УДК 618.16-002.524

Е.И. ХАДЫЕВА¹, С.П. ЯКУПОВА², Р.З. АБДРАКИПОВ³, Н.В. ЖУРАВЛЕВА⁴

 ¹ООО «Здоровье семьи 1», г. Казань

²Казанский государственный медицинский университет, г. Казань

³Республиканская клиническая больница, г. Казань

⁴Чувашский государственный университет им. И.Н. Ульянова, г. Чебоксары

 Контактная информация:

Хадыева Елена Исаевна — врач-ревматолог клиники «Здоровье семьи»

Адрес: г. Казань, ул. Чистопольская, д. 15, тел.: +7-937-526-18-27, e—mail: lenakhadyeva25@gmail.com

В данной статье представлен клинический случай, когда у пациента, наблюдающегося у неврологов с диагнозом «Невропатия на фоне терапии антиконвульсантами и антидепрессантами», появились новые клинические проявления и лабораторные изменения, характерные для системной красной волчанки. Возникла клиническая версия, что неврологические изменения являлись дебютом заболевания с последующим развитием остальных клинических и лабораторных симптомов (диагноз полностью соответствовал критериям EULAR 2019 г. — набрано 16 баллов, для постановки диагноза достаточно 10). Но на фоне очень непродолжительной терапии метилпреднизолоном в низкой дозе и гидроксихлорохином, а также отмены антиконвульсантов произошла быстрая нормализация специфических антител, улучшение клинической симптоматики, что позволило предположить у данного пациента лекарственно-индуцированную красную волчанку. На сегодня список лекарств, способных вызывать данную проблему, включает в себя более 100 препаратов.

Ключевые слова: лекарственно-индуцированная красная волчанка, полиневропатия, антиконвульсанты.

E.I. KHADIEVA¹, S.P. YAKUPOVA², R.Z. ABDRAKIPOV³, N.V. ZHURAVLEVA⁴

 ¹Family Health LLC, Republic of Tatarstan, Kazan

²Kazan State Medical University, Kazan

³Republic Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, Kazan

⁴I.N. Ulyanov Chuvash State University, Cheboksary

Drug-induced lupus erythematosus

 Contact details:

Khadyeva E.I. – rheumatologist

Address: 15 Chistopolskaya St., Kazan, Russian Federation, tel.: +7-937-526-18-27, e-mail: lenakhadyeva25@gmail.com

 This article presents a clinical case in which a patient observed by neurologists with a diagnosis of neuropathy and treated with anticonvulsants and antidepressants developed new clinical manifestations and laboratory changes characteristic of systemic lupus erythematosus. A clinical version emerged that the neurological changes were the disease onset, followed by the development of the remaining clinical and laboratory symptoms (the diagnosis fully met the 2019 EULAR criteria — a score of 16 points, 10 points are sufficient to make a diagnosis). However, after a very short and low-dose therapy with methylprednisolone and hydroxychloroquine and withdrawal of anticonvulsants, there was a rapid recovery of specific antibodies and improvement of clinical symptoms, which allowed assuming drug-induced lupus erythematosus in this patient. Currently, the list of drugs that can cause this problem includes more than 100 drugs.

Key words: drug-induced lupus erythematosus, polyneuropathy, anticonvulsants.

 Лекарственно-индуцированная красная волчанка (ЛИКВ) — это аутоиммунный феномен, при котором воздействие лекарственного препарата (ЛП) приводит к развитию клинических проявлений, подобных системной красной волчанке (СКВ), но отличающихся обратимостью поражения органов мишеней при прекращении воздействия провоцирующего фактора. Истинная частота ЛИКВ неизвестна. В США ежегодно регистрируется от 15 до 30 тыс. новых случаев ЛИКВ в год, что составляет примерно десятую часть вновь выявленных диагнозов СКВ. Впервые это было описано более 70 лет назад [1]. С тех пор список препаратов, которые могут быть определены в качестве причины вызванной лекарствами волчанки, постоянно пополняется. В настоящее время описано уже более 100 таких ЛП.

Клинический случай

Пациент К., 67 лет, обратился к ревматологу в клинику в августе 2022 г. с жалобами на онемение верхних конечностей, правой нижней конечности, онемение в грудной клетке и ощущение «сдавливающего корсета», спазмы в мышцах верхних и нижних конечностей, боли в суставах кистей, лучезапястных суставах, усиливающиеся при нагрузке, скованность в суставах по утрам до 15 мин. Также пациента беспокоили: общая слабость, трудности в передвижении, похудение на 5 кг за последние 6 месяцев, сниженный аппетит, склонность к запорам: стул самостоятельный 1 раз в 2–3 дня, учащенное мочеиспускание в ночное время до 4 раз за ночь.

Сопутствующие заболевания: ИБС. Стенокардия напряжения ФК2. Нарушение ритма сердца по типу частой желудочковой экстрасистолии (препараты не принимал). Коронавирусом и другими инфекционными заболеваниям в течение года не болел. Ревакцинация «Спутником лайт» выполнена за 5 месяцев до появления симптомов заболевания (в июне 2021 г.). На приме ревматолога предоставлен отрицательный результат ПЦР (РНК коронавирус SARS-CoV-2 двухнедельной давности. Какие-либо аллергические реакции на ранее вводимые ЛП отрицает. Отмечает, что курит 1 пачку сигарет в день более 30 лет, алкоголь не употребляет. При объективном осмотре умеренно выраженное ограничение возможностей самообслуживания: одевание, раздевание, необходимость использования трости при ходьбе. Пациент садится на кушетку и встает самостоятельно, сидит без опоры. При ходьбе — степпаж правой нижней конечности. Суставы при пальпации безболезненные, дефигурации, деформации не выявлено. Пассивные движения в конечностях в полном объеме, активные движения в суставах и позвоночнике в полном объеме, выполняются пациентом медленно, с усилием.

Пациент считает себя нездоровым с ноября 2021 г. после перенесенного стресса (потеря работы, утрата близких), когда впервые появилось онемение правой верхней конечности, преимущественно на уровне кисти и предплечья. Пациент обратился к неврологу. Проведенная стимуляционная электромиография (СЭМГ) верхних конечностей выявила признаки аксонального повреждения сенсорных волокон срединного, локтевого, лучевого нервов справа. Выставлен диагноз «Синдром запястного канала. Вертеброгенная цервикалгия на фоне дегенеративно-дистрофических изменений шейного отдела позвоночника». Выполнена блокада Дипроспаном в лучезапястный канал, назначен курс витаминов группы В, Ипидакрин, сеансы мануальной терапии на шейный отдел позвоночника — пациент почувствовал кратковременное улучшение.

С конца февраля 2022 г. постепенно развились симптомы: онемение обеих рук, ощущение «панциря» грудной клетки, слабость, снижение аппетита, подавленное настроение, нарушение сна. С мая по июль 2022 г. наблюдался у невролога, нейрохирурга. По результатам МРТ шейного отдела позвоночника выявлены дегенеративно-дистрофические изменения: спондилоартроз, спондилез, экструзии дисков С3–С7 до 4 мм, протрузия С2–С3 до 2 мм. Стеноз позвоночного канала С2–С4 до 6 мм, на уровне С5–С7 до 7 мм. Повторно выполнена СЭМГ с конечностей: нарушения проведения по моторным и сенсорным нейронам не выявлено. По результатам УЗИ артерий верхних конечностей: начальные признаки атеросклероза. МРТ головного мозга выявила невыраженные очаговые изменений полушарий сосудистого генеза. Проведена дифференциальная диагностика с первично-мышечными поражениями: по итогу игольчатой электромиографии признаков первично-мышечного и вторичного нейрогенного процесса не выявлено. Пациент также консультирован нейрохирургом. В связи отсутствием признаков стойкой компрессии корешков на шейном уровне, показаний для оперативного вмешательства не было, тактика ведения консервативная. Пациенту назначены препараты из группы антиконвульсантов — Прегабалин 150 мг длительно, антидепрессантов — Эциталопрам 5 мг в сутки не менее 12 месяцев.

На фоне лечения пациент отметил усиление слабости и онемение в конечностях, появление судорог в мышцах, эпизоды падения АД до 80/48 мм рт. ст, брадикардия до 45 в мин, самостоятельно отменил лечение, назначенное неврологом и обратился к ревматологу.

В анализах крови в августе 2022 г.: лейкоциты — 3,8 * 109/л, эритроциты — 4,57 * 109 /л, гемоглобин — 123 г/л, тромбоциты — 210 * 109 /л, СОЭ — 7 мм, АЛТ — 23 Ед/л, АСТ — 22 Ед/л, общий билирубин — 14,3 мкмоль/л, щелочная фосфатаза — 62,3 Ед/л, креатинин — 74 мкмоль/л, общий белок — 70 г/л, глюкоза — 5,1 ммоль/л, общий холестерин — 5,4 ммоль/л, протеинограмма — норма; СРБ — 3 мг/л; РФ < 20 МЕ/мл, ферритин — 410 мг/л, ОЖСС — 22,3, кальций ионизированный — 1,12 ммоль/л, калий —4,78 ммоль/л. В виду лейкопении и проявлений полиневропатии выставлен диагноз «Системное заболевание соединительной ткани? АНЦА-васкулит?» По результатам дообследования: АССР < 0,5Ед/мл; АНЦА — 0; АНФ-Нер — 1:1280 (норма < 1:160), АТ к двуспиральной ДНК > 200 IU/ml (норма < 25), АТ к β-2 гликопротеину (β-2ГП) обнаружены, АТ к кардиолипину — отрицательны, волчаночный антикоагулянт —отрицательный; иммуноблот АНА не выполнен. ЭХО-КС: уплотнение стенок аорты, аортального клапана. Аортальная, митральная регургитация 1 ст. Трикуспидальная регургитация 2 ст. Признаки диастолической дисфункции ЛЖ по 1 типу. Проводилась дифференциальная диагностика с паранеоплатическим синдромом. Проведен онкопоиск — данных об онкологическом процессе не выявлено. Ревматологом выставлен диагноз «Системная красная волчанка (СКВ) на основании критериев EULAR 2019 г. (повышенный АНФ-Нер2, а также наличие клинических и лабораторных изменений: судороги, лейкопения, повышение АТ к двуспиральной ДНК и к β-2ГП) — 16 баллов» (критерий включения более 10 баллов). Пациенту назначен метилпреднизолон 8 мг/сут., гидроксихлорохин 200 мг/сут. Через месяц (сентябрь 2022 г.) на повторном приеме пациент отметил улучшение общего самочувствия, настроения, уменьшились проявления невропатии, судорог в мышцах, улучшился сон. Пациент начал выходить из дома, совершать самостоятельные прогулки.

В октябре самочувствие резко ухудшилось без видимых причин. Рекомендовано стационарное лечение в ревматологическом отделении. Пациент госпитализирован спустя 2 недели с усилением онемения кистей, слабостью в верхних конечностях. По результатам обследования в стационаре: АТ к двуспиральной ДНК 18 IU/ml (норма до 25), АНФ-Нер-2 — 1:160, протеинограмма — норма, белок суточной мочи отрицателен, КФК — 82,7 Ед/л. Выполнена МРТ шейного отдел позвоночника — компремирование спинного мозга на уровне С1–С2 кистой 19 * 6 * 10 мм с ишемическими изменениями на данном уровне. Локальные поствоспалительные изменения в задней части позвоночного канала и переднем перидуральном пространстве на данном уровне (поствоспалительные продуктивные изменения?). По данным МСКТ шейного отдела позвоночника: признаки выраженных дегенеративно-дистрофических изменений атлантоосевого сочленения со смещением задней дужки С1 позвонка кпереди с сужением позвоночного канала на данном уровне. СЭМГ с верхних конечностей: признаки легкого двухстороннего демиелинизирующего поражения моторных и сенсорных волокон срединных нервов с признаками локального нарушения возбуждения на уровне карпальных каналов.

Диагноз «Системная красная волчанка» поставлен под сомнение. гидроксихлорохин отменен, метилпреднизолон рекомендовано постепенно снижать до 4 мг/сут. Пациент переведен в нейрохирургическое отделение, в связи с необходимостью проведения оперативного лечения по поводу вторичного, на фоне ДДИ, стеноза позвоночного канала на уровне С1–С2, компрессионно-ишемической миелопатии с тетрапарезом, проводниковыми расстройствами чувствительности. Проведена декомпрессионная ламинэктомия С1–С2. По итогу гистологического исследования биопсийного материала (межпозвонковый диск) на всех фрагментах тканей отмечаются дистрофические изменения в виде очагового миксоматоза, гиалиноза и крупноочаговой лимфоцитарной инфильтрации, сосуды немногочисленные, пустые, что наиболее соответствует поражению связочного аппарата. В виду быстрой нормализации волчаночных АТ, АНФ на фоне отмены антиконвульсанта, антидепрессанта и терапии метилпреднизолоном, гидроксихлорохином предположена ЛИКВ, вероятно, индуцированная приемом антиконвульсантов, которые пациент получал в течение 2 месяцев по причине прогрессирующей полиневропатии. В настоящее время пациент проходит программу реабилитации с положительной динамикой, также находится на динамическом наблюдении у ревматолога.

Факторы риска развития ЛИКВ включают: возраст (более 60 лет), женский пол, заболевания соединительной ткани и использование высоких доз ЛП. В настоящее время по аналогии с СКВ выделяют три основные клинические формы ЛИКВ [2]: системная ЛИКВ, лекарственно-индуцированная подострая кожная красная волчанка, хроническая кожная ЛИКВ.

В связи с отсутствием утвержденных критериев для постановки диагноза ЛИКВ используется следующий их набор [3, 4]:

–          экспозиция потенциально провоцирующего ЛП не менее 1 месяца;

–          наличие характерных симптомов, таких как артралгия, миалгия, лихорадка, серозиты;

–          наличие антиядерных антител;

–          регресс клинических проявлений и снижение количества аутоантител через несколько дней или недель после отмены провоцирующего ЛП.

Однако в ряде случаев пациенты с ЛИКВ не соответствуют критериям СКВ в связи с отсутствием классических клинических проявлений СКВ, характеризующиеся лишь наличием специфических аутоиммунных антител, что сопряжено с запоздалой диагностикой. Напротив, случаи полного соответствие ЛИКВ критериям СКВ, скорее, приводят к гипердиагностике и трактовке клинико-лабораторных данных как идиопатическая СКВ, что также влечет несвоевременное принятие мер по отмене препарата, индуцирующего патологическое состояние, и более продолжительному лечению глюкокортикостероидами. Кроме того, ввиду многообразия ЛП, способных вызвать ЛИКВ, механизм действия большинства из которых не изучен, вполне ожидаемым является более старший возраст развития ЛИКВ, в сравнении с СКВ, как отражение бремени имеющихся у пациента заболеваний, требующих длительного лечения различными препаратами.

ЛИКВ может быть вызвана различными ЛП, включая:

–          препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: амиодарон, гидралазин, прокаинамид, бета-блокаторы, каптоприл, блокаторы кальциевых каналов, статины;

–          антибиотики: пенициллин, сульфаниламиды, тетрациклины, моноциклин и др.;

–          антиконвульсанты: карбамазепин, этасуксимид, фенитоин, вальпроаты;

–          противоопухлевые: лефлунамид, гемцитабин, ингибиторы ароматазы (анастразол);

–          препараты для лечения психических расстройств: хлорпромазин, литий, антидепрессанты (зафилукаст), нейролептики (клозапин);

–          иммуномодуляторы: внутривенные иммуноглобулины, ингибиторы ФНОα (инфликсимаб, адалилумаб), интерферон α.

Спектр ЛП и их сочетание, способных вызывать ЛИКВ, продолжает расширяться по мере появления новых ЛП и накопления клинических данных. В связи с этим врачам различных специальностей необходимо иметь настороженность в отношении развития ЛИКВ при назначении ЛП из групп риска.

Данный клинический случай демонстрирует практикующим врачам необходимость тщательного сбора принимаемых ранее ЛП как факторов, потенциально способных быть первопричиной патологического состояния и индуктором аутоиммунных реакций.

Отсутствие утвержденных критериев ЛИКВ сопряжено с затруднениями в своевременной диагностике патологического состояния в рутинной практике ревматолога и настороженности врачей смежных специальностей. Диагноз должен быть установлен исходя из данных общего клинического осмотра, тщательного сбора анамнеза, принимаемых ЛП, а также всесторонней оценки течения заболевания после отмены предполагаемого инициирующего ЛИКВ препарата. При этом определение лекарства, вызывающего ЛИКВ, является первым и важнейшим шагом в менеджменте ЛИКВ [5]. Затруднения в распознавании симптомов ЛИКВ в клинической практике обусловлены отсроченной реакцией, выявлением связи между воздействием лекарства и появлением симптомов, а также недостаточным пониманием патофизиологических механизмов ЛИКВ.

Литература

1. Клюквина Н.Г., Гунчикова В.М., Новикова А.М. Синдром лекарственной волчанки // Современная ревматология. — 2018. — № 12 (4). — С. 32–41.
2. Соболева А.С. Синдром лекарственно-индуцированной волчанки // Наукосфера. — 2021. — № 9–1. — С. 31–34. DOI: 10.5281/zenodo.5517338
3. Borchers A.T., Keen C.L., Gershwin M.E. Drug-induced lupus // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2007. — Vol. 1108. — P. 166–182.
4. Xiao X., Chang C. (2014) Diagnosis and classification of drug-induced autoimmunity (DIA) // J. Autoimmun. — 2014. — P. 48–49. 66–72.
5. Головач И.Ю., Егудина Е.Д. Лекарственно индуцированная красная волчанка: современные данные о механизмах развития и ассоциированных лекарственных препаратах // Ревматологический журнал. — 2019. — № 2 (76). — С. 11–21.

REFERENCES

1. Klyukvina N.G., Gunchikova V.M., Novikova A.M. Syndrome of medicinal lupus. Sovremennaya revmatologiya, 2018, no. 12 (4), pp. 32–41 (in Russ.).
2. Soboleva A.S. Syndrome of drug-induced lupus. Naukosfera, 2021, no. 9–1, pp. 31–34 (in Russ.). DOI: 10.5281/zenodo.5517338
3. Borchers A.T., Keen C.L., Gershwin M.E. Drug-induced lupus. Ann. N. Y. Acad. Sci, 2007, vol. 1108, pp. 166–182.
4. Xiao X., Chang C. (2014) Diagnosis and classification of drug-induced autoimmunity (DIA). J. Autoimmun, 2014, pp. 48–49. 66–72.
5. Golovach I.Yu., Egudina E.D. Drug-induced lupus erythematosus: current data on the mechanisms of development and associated drugs. Revmatologicheskiy zhurnal, 2019, no. 2 (76), pp. 11–21 (in Russ.).