019.108724
12. Струков А. И. Патологическая анатомия: учебник / А.И. Струков, В.В. Серов; под ред. В.С. Паукова. — 6-е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. — 880 с. ил.
13. Ostrea E.M. Jr, Matias O., Keane C., et al. Spectrum of gestational exposure to illicit drugs and other xenobiotic agents in newborn infants by meconium analysis // The Journal of pediatrics. — 1998. — Vol. 133 (4). — P. 513–515. DOI: 10.1016/s0022-3476(98)70059-9
14. Ostrea E.M. Jr, Bielawski D.M., Posecion N.C. Jr. Meconium analysis to detect fetal exposure to neurotoxicants // Archives of disease in childhood. — 2006. — Vol. 91 (8). — P. 628–629. DOI: 10.1016/j.ntt.2006.12.002
15. Wilczyńska P., Skarżyńska E., Lisowska-Myjak B. Meconium microbiome as a new source of information about long-term health and disease: questions and answers // The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians. — 2019. — Vol. 32 (4). — P. 681–686. DOI: 10.1080/14767058.2017.1387888
16. Cariccio V.L., Samà A., Bramanti P. et al. Mercury Involvement in Neuronal Damage and in Neurodegenerative Diseases // Biological trace element research. — 2019. — Vol. 187 (2). — P. 341–356. DOI: 10.1007/s12011-018-1380-4
17. Peng Y., Hu J., Li Y., et al. Exposure to chromium during pregnancy and longitudinally assessed fetal growth: Findings from a prospective cohort // Environment international. — 2018. — Vol. 121. — P. 375–382. DOI: 10.1016/j.envint.2018.09.003
18. Saxena D.K., Murthy R.C., Jain V.K. et al. Fetoplacental-maternal uptake of hexavalent chromium administered orally in rats and mice // Bulletin of environmental contamination and toxicology. — 1990. — Vol. 45 (3). — P. 430–435. DOI: 10.1007/BF01701168
19. Киселева Л.Г., Харькова О.А., Чумакова Г.Н., Соловьев А.Г., Косяков Д.С., Кожевников А.Ю. и др. Содержание тяжелых металлов в меконии новорожденных у курящих матерей // Экология человека. — 2015. — № 7. — С. 20–26.
20. Cai F.S., Tang B., Zheng J. et al. First Insight into Fetal Exposure to Legacy and Emerging Plasticizers Revealed by Infant Hair and Meconium: Occurrence, Biotransformation, and Accumulation // Environmental science & technology. — 2024. — Vol. 58 (13). — P. 5739–5749. DOI: 10.1021/acs.est.3c11032
21. Turker G., Ozsoy G., Ozdemir S. et al. Effect of heavy metals in the meconium on preterm mortality: preliminary study // Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society. — 2013. — Vol. 55 (1). — P. 30–34. DOI: 10.1111/j.1442-200X.2012.03744.x
22. Lisowska-Myjak B., Skarżyńska E., Jakimiuk A. Links Between Vitamin D-Binding Protein, Alpha-1 Antitrypsin and Neutrophil Proteins in Meconium // Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology. — 2023. — Vol. 57 (1). — P. 15–22. DOI: 10.33594/000000604
23. Peng S., Liu L., Zhang X., Heinrich J., Zhang J., Schramm K.W. et al. A nested case-control study indicating heavy metal residues in meconium associate with maternal gestational diabetes mellitus risk. Environmental health: a global access science source. — 2015. — Vol. 14. — P. 19. DOI: 10.1186/s12940-015-0004-0
24. Jiménez E., Marín M.L., Martín R. et al. Is meconium from healthy newborns actually sterile? // Research in microbiology. — 2008. — Vol. 159 (3). — P. 187–193. DOI: 10.1016/j.resmic.2007.12.007
25. Moles L., Gómez M., Heilig H. et al. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life // PLoS One. —2013. — Vol. 8 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.00669
26. Warner B.B., Tarr P.I. Necrotizing enterocolitis and preterm infant gut bacteria // Seminars in fetal & neonatal medicine. — 2016. — Vol. 21 (6). — P. 394–399. DOI: 10.1016/j.siny.2016.06.001
27. Mshvildadze M., Neu J., Shuster J. et al. Intestinal microbial ecology in premature infants assessed with non-culture-based techniques // The Journal of pediatrics. — 2010. — Vol. 156 (1). — P. 20–25. DOI: 10.1016/j.jpeds.2009.06.063
28. Jerdee T., Newman B., Rubesova E. Meconium in perinatal imaging: associations and clinical significance // Seminars in ultrasound, CT, and MR. — 2015. — Vol. 36 (2). — P. 161–77. DOI: 10.1053/j.sult.2015.01.007
29. Kadambari S., Whittaker E., Lyall H. Postnatally acquired cytomegalovirus infection in extremely premature infants: how best to manage? // Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition. — 2020. — Vol. 105 (3). — P. 334–339. DOI: 10.1136/archdischild-2019-317650
30. Samuels N., van de Graaf R.A., de Jonge R.C.J. et al. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates: a systematic review of prognostic studies // BMC pediatrics. — 2017. — Vol. 17 (1). — P. 105. DOI: 10.1186/s12887-017-0847-3
31. Michael T., Kohn E., Daniel S. et al. Prenatal exposure to heavy metal mixtures and anthropometric birth outcomes: a cross-sectional study // Environmental health: a global access science source. — 2022. — Vol. 21 (1). — P. 139. DOI: 10.1186/s12940-022-00950- z
32. Wise S.S., Holmes A.L., Wise J.P. Hexavalent chromium-induced DNA damage and repair mechanisms // Reviews on environmental health. — 2008. — Vol. 23 (1). — P. 39–57. DOI: 10.1515/reveh.2008.23.1.39

REFERENCES

1. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Al’bitskiy V.Yu. et al. Trends in infant and child mortality in the context of the implementation of the modern strategy for the development of healthcare in the Russian Federation. Vestnik RAMN, 2017, vol. 5 (in Russ.), available at: https://cyberleninka.ru/article/n/tendentsii-mladencheskoy-i-detskoy-smertnosti-v-usloviyah-realizatsii-sovremennoy-strategii-razvitiya-zdravoohraneniya-rossiyskoy (accessed on: 01.05.2024).
2. Ivshin A.A., Gusev A.V., Novitskiy R.E. Artificial intelligence: predictive analytics of perinatal risk. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii, 2020, vol. 6 (in Russ.), available at: https://webiomed.ru/media/publications_files/iskusstvennyi-intellekt-prediktivnaia-analitika-perinatalnogo-riska.pdf (accessed on: 13.05.2024).
3. Krivtsova L.A., Belkova T.N., Oksen’chuk T.V. et al. Improving the diagnosis of intrauterine infection in newborns based on the assessment of the cytokine system. MiD, 2020, vol. 1 (80) (in Russ.), accessed on: https://cyberleninka.ru/article/n/sovershenstvovanie-diagnostiki-vnutriutrobnoy-infektsii-u-novorozhdennyh-na-osnove-otsenki-tsitokinovoy-sistemy (accessed on: 09.05.2024).
4. Shabalov N.P. Neonatologiya: uchebn. posobie: v 2 t. 6-e izd., ispr. i dop. [Neonatology: textbook. manual: in 2 volumes. 6th ed., corrected and expanded]. Moscow: GEOTAR-Media, 2016. Vol. 1. 736 p. il.
5. Shcheplyagina L.A., Netrebenko O.K. Nutrition of a pregnant woman and programming of child diseases at different stages of ontogenesis (theoretical and practical issues). Lechenie i profilaktika, 2012, vol. 1 (2), pp. 7–15 (in Russ.).
6. Kil’diyarova R.R. Poliklinicheskaya i neotlozhnaya pediatriya: uchebnik [Polyclinic and emergency pediatrics: textbook]. Moscow: GEOTAR-Media, 2019. 472 p.
7. Akhmina N.I. Antenatal’noe formirovanie zdorov’ya rebenka. 2-e izd., dop. [Antenatal formation of child health. 2nd ed., expanded]. Moscow: SIMK, 2013. 168 p.
8. Kosenkova E.G., Lysenko I.M., Zhuravleva L.N. Infections specific to the perinatal period (intrauterine infections): prevalence, etiopathogenesis and diagnosis. Okhrana materinstva i detstva, 2011, no. 2 (18), pp. 18–25 (in Russ.).
9. Agafonova A.V., Vasil’ev V.V., Rogozina V. Morphological characteristics of the placenta with infectious lesions. Prakticheskaya meditsina, 2021, no. 1 (in Russ.), available at: https://cyberleninka.ru/article/n/morfologicheskaya-harakteristika-platsenty-pri-infektsionnom-porazhenii (accessed on: 01.05.2024).
10. Kolobov A.V., Karev V.E. Viral placentitis: morphological features and verification possibilities. Zhurnal infektologii, 2018, no. 4 (in Russ.), available at: https://journal.niidi.ru/jofin/article/view/799/659 (accessed on: 03.05.2024).
11. Trdin A., Falnoga I., Fajon V. et al. Mercury speciation in meconium and associated factors. Environmental Research, 2019, vol. 179 (Pt A), p. 108724 DOI: 10.1016/j.envres.2019.108724
12. Strukov A.I., Serov V.V. Patologicheskaya anatomiya: uchebnik. 6-e izd., pererab. i dop. [Pathological anatomy: textbook. 6th ed., revised and expanded].Moscow: GEOTAR-Media, 2015. 880 p. il.
13. Ostrea E.M. Jr, Matias O., Keane C. et al. Spectrum of gestational exposure to illicit drugs and other xenobiotic agents in newborn infants by meconium analysis. The Journal of pediatrics, 1998, vol. 133 (4), pp. 513–515. DOI: 10.1016/s0022-3476(98)70059-9
14. Ostrea E.M. Jr, Bielawski D.M., Posecion N.C. Jr. Meconium analysis to detect fetal exposure to neurotoxicants. Archives of disease in childhood, 2006, vol. 91 (8), pp. 628–629. DOI: 10.1016/j.ntt.2006.12.002
15. Wilczyńska P., Skarżyńska E., Lisowska-Myjak B. Meconium microbiome as a new source of information about long-term health and disease: questions and answers. The journal of maternal-fetal & neonatal medicine: the official journal of the European Association of Perinatal Medicine, the Federation of Asia and Oceania Perinatal Societies, the International Society of Perinatal Obstetricians, 2019, vol. 32 (4), pp. 681–686. DOI: 10.1080/14767058.2017.1387888
16. Cariccio V.L., Samà A., Bramanti P. et al. Mercury Involvement in Neuronal Damage and in Neurodegenerative Diseases. Biological trace element research, 2019, vol. 187 (2), pp. 341–356. DOI: 10.1007/s12011-018-1380-4
17. Peng Y., Hu J., Li Y., et al. Exposure to chromium during pregnancy and longitudinally assessed fetal growth: Findings from a prospective cohort. Environment international, 2018, vol. 121, pp. 375–382. DOI: 10.1016/j.envint.2018.09.003
18. Saxena D.K., Murthy R.C., Jain V.K. et al. Fetoplacental-maternal uptake of hexavalent chromium administered orally in rats and mice. Bulletin of environmental contamination and toxicology, 1990, vol. 45 (3), pp. 430–435. DOI: 10.1007/BF01701168
19. Kiseleva L.G., Khar’kova O.A., Chumakova G.N., Solov’ev A.G., Kosyakov D.S., Kozhevnikov A.Yu. et al. Content of heavy metals in meconium of newborns from smoking mothers. Ekologiya cheloveka, 2015, no. 7, pp. 20–26 (in Russ.).
20. Cai F.S., Tang B., Zheng J. et al. First Insight into Fetal Exposure to Legacy and Emerging Plasticizers Revealed by Infant Hair and Meconium: Occurrence, Biotransformation, and Accumulation. Environmental science & technology, 2024, vol. 58 (13), pp. 5739–5749. DOI: 10.1021/acs.est.3c11032
21. Turker G., Ozsoy G., Ozdemir S. et al. Effect of heavy metals in the meconium on preterm mortality: preliminary study. Pediatrics international: official journal of the Japan Pediatric Society, 2013, vol. 55 (1), pp. 30–34. DOI: 10.1111/j.1442-200X.2012.03744.x
22. Lisowska-Myjak B., Skarżyńska E., Jakimiuk A. Links Between Vitamin D-Binding Protein, Alpha-1 Antitrypsin and Neutrophil Proteins in Meconium. Cellular physiology and biochemistry: international journal of experimental cellular physiology, biochemistry, and pharmacology, 2023, vol. 57 (1), pp. 15–22. DOI: 10.33594/000000604
23. Peng S., Liu L., Zhang X., Heinrich J., Zhang J., Schramm K.W. et al. A nested case-control study indicating heavy metal residues in meconium associate with maternal gestational diabetes mellitus risk. Environmental health: a global access science source, 2015, vol. 14, p. 19. DOI: 10.1186/s12940-015-0004-0
24. Jiménez E., Marín M.L., Martín R. et al. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Research in microbiology, 2008, vol. 159 (3), pp. 187–193. DOI: 10.1016/j.resmic.2007.12.007
25. Moles L., Gómez M., Heilig H. et al. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life. PLoS One,2013, vol. 8 (6). DOI: 10.1371/journal.pone.00669
26. Warner B.B., Tarr P.I. Necrotizing enterocolitis and preterm infant gut bacteria. Seminars in fetal & neonatal medicine, 2016, vol. 21 (6), pp. 394–399. DOI: 10.1016/j.siny.2016.06.001
27. Mshvildadze M., Neu J., Shuster J. et al. Intestinal microbial ecology in premature infants assessed with non-culture-based techniques. The Journal of pediatrics, 2010, vol. 156 (1), pp. 20–25. DOI: 10.1016/j.jpeds.2009.06.063
28. Jerdee T., Newman B., Rubesova E. Meconium in perinatal imaging: associations and clinical significance. Seminars in ultrasound, CT, and MR, 2015, vol. 36 (2), pp. 161–77. DOI: 10.1053/j.sult.2015.01.007
29. Kadambari S., Whittaker E., Lyall H. Postnatally acquired cytomegalovirus infection in extremely premature infants: how best to manage? Archives of disease in childhood. Fetal and neonatal edition, 2020, vol. 105 (3), pp. 334–339. DOI: 10.1136/archdischild-2019-317650
30. Samuels N., van de Graaf R.A., de Jonge R.C.J. et al. Risk factors for necrotizing enterocolitis in neonates: a systematic review of prognostic studies. BMC pediatrics, 2017, vol. 17 (1), p. 105. DOI: 10.1186/s12887-017-0847-3
31. Michael T., Kohn E., Daniel S. et al. Prenatal exposure to heavy metal mixtures and anthropometric birth outcomes: a cross-sectional study. Environmental health: a global access science source, 2022, vol. 21 (1), p. 139. DOI: 10.1186/s12940-022-00950- z
32. Wise S.S., Holmes A.L., Wise J.P. Hexavalent chromium-induced DNA damage and repair mechanisms. Reviews on environmental health, 2008, vol. 23 (1), pp. 39–57. DOI: 10.1515/reveh.2008.23.1.39