УДК 578.834.1

Х.С. ХАЕРТЫНОВ¹, В.А. АНОХИН¹, С.В. ХАЛИУЛЛИНА¹, Э.А. САЛАХОВА¹, О.В. ЖЕМКОВА², Л.Х. ВАЛИАХМЕТОВА², Н.А. ШАЙХУТДИНОВА², Л.Ю. МАЛЫХИНА², Т.С. УТЮШЕВА²

 ¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова МЗ РТ, г. Казань

Контактная информация:

Халит Саубанович Хаертынов — д.м.н., доцент кафедры детских инфекций

Адрес: 420012, Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-903-342-96-27, e—mail: khalit65@yandex.ru

 Дисфункция эндотелия сосудов — основная причина тромбоза и неблагоприятного исхода заболевания у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Практика показала, что риск тромбообразования у пациентов с COVID-19 может сохраняться и в периоде реконвалесценции, после выписки из стационара.

Цель исследования — оценить гемостаз реконвалесцентов среднетяжелых форм COVID-19.

Материал и методы. Проведена оценка состояния гемостаза 32 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с COVID-19 после их выписки из стационара. Контрольную группу составили 20 условно здоровых людей аналогичного возраста. Исследование включало определение биомаркеров эндотелиальной дисфункции: П-селектина, фактора фон Виллебранда (ФФВ), D-димера и тромбомодулина в венозной крови.

Результаты. Установлено, что у 24 из 32 пациентов (75%), перенесших COVID-19, уровень D-димера был достоверно выше группы контроля, а медиана показателя превышала условную норму даже через 3–4 месяца после выписки из стационара. Уровень П-селектина был повышен у 12 (37%) пациентов, переболевших COVID-19. Через 3–4 месяца после выписки из стационара медиана П-селектина была достоверно выше показателя группы контроля. У 10 пациентов (31%) зарегистрирован низкий уровень тромбомодулина. Медиана параметра была ниже аналогичного показателя группы контроля в течение первых 2 месяцев после выписки из стационара. Значения фактора ФФБ у пациентов, перенесших COVID-19, не отличались от показателей контроля.

Выводы. У значительной части реконвалесцентов среднетяжелого течения COVID-19 даже через 3–4 месяца после выписки из стационара сохраняется эндотелиальная дисфункция и прокоагулянтный потенциал, что формирует риск тромботических осложнений.

Ключевые слова: реконвалесценты COVID-19, Д-димер, П-селектин, тромбомодулин, фактор фон Виллебранда.

 

 KH.S. KHAERTYNOV¹, V.A. ANOKHIN¹, S.V. KHALIULLINA¹, E.A. SALAKHOVA¹, O.V. ZHEMKOVA², L.KH. VALIAKHMETOVA², N.A. SHAYKHUTDINOVA², L.YU. MALYKHINA², T.S. UTYUSHEVA²

¹Kazan State Medical University, Kazan

²Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases named after Prof. A.F. Agafonov, Kazan

Markers of endothelial dysfunction in convalescents of COVID-19 coronavirus infection

 Contact details:

Khaertynov Kh.S. — Ph. D. (Medicine), Associate Professor of the Department of Children’s Infections

Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: 8-903-342-96-27, e-mail: khalit65@yandex.ru

Vessel endothelial dysfunction is one of the key reasons for the development of thrombosis and unfavorable outcome in patients with COVID-19 coronavirus infection. The risk of thrombosis in patients with COVID-19 may persist during the convalescence period, after discharge from hospital.

The purpose — to assess hemostatis in convalescents with moderate COVID-19.

Material and methods. The study of hemostasis was conducted in 32 patients aged 40 to 79 years with coronavirus infection COVID-19 during the period of convalescence, after discharge from hospital. The control group consisted of 20 healthy people of the same age. The study included determining biomarkers of endothelial dysfunction in venous blood: P-selectin, von Willebrand factor (VWF), D-dimer and thrombomodulin.

Results. It was found that in 24 of 32 patients (75%) after COVID-19 the level of D-dimer was significantly higher than in the control group. Median D-dimer was elevated even 3-4 months after discharge from hospital. P-selectin levels were elevated in 12 (37%) patients who recovered from COVID-19. The median P-selectin was higher than that of the control group 3-4 months after discharge from hospital. A decrease in thrombomodulin levels was recorded in 10 patients (31%). The parameter median was lower than that in the control group only during the first 2 months after discharge from hospital. The values of the FFB factor in patients after COVID-19 did not differ from those in the control group.

Conclusion. A significant proportion of convalescents with moderate COVID-19, even 3-4 months after discharge from hospital, retain endothelial dysfunction and procoagulant potential, which causes the risk of thrombotic complications.

Key words: convalescents of COVID-19, D-dimer, P-selectin, thrombomodulin, von Willebrand factor.

 

 Одним из значимых клинико-лабораторных синдромов новой коронавирусной инфекции является COVID-19-ассоциированная коагулопатия, характеризующаяся феноменом тромбофилии [1, 2]. Тромбообразование в легочных сосудах — основная причина летальных исходов при COVID-19 [3]. Частота обнаружения микротромбов у умерших пациентов доходит до 91,3% [4]. Высокий риск тромботических осложнений определяет широкое использование антикоагулянтных препаратов в комплексе лечения больных. Тем не менее тромбообразование у пациентов с COVID-19 сохраняется и в периоде реконвалесценции, даже после выписки из стационара. По данным метаанализа, частота тромботических осложнений в таких ситуациях составляет 1,3% [5]. Логика складывающейся клинической картины диктует необходимость антикоагулянтной терапии пациентам после выписки из стационара [6].

В чем же причина такого рода явления? Эндотелиальная дисфункция — ключевой механизм тромботических осложнений, поэтому определение маркеров дисфункции эндотелия при COVID-19 может иметь диагностическое значение и определять необходимость коррекции гемостаза в постковидном периоде.

Цель исследования — оценить гемостаз реконвалесцентов среднетяжелых форм COVID-19.

Материал и методы

Проведено исследование состояние гемостаза у 32 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с COVID-19 после их выписки из стационара. Компьютерная томография органов грудной клетки у 30 больных (94%) выявила объем поражения легких, соответствующий КТ-1, у двоих (6%) — КТ-2. У всех пациентов COVID-19 протекал в среднетяжелой форме. Во время нахождения в стационаре все больные получали антикоагулянтную терапию эноксапарином в лечебной дозе. После выписки из стационара антикоагулянтная терапия продолжалась апискасбаном в профилактической дозе в течение 2 недель.

Исследование состояния гемостаза проводилось в ГАУЗ «Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова» (ГАУЗ «РКИБ») и включало определение биомаркеров эндотелиальной дисфункции: прокоагулянтных факторов — П-селектина, фактора фон Виллебранда (ФФВ) и D-димера, антикоагулянтного фактора — тромбомодулина в венозной крови. Оценка показателей проводилось методом иммуноферментного анализа с использованием набора реагентов Ray Boitech Inc., USA (для определения П-селектина), Hycult biotech, USA (для определения тромбомодулина), Technoclone, Austria (для определения ФФБ) и турбодиметрически с использованием реагентов Siemens Healthcare Diagnostics, Germany (для определения D-димера) в соответствии с инструкциями производителя.

У 10 пациентов исследование проведено через 1–2 месяца после выписки из стационара, у 9 — через 3–4 месяца, у 13 — спустя 5 месяцев. Медиана возраста пациентов на момент обследования составила 63,5 года. Контрольную группу составили 20 условно здоровых людей аналогичного возраста. Коморбидные состояния в группе пациентов, переболевших COVID-19, регистрировались в 27 (84%) случаях, в контроле — у 16 (80%). Чаще всего регистрировались гипертоническая болезнь и сахарный диабет. Подробная характеристика пациентов представлена в табл. 1.

 Таблица 1. Характеристика пациентов

Table 1. Characteristics of patients

Параметры	Пациенты, перенесшие COVID-19 (n=32)	Контрольная группа (n=20)	р-значение
Возраст (лет), абс. (%) 40–50 лет; 50–60 лет; 60–70 лет; > 70 лет	8 (25) 7 (22) 9 (28) 8 (25)	1 (5) 9 (40) 10 (50) 1 (5)
Возраст (лет) Ме [МКР]	63,5 [48,5–73]	60 [57–65]	0,5
Женский пол, абс. (%)	16 (50)	12 (60)
Коморбидные состояния, абс. (%): – гипертоническая болезнь; – сахарный диабет; – ожирение; – онкологические заболевания	27 (84) 24 (75)   10 (31) 7 (22) 1 (3)	16 (80) 14 (70)   5 (25) 3 (15) ̶

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием статистической программы Statistica for Windows 6,1 (Statsoft, Tulsa, OK, USA). Для определения достоверности различий между сравниваемыми группами использовали критерий Манна — Уитни. Данное исследование было одобрено локальным этическим комитетом Казанского ГМУ (протокол № 2 от 14.02. 2023).

Результаты

Установлено, что у 24 из 32 пациентов (75%), перенесших COVID-19, уровень D-димера был достоверно выше группы контроля, а медиана показателя превышала условную норму даже через 3–4 месяца после выписки из стационара. (табл. 2).

Уровень П-селектина был повышен у 12 (37%) реконвалесцентов через 3–4 месяца после выписки. На ранних и поздних сроках реконвалесценции (1–2 и 5–6 месяцев соответственно) медиана П-селектина достоверно не отличалась от показателя группы контроля.

Таблица 2. Показатели системы гемостаза у пациентов, перенесших COVID-19 (Me, МКР)

Table 2. Hemostasis in patients after COVID-19 (Me, EDM)

Показатель	Пациенты, перенесшие COVID-19 (n = 32)			(4) Контроль (n = 20)	р*
	(1) 1–2 мес. (n = 10)	(2) 3–4 мес. (n = 9)	(3) 5–6 мес. (n = 13)
D-димер, нг/мл	438 [352–655]	647 [364–1001]	369 [128–2108]	166 [136–259]	р1-4 = 0,002 р2-4 = 0,005 р3-4 = 0,18
П-селектин, нг/мл	1,29 [0,83–1,57]	1,5 [1,3–1,9]	1,0 [0,7–1,7]	1,2 [0,89–1,45]	р1-4 = 0,53 р2-4 = 0,02 р3-4 = 0,84
Тромбомодулин, пг/мл	812 [617–1360]	1574 [1130–1994]	1496 [1080–1898]	1295 [1040–1508]	р1-4 = 0,014 р2-4 = 0,24 р3-4 = 0,28
Фактор фон Виллебранда, ЕД/мл	0,79 [0,35–1,03]	0,75 [0,61–0,88]	0,73 [0,59–0,91]	0,75 [0,5–0,8]	р1-4 = 0,76 р2-4 = 0,69 р3-4 = 0,38

Примечание: * р — уровень статистической значимости.

Note: * p — level of statistical significance.

 Показатели тромбомодулина у пациентов, перенесших COVID-19, были повышены в 13 случаях (40%), однако статистически значимого различия, по сравнению со значениями контроля, нами не выявлено. У 10 пациентов (31%) было зарегистрировано даже снижение уровня тромбомодулина. При этом медиана параметра была ниже аналогичного в контроле только в течение первых 2 месяцев после выписки из стационара.

Значения фактора ФФВ у пациентов, перенесших COVID-19, не отличались от показателей контроля.

Обсуждение

Гиперкоагуляция — ключевая причина тромбообразования и неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19. Активация клеток врожденного иммунитета (моноцитов, нейтрофилов), избыточный синтез провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-альфа, интерлейкинов-1, 6, 8 и др.) способствуют эндотелиальной дисфункции [7]. Повреждение эндотелия проявляется в данной ситуации ростом активности биомаркеров этого явления. Известно, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечается удлинение протромбинового времени, повышение в крови уровня фибриногена, фактора фон Виллебранда (ФФБ), D-димера [6, 8], П-селектина [9] и тромбомодулина [10]. Указанные изменения в системе гемостаза при COVID-19 известны как COVID-19-ассоциированная коагулопатия [1].

Нарушения в системе гемостаза и риск тромбообразования могут сохраняться и после перенесенного COVID-19. В исследовании Матвиенко О.Ю. и соавт. было показано, что прокоагулянтные изменения сохраняются в течение не менее 4 месяцев после выписки из стационара [11]. В другом исследовании, проведенном Hulshof A.M. с соавт., сообщается о завышенных значениях D-димера и фибриногена на протяжении 6 месяцев после выписки из больницы у пациентов с COVID-19, находившихся ранее в отделении интенсивной терапии [12]. В целом, частота тромботических осложнений у пациентов с COVID-19 после их выписки из стационара по данным метаанализа составляет 1,3% [5].

В проведенном исследовании установлено, что у пациентов, переболевших COVID-19, после выписки из стационара регистрируются прокоагулятные изменения в крови, что проявлялось повышением значений D-димера и П-селектина.

• димер — продукт деградации фибрина, определение которого в крови в клинической практике традиционно используется для диагностики тромботических состояний — тромбоэмболии легочной артерии, тромбозов глубоких вен и синдрома ДВС [13, 14]. В нашем исследовании уровень этого показателя у пациентов с COVID-19 в периоде реконвалесценции был повышенным в 75% случаев. При этом медиана D-димера была выше нормы даже через 3–4 месяца после выписки из стационара и превышала показатель группы контроля в 3,9 раза. Схожие данные были описаны ранее Townsend L. с соавт. в исследовании, где повышенные значения D-димера (> 500 нг/мл) наблюдали в течение 4 месяцев у каждого четвертого пациента [13а]. Меньшее число пациентов с высоким уровнем D-димера в работе Townsend L. и соавт. (в сравнении с нашими данными), вероятно, связано с включением ими в исследование как госпитализированных, так и амбулаторно лечившихся пациентов [15].

Высокий уровень D-димера — не только биомаркер эндотелиальной дисфункции, но в большей мере — индикатор уже сформированных тромботических осложнений [16]. Среди наблюдавшихся нами пациентов такого рода состояний не зарегистрировано.

Другой маркер эндотелиальной дисфункции, повышение которого было выявлено у пациентов с COVID-19 в периоде реконвалесценции, — П-селектин. Это трансмембранный белок, способствующий адгезии клеток иммунной системы на поверхности эндотелия [9]. В норме П-селектин экспрессирован на поверхности мегакариоцитов и эндотелиальных клеток [17]. Рост уровня этого белка на эндотелии и последующая адгезия на нем активированных нейтрофилов с образованием так называемых нейтрофильных внеклеточных ловушек — один из ключевых факторов, способствующих тромбообразованию [18]. Высокий П-селектин в крови пациентов с тяжелым COVID-19 — факт хорошо известный [19]. Именно этот феномен считается предиктором тромботических осложнений [18, 20]. В 2010 г. Wang L. с соавт. было показано, что в диагностике тромбоза воротной вены после спленэктомии повышенные уровни П-селектина и D-димера имеют высокую диагностическую значимость. Даже большую, чем традиционное изолированное измерение активности D-димера [21]. Публикации по изучению П-селектина в постковидном периоде единичны. Заслуживает внимания исследование, выполненное Tarasev M. и соавт., которыми у пациентов с лонг-ковидом выявлена высокая экспрессия П-селектина на тромбоцитах [22]. В нашем исследовании уровень П-селектина в крови был повышен у 37% пациентов, переболевших COVID-19. При этом медиана П-селектина была выше показателя группы контроля только в периоде 3–4 месяцев после выписки из стационара. На сравнительно ранних сроках реконвалесценции (1–2 месяца) средний уровень показателя достоверно не отличался от аналогичного в группе контроля, что, вероятно, было связано с проводимой терапией прямыми антикоагулянтами (апиксабан) после выписки из стационара. Следует отметить, что значения П-селектина в крови могут повышаться также при целом ряде острых и хронических заболеваниях сердца и сосудов, включая ИБС, атеросклероз и гипертоническую болезнь [23]. В нашем исследовании частота гипертонической болезни в обеих группах была практически одинаковой.

Другим значимым маркером эндотелиальной дисфункции является тромбомодулин, трансмембранный гликопротеин, экспрессирующийся на эндотелии и иммунных клетках [24] и являющийся значимым антикоагулянтным фактором. В ответ на образование тромбина тромбомодулин на эндотелиальных клетках действует как рецептор тромбина, снижая его способность трансформировать фибриноген в фибрин. Комплексы тромбин-тромбомодулин активируют протеин C, который инактивирует факторы Va и VIIIa, что приводит к подавлению образования тромбина [24]. Тяжелые формы COVID-19 характеризуются повышенным уровнем тромбомодулина крови, что связано, по-видимому, с потерей этого антикоагулянта с поверхности эндотелиальных клеток [25]. Данный факт был подтвержден постмортальными исследованиями, которые выявили низкую экспрессию тромбомодулина в альвеолярных капиллярах у пациентов, умерших от COVID-19 [25]. Изучение уровня тромбомодулина у реконвалесцентов COVID-19 единичны. В исследовании Francischetti I.M.B. и соавт. было показано, что уровень тромбомодулина в крови реконвалесцентов COVID-19 зависел от титра антител к SARS-CoV2: самые низкие значения показателя отмечались при высоких титрах антител [25]. В нашем исследовании уровень тромбомодулина у пациентов, перенесших COVID-19, в 31% случаях был ниже значений контроля. При этом медиана изучаемого фактора была ниже аналогичного показателя группы контроля только в течение первых 2 месяцев после выписки из стационара, что указывает на сниженный антикоагуляционный потенциал в периоде ранней реконвалесценции.

Еще один исследованный биомаркер эндотелиальной дисфункции — фактор фон Виллебранда (ФФВ), мультимерный белок, способствующий адгезии тромбоцитов на субэндотелии поврежденных стенок сосудов [26]. Известно, что при повреждении эндотелия секретируемый ФФВ формирует каркас для агрегации тромбоцитов и образования тромба [27]. Активность фактора регулируется ферментом металлопротеазой ADAMTS-13, обеспечивающим расщепление сверхкрупных мультимеров белка (> 10 000 кДа) до структур размерами менее 10 000 кДа [28, 29]. Известно, что накопление сверхбольших мультимеров способствует тромбообразованию в сосудах жизненно важных органов (головной мозг, сердце и почки), по сути, приводя к развитию тромботических микроангиопатий [30]. При тяжелых формах COVID-19 активность фактора фон Виллебранда может превышать протеолитическую активность ADAMTS-13, и способствовать развитию тромботической тромбоцитопенической пурпуры [31]. В метаанализе, проведенном Wibowo A. и соавт., было показано, что высокий уровень ФФВ в крови ассоциируется с риском летального исхода пациентов с новой коронавирусной инфекцией [32]. Публикаций по изучению активности ФФВ у реконвалесцентов COVID-19 в доступной нам литературе мы не нашли. В нашем исследовании уровень изучаемого показателя практически не отличался от контроля, что, вероятно, обусловлено достижением баланса в оси ФФВ/ADAMTS-13.

Выводы

Полученные нами результаты показывают, что у значительной части реконвалесцентов среднетяжелого течения COVID-19 даже через 3–4 месяца после выписки из стационара сохраняется эндотелиальная дисфункция и прокоагулянтный потенциал, что формирует риск последующих тромботических осложнений. Выявленные отклонения в системе гемостаза являются основанием для диспансерного наблюдения в течение 4 месяцев после выписки из стационара и увеличения продолжительности курса антикоагулянтной терапии.

Хаертынов Х.С.

https://orcid.org/0000-0002-9013-4402

Анохин В.А.

https://orcid.org/0000-0003-1050-9081

Халиуллина С.В.

https://orcid.org/0000-0001-7763-5512

Жемкова О.В.

https://orcid.org/0009-0009-2081-9391

Валиахметова Л.Х.

https://orcid.org/0009-0007-3204-4031

Шайхутдинова Н.А.

https://orcid.org/0009-0004-1612-9009,

Малыхина Л.Ю.

https://orcid.org/0009-0009-4084-2249,

Утюшева Т.С.

https://orcid.org/0009-0009-3911-9926,

 Литература

1. Iba T., Warkentin T.E, Thachil J., Levi M., Levy J.H. Proposal of the Definition for COVID-19-Associated Coagulopathy // J. Clin. Med. — 2021. — Vol. 10 (2). — P. 191. DOI: 10.3390/jcm10020191
2. Макацария А.Д., Слуханчук Е.В., Бицадзе В.О. и др. COVID-19, нарушения гемостаза и риск тромботических осложнений // Вестник РАМН. — 2020. — Т. 57, №4. — С.306–317.
3. Chen W., Pan J.Y. Anatomical and pathological observation and analysis of SARS and COVID-19: microthrombosis is the main cause of death // Biol. Proc. Online. —2021.— Vol. 23. — P. 1–12. DOI: 10.1186/s12575-021-00142-y
4. Хисматуллин Р.Р., Иваева Р.А., Абдуллаева Ш. и др. Патоморфологические проявления воспалительного микротромбоза при COVID-19 // Каз. Мед. журнал. — 2022. — Т. 103, № 4. — С. 575–587.
5. Rungjirajittranon T., Owattanapanich W., Leelakanok N. et al. Thrombotic and hemorrhagic incidences in patients after discharge from COVID-19 infection: a systematic review and metaanalysis // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2021. — Vol. 27. – 10760296211069082. DOI: 10.1177/10760296211069082.
6. Лобастов К.В., Порембская О.Я., Счастливцев И.В. Эффективность и безопасность применения антитромботической терапии при COVID-19 // Амбулаторная хирургия. — 2021. — Т. 18, № 2. — С. 17–30. DOI: 10.21518/1995-1477-2021-18-2
7. Fodor A., Tiperciuc B., Login C. et al. Endothelial dysfunction, inflammation, and oxidative stress in COVID-19 — mechanisms and therapeutic targets // Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity. — 2021. — Article ID 8671713.
8. Escher R., Breakey N., Lammle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation // Thromb Res. — 2020. — Vol. 190. — P. 62. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.014
9. Agrati C., Sacchi A., Tartaglia E. et al. The role of P-selectin in COVID-19 coagulopathy: an updated review // Int. J. Mol. Sci. — 2021. — Vol. 22 (15). — 7942. doi: 10.3390/ijms22157942
10. Yamazaki A., Nukui Y., Kameda T. et al. Variation in presepsin and thrombomodulin levels for predicting COVID-19 mortality // Sci Rep. — 2023. — Vol. 13 (1). — 21493. DOI: 10.1038/s41598-023-48633-0
11. Матвиенко О.Ю., Головина О.Г., Кобилянская В.А. и др. Состояние системы гемостаза у пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию. Эффективность антикоагулянтной профилактики // Бюллетень медицинской науки. — 2022. — Т. 3, № 27.— С. 30–36.
12. Hulshof A.M., Braeken D.C.W., Ghossein-Doha C. et al. Hemostasis and fibrinolysis in COVID-19 survivors 6 months after intensive care unit discharge // Res. Pract. Thromb. Haemost. — 2021. — Vol. 5 (6). — e12579. DOI: 10.1002/rth2.12579
13. Wang Z.F., Su F., Lin X.J. et al. Serum D-dimer changes and prognostic implication in 2009 novel influenza A(H1N1) // Thromb. Res. — 2011. — Vol. 127 (3). — P. 198–201. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.11.032
14. Klok F.A., Kruip M., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb. Res. — 2020. — Vol. 191. — P. 145–147. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013
15. Townsend L., Fogarty H., Dyer A. et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response // J. Thromb. Haemost. — 2021. — Vol. 19 (4). — P. 1064–1070. DOI: 10.1111/jth.15267
16. Li Y., Deng Y., Ye L. et al. Clinical Significance of Plasma D-Dimer in COVID-19 Mortality // Front. Med. — 2021. — Vol. 8. — 638097. DOI: 10.3389/fmed.2021.638097
17. Tvaroška I., Selvaraj C., Koca J. Selectins-The Two Dr. Jekyll and Mr. Hyde faces of adhesion molecules-a review // Molecules. — 2020. — Vol. 25 (12). — P. 2835. DOI: 10.3390/molecules25122835
18. Watany M.M., Abdou S., Elkolaly R. et al. Evaluation of admission levels of P, E and L selectins as predictors for thrombosis in hospitalized COVID‑19 patients // Clin. Exp. Med. – 2022. – Vol. 22 (4). – P. 567–575. DOI: 10.1007/s10238-021-00787-9
19. Goshua G., Pine A.B., Meizlish M.L. et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study // Lancet Haematol. — 2020. — Vol. 7 (8). — P. 575–582. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7
20. Fenyves B.G., Mehta A., Kays K.R. et al. Plasma P-selectin is an early marker of thromboembolism in COVID-19 // Am. J. Hematol. — 2021. — Vol. 96 (12). — P. E468–471. DOI: 10.1002/ajh.26372
21. Wang L., Liu G.-J., Chen Y.-X. et al. Combined use of D-dimer and P-selectin for the diagnosis of splenic or portal vein thrombosis following splenectomy // Thrombosis Research. — 2010. — Vol. 125. — P. E206–209. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.12.012
22. Tarasev M., Mota S., Gao X. et al. Possible role of P-selectin adhesion in long-COVID: a comparative analysis of a long-COVID case versus an asymptomatic post-COVID case // medRxiv preprint. — 2022. DOI: 10.1101/2022.03.09.22271297
23. Song C., Wu G., Chang S. et al. Plasma P-selectin level is associated with severity of coronary heart disease in Chinese Han population // J. Int. Med. Res. — 2020. — Vol. 48 (6). — 300060519896437. DOI: 10.1177/0300060519896437
24. Watanabe-Kusunoki K., Nakazawa D., Ishizu A., Atsumi T. Thrombomodulin as a physiological modulator of intravascular injury // Front. Immunol. — 2020. — Vol. 11. —575890. DOI: 10.3389/fimmu.2020.575890
25. Francischettia I.M.B., Toomera K., Zhang Y. et al. Upregulation of pulmonary tissue factor, loss of thrombomodulin and immunothrombosis in SARS-CoV-2 infection // E Clinical Medicine. — 2021. — Vol. 39. — 101069. DOI: 10.1016/j.eclinm.2021.101069

24. Sayyadi M., Hassani S., Shams M. et al. Status of major hemostatic components in the setting of COVID‑19: the efect on endothelium, platelets, coagulation factors, fibrinolytic system, and complement // Annals of Hematology. — 2023. — Vol. 102 (6). — P. 1307–1322. DOI: 10.1007/s00277-023-05234-1
25. Libby P., Lusche T. COVID-19 is, in the end, an endothelial disease // Eur. Heart J. — 2020. — Vol. 41. — P. 3038–3044. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa623
26. Zheng X.L. ADAMTS13 and von Willebrand factor in thrombotic thrombocytopenic purpura // Annual Review of Medicine. — 2015. — Vol. 66. — P. 211–225. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-013241
27. Fujikawa K., Suzuki H., McMullen B. et al. Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family // Blood. — 2001. — Vol. 98 (6). — P. 1662–1666. DOI: 10.1182/blood.V98.6.1662
28. Hafez W., Ziade M.A., Arya A. et al. Reduced ADAMTS13 activity in correlation with pathophysiology, severity, and outcome of COVID-19: a retrospective observational study // Int. J. Infect. Dis. — 2022. — Vol. 117. — P. 334–344. DOI: 10.1016/j.ijid.2022.02.019
29. Doevelaar A.A.N., Bachmann M., Hölzer B. et al. Von Willebrand factor multimer formation contributes to immunothrombosis in coronavirus disease 2019 // Critical Care Medicine. — 2021. — Vol. 49 (5). — P. E512–520. DOI: 10.1097/CCM.0000000000004918
30. Wibowo A., Pranata R., Lim M.A. et al. Endotheliopathy marked by high von Willebrand factor (vWF) antigen in COVID-19 is associated with poor outcome: a systematic review and meta-analysis // Int. J. Infect. Dis. — 2022. — Vol. 117. — P. 267–273. DOI: 10.1016/j.ijid.2021.06.051

Исследование выполнено при финансовой поддержке ФГБОУ ВО Казанский ГМУ МЗ России (Грант № 2/22-1 от 1.08.2022).

REFERENCES

1. Iba T., Warkentin T.E, Thachil J., Levi M., Levy J.H. Proposal of the Definition for COVID-19-Associated Coagulopathy. J. Clin. Med, 2021, vol. 10 (2), p. 191. DOI: 10.3390/jcm10020191
2. Makatsariya A.D., Slukhanchuk E.V., Bitsadze V.O. et al. COVID-19, hemostasis disorders and the risk of thrombotic complications. Vestnik RAMN, 2020, vol. 57, no. 4, pp. 306–317 (in Russ.).
3. Chen W., Pan J.Y. Anatomical and pathological observation and analysis of SARS and COVID-19: microthrombosis is the main cause of death. Biol. Proc. Online, 2021, vol. 23, pp. 1–12. DOI: 10.1186/s12575-021-00142-y
4. Khismatullin R.R., Ivaeva R.A., Abdullaeva Sh. et al. Pathomorphological manifestations of inflammatory microthrombosis in COVID-19. Kaz. Med. zhurnal, 2022, vol. 103, no. 4, pp. 575–587 (in Russ.).
5. Rungjirajittranon T., Owattanapanich W., Leelakanok N. et al. Thrombotic and hemorrhagic incidences in patients after discharge from COVID-19 infection: a systematic review and metaanalysis. Clin. Appl. Thromb. Hemost, 2021, vol. 27. 10760296211069082. DOI: 10.1177/10760296211069082.
6. Lobastov K.V., Porembskaya O.Ya., Schastlivtsev I.V. Efficacy and safety of antithrombotic therapy for COVID-19. Ambulatornaya khirurgiya, 2021, vol. 18, no. 2, pp. 17–30 (in Russ.). DOI: 10.21518/1995-1477-2021-18-2
7. Fodor A., Tiperciuc B., Login C. et al. Endothelial dysfunction, inflammation, and oxidative stress in COVID-19 — mechanisms and therapeutic targets. Hindawi Oxidative Medicine and Cellular Longevity, 2021. Article ID 8671713.
8. Escher R., Breakey N., Lammle B. Severe COVID-19 infection associated with endothelial activation. Thromb Res, 2020, vol. 190, p. 62. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.014
9. Agrati C., Sacchi A., Tartaglia E. et al. The role of P-selectin in COVID-19 coagulopathy: an updated review. Int. J. Mol. Sci, 2021, vol. 22 (15), 7942. doi: 10.3390/ijms22157942
10. Yamazaki A., Nukui Y., Kameda T. et al. Variation in presepsin and thrombomodulin levels for predicting COVID-19 mortality. Sci Rep, 2023, vol. 13 (1), 21493. DOI: 10.1038/s41598-023-48633-0
11. Matvienko O.Yu., Golovina O.G., Kobilyanskaya V.A. et al. The state of the hemostasis system in patients who have suffered a new coronavirus infection. Efficiency of anticoagulant prophylaxis. Byulleten’ meditsinskoy nauki, 2022, vol. 3, no. 27, pp. 30–36 (in Russ.).
12. Hulshof A.M., Braeken D.C.W., Ghossein-Doha C. et al. Hemostasis and fibrinolysis in COVID-19 survivors 6 months after intensive care unit discharge. Res. Pract. Thromb. Haemost, 2021, vol. 5 (6), e12579. DOI: 10.1002/rth2.12579
13. Wang Z.F., Su F., Lin X.J. et al. Serum D-dimer changes and prognostic implication in 2009 novel influenza A(H1N1). Thromb. Res, 2011, vol. 127 (3), pp. 198–201. DOI: 10.1016/j.thromres.2010.11.032
14. Klok F.A., Kruip M., van der Meer N.J.M. et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb. Res, 2020, vol. 191, pp. 145–147. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013
15. Townsend L., Fogarty H., Dyer A. et al. Prolonged elevation of D-dimer levels in convalescent COVID-19 patients is independent of the acute phase response. J. Thromb. Haemost, 2021, vol. 19 (4), pp. 1064–1070. DOI: 10.1111/jth.15267
16. Li Y., Deng Y., Ye L. et al. Clinical Significance of Plasma D-Dimer in COVID-19 Mortality. Front. Med, 2021, vol. 8, 638097. DOI: 10.3389/fmed.2021.638097
17. Tvaroška I., Selvaraj C., Koca J. Selectins-The Two Dr. Jekyll and Mr. Hyde faces of adhesion molecules-a review. Molecules, 2020, vol. 25 (12), p. 2835. DOI: 10.3390/molecules25122835
18. Watany M.M., Abdou S., Elkolaly R. et al. Evaluation of admission levels of P, E and L selectins as predictors for thrombosis in hospitalized COVID 19 patients. Clin. Exp. Med., 2022, vol. 22 (4), pp. 567–575. DOI: 10.1007/s10238-021-00787-9
19. Goshua G., Pine A.B., Meizlish M.L. et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol, 2020, vol. 7 (8), pp. 575–582. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7
20. Fenyves B.G., Mehta A., Kays K.R. et al. Plasma P-selectin is an early marker of thromboembolism in COVID-19. Am. J. Hematol, 2021, vol. 96 (12), pp. E468–471. DOI: 10.1002/ajh.26372
21. Wang L., Liu G.-J., Chen Y.-X. et al. Combined use of D-dimer and P-selectin for the diagnosis of splenic or portal vein thrombosis following splenectomy. Thrombosis Research, 2010, vol. 125, pp. E206–209. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.12.012
22. Tarasev M., Mota S., Gao X. et al. Possible role of P-selectin adhesion in long-COVID: a comparative analysis of a long-COVID case versus an asymptomatic post-COVID case. medRxiv preprint, 2022. DOI: 10.1101/2022.03.09.22271297
23. Song C., Wu G., Chang S. et al. Plasma P-selectin level is associated with severity of coronary heart disease in Chinese Han population. J. Int. Med. Res, 2020, vol. 48 (6), 300060519896437. DOI: 10.1177/0300060519896437
24. Watanabe-Kusunoki K., Nakazawa D., Ishizu A., Atsumi T. Thrombomodulin as a physiological modulator of intravascular injury. Front. Immunol, 2020, vol. 11,575890. DOI: 10.3389/fimmu.2020.575890
25. Francischettia I.M.B., Toomera K., Zhang Y. et al. Upregulation of pulmonary tissue factor, loss of thrombomodulin and immunothrombosis in SARS-CoV-2 infection. E Clinical Medicine, 2021, vol. 39, 101069. DOI: 10.1016/j.eclinm.2021.101069
26. Sayyadi M., Hassani S., Shams M. et al. Status of major hemostatic components in the setting of COVID 19: the efect on endothelium, platelets, coagulation factors, fibrinolytic system, and complement. Annals of Hematology, 2023, vol. 102 (6), pp. 1307–1322. DOI: 10.1007/s00277-023-05234-1
27. Libby P., Lusche T. COVID-19 is, in the end, an endothelial disease. Eur. Heart J, 2020, vol. 41, pp. 3038–3044. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa623
28. Zheng X.L. ADAMTS13 and von Willebrand factor in thrombotic thrombocytopenic purpura. Annual Review of Medicine, 2015, vol. 66, pp. 211–225. DOI: 10.1146/annurev-med-061813-013241
29. Fujikawa K., Suzuki H., McMullen B. et al. Purification of human von Willebrand factor-cleaving protease and its identification as a new member of the metalloproteinase family. Blood, 2001, vol. 98 (6), pp. 1662–1666. DOI: 10.1182/blood.V98.6.1662
30. Hafez W., Ziade M.A., Arya A. et al. Reduced ADAMTS13 activity in correlation with pathophysiology, severity, and outcome of COVID-19: a retrospective observational study. Int. J. Infect. Dis, 2022, vol. 117, pp. 334–344. DOI: 10.1016/j.ijid.2022.02.019
31. Doevelaar A.A.N., Bachmann M., Hölzer B. et al. Von Willebrand factor multimer formation contributes to immunothrombosis in coronavirus disease 2019. Critical Care Medicine, 2021, vol. 49 (5), pp. E512–520. DOI: 10.1097/CCM.0000000000004918
32. Wibowo A., Pranata R., Lim M.A. et al. Endotheliopathy marked by high von Willebrand factor (vWF) antigen in COVID-19 is associated with poor outcome: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis, 2022, vol. 117, pp. 267–273. DOI: 10.1016/j.ijid.2021.06.051