УДК 616.34-008.1-053.2-07

 Л.Я. КЛИМОВ¹, М.В. СТОЯН^1,2, Л.М. АБРАМСКАЯ¹, В.А. КУРЬЯНИНОВА^1,2, В.С. КАШНИКОВ^1,2, Л.Д. КОЧНЕВА¹, Д.В. БОБРЫШЕВ¹, А.Н. КАСЬЯНОВА¹, Г.С. АНИСИМОВ³

¹Ставропольский государственный медицинский университет, 355017, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310

²Городская детская клиническая больница имени Г.К. Филиппского, 355002, г. Ставрополь, ул. Пономарева, д. 5

³Северо-Кавказский федеральный университет, 355009, г. Ставрополь, ул. Пушкина, д. 1

Климов Леонид Яковлевич ― кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии, тел. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru

Стоян Марина Валерьевна ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской педиатрии; врач-гастроэнтеролог, тел. +7-928-244-79-90, e-mail: marina-stoyan@mail.ru

Абрамская Людмила Михайловна ― заочный аспирант кафедры факультетской педиатрии, тел. +7-938-346-88-96, e-mail: mila-alm@mail.ru

Курьянинова Виктория Александровна ― кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней, врач-гастроэнтеролог, тел. +7-928-293-80-69, e-mail: vichkak@mail.ru

Кашников Вячеслав Станиславович ― доктор медицинских наук, доцент кафедры поликлинической педиатрии, главный врач, тел. (8652) 71-87-39, e-mail: 721771@mail.ru

Кочнева Любовь Дмитриевна ― студентка 4 курса педиатрического факультета, тел. +7-905-442-03-67, e-mail: kochneva.lyubov.96@mail.ru

Бобрышев Дмитрий Викторович ― кандидат медицинских наук, руководитель Центра персонализированной медицины Научно-инновационного объединения, тел. +7-962-403-41-77, e-mail: bobryshevRG@yandex.ru

Касьянова Анна Николаевна ― студентка 6 курса педиатрического факультета, тел. +7-962-005-56-93, e-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru

Анисимов Георгий Сергеевич ― кандидат технических наук, руководитель центра технологического биоинжиниринга, тел. +7-962-447-84-25, e-mail: ags88@mail.ru

В статье представлены результаты исследования экспресс-методом активности лактазы в биоптатах слизистой тощей кишки у 50 детей с целиакией, среди которых 18 (36,0%) находились в остром периоде и 32 (64,0%) ― на фоне безглютеновой диеты. Гиполактазия диагностирована в 75,0% случаев, причем ее частота несущественно различалась у детей в зависимости от стадии заболевания. Максимальная степень атрофии слизистой оболочки тощей кишки (Marsh 3C) отмечена у 47,8% пациентов с тяжелой гиполактазией. Титр аутоантител к трансглутаминазе (anti—tTG IgA и IgG) положительно коррелирует с тяжестью гиполактазии у детей с целиакией.

Ключевые слова: гиполактазия, лактоза, целиакия, дети, безглютеновая диета.

 

L.Ya. KLIMOV¹, M.V. STOYAN^1,2, L.M. ABRAMSKAYA¹, V.A. KURYANINOVA^1,2, V.S. KASHNIKOV^1,2, L.D. KOCHNEVA¹, D.V. BOBRYSHEV¹, A.N. KASYANOVA¹, G.S. ANISIMOV³

¹Stavropol State Medical University, 310 Mir Str., Stavropol, Russian Federation, 355017

²Municipal Children’s Clinical Hospital named after G.K. Filippskiy, 5 Ponomarev Str., Stavropol, Russian Federation, 355002

³North-Caucasus Federal University, 1 Pushkin Str., Stavropol, Russian Federation, 355009

 Lactase activity as a limiting factor in the use of dairy products in children with celiac disease

Klimov L.Ya. ― Cand. Med. Sc., Head of the Department of Faculty Pediatrics, tel. +7-928-963-02-61, e-mail: klimov_leo@mail.ru

Stoyan M.V. ― Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Faculty Pediatrics, gastroenterologist, tel. +7-928-244-79-90, e-mail: marina-stoyan@mail.ru

Abramskaya L.M. ― postgraduate student of the Department of Faculty Pediatrics, tel. +7-938-346-88-96, e-mail: mila-alm@mail.ru

Kuryaninova V.A. ― Cand. Med. Sc., Assistant of the Department of Children’s Diseases Propedeutics, gastroenterologist, tel. +7-928-293-80-69, e-mail: vichkak@mail.ru

Kashnikov V.S. ― D. Med. Sc., associate Professor of the Department of Polyclinic Pediatrics, Chief Doctor, tel. (8652) 71-87-39, e-mail: 721771@mail.ru

Kochneva L.D. ― 4^th year student of Pediatrics Faculty, tel. +7-905-442-03-67, e-mail: kochneva.lyubov.96@mail.ru

Bobryshev D.V. ― Cand. Med. Sc., Head of the Center for Personalized Medicine of Scientific-Innovative Association, tel. +7-962-403-41-77, e-mail: bobryshevRG@yandex.ru

Kasyanova A.N. ― 6^th year student of Pediatrics Faculty, tel. +7-962-005-56-93, e-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru

Anisimov G.S. ― Cand. Tech. Sc., Head of the Center for Technological Bio-engineering, tel. +7-962-447-84-25, e-mail: ags88@mail.ru

 The article presents the results of the express-method research of the lactase activity in the biopsy of the jejunum mucosa in 50 children with celiac disease, among which 18 (36.0%) were in the acute period and 32 (64.0%) kept a gluten-free diet. Hypolactasia was diagnosed in 75.0% of cases, and its frequency did not significantly differ in children depending on the stage of the disease. The maximum degree of mucosal atrophy of the jejunum (Marsh 3C) was observed in 47.8% of patients with severe hypolactasia. Titer of autoantibodies to transglutaminase (anti-tTG IgA and IgG) is positively correlated with the severity of hypolactasia in children with celiac disease.

Key words: hypolactasia, lactose, coeliac disease, children, gluten-free diet.

 

Целиакия ― это иммуноопосредованное системное заболевание с генетической предрасположенностью, возникающее при употреблении глютена пшеницы и аналогичных белков ячменя, ржи и овса, характеризующееся развитием атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, появлением в сыворотке крови специфических аутоантител и развитием синдрома нарушенного кишечного всасывания [1]. В настоящее время распространенность целиакии в популяции составляет 1:100 – 1:200 при соотношении манифестных и скрытых форм 1:6 [2].

Участок поражения при целиакии может охватывать до 70% площади тонкого кишечника, более чем у 2/3 больных наблюдается полная атрофия ворсинок, у остальных пациентов отмечается разная степень субатрофии [2]. Обширное поражение кишечника при целиакии приводит к развитию патологических процессов во многих органах и системах, а также сопровождается клинически значимыми нарушением обмена большинства макро- и микронутриентов [3, 4].

В щеточной каемке на вершине ворсинок слизистой оболочки проксимальных отделов тонкого кишечника расположены зрелые высокодифференцированные энтероциты, которые экспрессируют дисахаридазы (лактазу, сахаразу, изомальтазу) [5-7]. При повреждении слизистой оболочки любой этиологии наиболее часто, по сравнению с дефицитом других ферментов, возникает лактазная недостаточность. Это обусловлено тем, что лактаза (единственный в организме человека фермент, расщепляющий молочный сахар на глюкозу и галактозу) находится на апикальной поверхности щеточной каемки энтероцита и фиксирована на его клеточной мембране С-терминальным концом [5]. Поскольку именно эти участки слизистой оболочки тонкого кишечника наиболее подвержены атрофии, пациенты с целиакией имеют существенно более высокий риск развития непереносимости лактозы [8, 9].

Кальций-связывающие белки также расположены преимущественно в наиболее зрелых энтероцитах, расположенных в середине и на вершине ворсинок, что делает их максимально уязвимыми на фоне диффузного атрофического процесса слизистой оболочки кишечника [10, 11]. Пролиферация низкодифференцированных клеток, преимущественно располагающихся в гиперплазированных криптах, не может компенсировать снижение абсорбции кальция. Установлена взаимосвязь между тяжестью гистологических изменений и степенью нарушения всасывания кальция, а также содержанием минерала в кости у больных детей [12, 13]. Анализ биоптатов тонкой кишки показал, что уровень экспрессии кишечного кальций-связывающего белка кальбиндина у пациентов с целиакией уменьшен приблизительно на 75%, причем даже у пациентов с нормальной морфологией ворсинок [8]. Таким образом, мальабсорбция кальция у лиц с целиакией является результатом потери витамин D-зависимых белков, участвующих в активном поглощении этого макроэлемента [14]. С целью нормализации уровня кальция в крови, происходит активация выработки паратиреоидного гормона (ПТГ), который стимулирует образование кальцитриола в почках, замедляет экскрецию кальция с мочой, увеличивает его всасывание в тонком кишечнике и усиливает резорбцию костной ткани [15]. В результате у пациентов с целиакией развивается повышенная потребность в витамине D, которая, наряду с мальабсорбцией жирорастворимых соединений, как правило, приводит к его недостаточности и дефициту [16, 17].

Низкая активность дисахаридаз и, прежде всего, лактазы, у лиц с целиакией, неизбежно ведет к уменьшению потребления молочных продуктов. При этом существенно снижается количество кальция, поступающего в организм, что наряду с активацией резорбции костной ткани приводит к серьезному снижению минеральной плотности, а в дальнейшем ― к развитию остеопении и остеопороза [9, 18].

Диета играет чрезвычайно важную роль в правильной минерализации кости. Наиболее физиологичное соотношение кальция и фосфора в пищевых продуктах, способствующее максимальному всасыванию кальция, составляет 1:1 для взрослого и 1,5:1 и более ― для детей и подростков. Максимальная квота кальция поступает в организм ребенка с коровьим молоком и молочными продуктами (в 1 л молока ― 1200 мг элементарного кальция), поэтому роль молока в правильной минерализации скелета ребенка невозможно переоценить. Помимо кальция молоко является источником пищевых белков высокой биологической ценности, содержащих незаменимые аминокислоты, используемые организмом для образования межклеточного матрикса кости. Абсорбции кальция способствуют белки и лактоза, а замедляет ее избыток жиров [7]. Соблюдение по тем или иным причинам безлактозной или безмолочной диеты неизбежно сопровождается заметным уменьшением потребления кальция с формированием порочного круга патологической резорбции костной ткани на фоне необходимости поддержания фосфорно-кальциевого гомеостаза [19, 20].

Очевидно, что молоко является важнейшим и наиболее доступным продуктом, с помощью которого можно в любом возрасте профилактировать остеопению, что при целиакии на всех этапах заболевания крайне важно. Однако использование в рационе пациентов с целиакией этого ключевого источника кальция существенно ограничено его переносимостью, а персонифицированный подход к использованию молочных продуктов в диете пациентов невозможен без объективного лабораторного анализа активности лактазы [8].

 Цель работы ― определение активности лактазы в биоптате слизистой оболочки тонкой кишки у детей с целиакией в остром периоде заболевания и в зависимости от приверженности соблюдению безглютеновой диеты (БГД).

 Материал и методы исследования

В исследование включены 50 детей и подростков с целиакией в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст 8,8±0,7 лет), находившихся на стационарном лечении в краевом детском гастроэнтерологическом отделении ГДКБ им. Г.К. Филиппского г. Ставрополя в 2015-2016 гг. Среди пациентов было 32 (64,0%) девочки и 18 (36,0%) мальчиков. Типичная форма заболевания диагностирована у 34 (68,0%), а атипичная ― у 16 (32,0%) пациентов.

Диагноз устанавливался в соответствии с рекомендациями ESPGHAN (1990, 2012), которые включали наличие характерной клинической симптоматики, обнаружение специфических антител к глиадину (АГА) классов IgA и IgG, выявление антител к тканевой трансглутаминазе (anti-tTG) IgA и IgG, антител к эндомизию (IgA и IgG), морфологическое исследование слизистой оболочки тощей кишки (СОТК) в соответствии с классификацией Marsh-Oberhuber (стадии 3А-3С), исследование аллелей предрасположенности к целиакии [1, 21]. Критериями исключения из исследования являлись отрицательный титр специфических аутоантител, отсутствие морфологического исследования СОТК.

Всем пациентам, включенным в исследование, на момент обследования определяли уровень АГА, anti-tTG и/или эндомизию классов IgA и IgG; проводилась ФЭГДС с взятием биоптатов тонкой кишки с последующим морфологическим исследованием и оценкой атрофии слизистой по Marsh-Oberhuber. Активность лактазы определялась в биоптатах СОТК с помощью качественного метода тест-системами «BIOHIT» (Германия) при проведении ФЭГДС и характеризовалась как нормолактазия, умеренная и тяжелая гиполактазия.

Пациенты разделены на три группы в зависимости от периода заболевания. Первую группу составили 18 (36,0%) больных в остром периоде целиакии, вторую ― 23 (46,0%) ребенка, находящихся на строгой БГД (продолжительность диеты в среднем 5,6±0,8 лет), третью ― 9 (18,0%) пациентов, не соблюдающих диету (в среднем 3,9±0,9 лет).

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программ ATTESTAT, Statistica 10.0. Параметрические показатели при нормальном распределении признаков оценивались с помощью t-критерия Стьюдента. При аномальном распределении признака использовался U-критерий Манна-Уитни. Анализ непараметрических показателей рассчитывался по критерию χ². Для оценки связи между показателями использовали коэффициент парной корреляции Пирсона (r), Спирмэна. Различия считались достоверными при p<0,05.

Результаты и их обсуждение

По данным Pfefferkorn M.D. и соавт., степень снижения активности лактазы прямо коррелирует с выраженностью атрофии ворсин и воспаления слизистой оболочки тонкой кишки [22]. В исследовании, проведенном в Польше, показано, что у детей с синдромом мальабсорбции лактазная недостаточность была выявлена в 52,5% случаев (у 21 из 40 детей от 2 до 16 лет) [23].

В остром периоде целиакии при тяжелой и умеренной атрофии ворсинок (стадия 3 по Marsh), секреция лактазы снижена у 70% больных, при минимальной атрофии ворсинок (стадия 0-1 по Marsh) лактазная недостаточность определяется у 37% пациентов [24]. По результатам другого исследования [25], у детей с минимальной и умеренной атрофией ворсинок (стадия 1-2 по Marsh) уровень лактазы в 4,5 раза ниже, чем в контрольной группе (p=0,004). По результатам нашего исследования, в остром периоде целиакии гиполактазия (ГЛ) диагностирована у 14 (77,8%) из 18 больных, из которых в 10 (55,6%) случаях выявлена тяжелая ГЛ и в 4 (22,2%) ― умеренная ГЛ.

Средний возраст детей с тяжелой ГЛ составил 7,4±1,1 лет, при умеренной ГЛ ―3,0±0,5 лет (p<0,001), у детей с нормолактазией ― 4,6±1,4 лет (p>0,05).

В периоде клинической манифестации целиакии средний титр АТ к эндомизию (рис. 1) у детей с тяжелой ГЛ достоверно превосходил таковой у пациентов с нормолактазией (p<0,001). Выявлена обратная связь между титром АТ к эндомизию и активностью лактазы (r=-0,46, p<0,02).

Рисунок 1.

Средний титр антител к эндомизию (IgA и IgG) у пациентов с целиакией в зависимости от активности лактазы

Средний уровень anti-tTG класса IgA у больных в периоде клинической манифестации целиакии с тяжелой ГЛ в 3,0 раза (p<0,05), а с умеренной ― в 3,3 раза (p<0,01) выше по сравнению с детьми с нормолактазией (рис. 2).

Рисунок 2.

Уровень анти-ТТГ у пациентов с целиакией в зависимости от активности лактазы (Е/мл)

Корреляционный анализ продемонстрировал наличие при целиакии обратной связи между активностью лактазы и уровнем anti-tTG IgA (r=-0,23, p<0,05), а также с уровнем anti-tTG IgG (r=-0,22, p<0,05).

Оценка стадии атрофии СОТК (рис. 3) по Marsh-Oberhuber выявила у 1 (2,0%) ребенка тип Marsh 2, у 12 (24,0%) ― Marsh 3A, у 21 (42,0%) ― Marsh 3В и у 16 (32,0%) пациентов ― Marsh 3C. Частота тотальной атрофии СОТК, соответствующей стадии Marsh 3С, у пациентов с тяжелой ГЛ в 1,8 раза выше, чем у детей с умеренной ГЛ (p<0,05) и в 5,8 раза выше, чем у больных с нормолактазией (p<0,01). Очевидно, что наши результаты соответствуют данным других исследований, выявивших взаимосвязь между активностью аутоиммунного процесса и обусловленным им уровнем аутоантител, глубиной морфологических изменений тонкой кишки и снижением активности лактазы.

Рисунок 3.

Структура стадий атрофии СОТК у пациентов с целиакией в зависимости от активности лактазы

В то же время, по данным ряда авторов, при соблюдении строгой БГД в течение не менее 6-12 мес. у большей части пациентов с целиакией слизистая оболочка восстанавливается, одновременно с этим увеличивается активность дисахаридаз и нивелируются проявления мальабсорбции лактозы, а в исследовании, проведенном в Италии, в 6,7% случаев лактазная недостаточность исчезала после 6 месяцев соблюдения БГД, и у 64,2% пациентов ― через 12 месяцев [26, 27]. В нашем исследовании на фоне соблюдения БГД частота тяжелой и умеренной ГЛ составила 9 (39,1%) и 8 (34,8%), а у не соблюдающих диету пациентов ― 4 (44,4%) и 3 (33,3%) случаев соответственно (p>0,05).

Очевидно, что даже, несмотря на строгое соблюдение БГД, подтвержденное отсутствием титра антител к тканевой трансглутаминазе, лабораторные признаки снижения лактазной активности сохраняются у 73,9% пациентов с целиакией.

 Заключение

Выявленная нами высокая частота ГЛ у пациентов с целиакией как в остром периоде (77,7%), так и на фоне соблюдения БГД (73,9%), существенно ограничивает возможности профилактики остеопении за счет использования молока и цельномолочных лактозосодержащих продуктов у детей и подростков. Вполне закономерным представляется параллелизм увеличения частоты тяжелой ГЛ по мере прогрессирования атрофии СОТК и повышения титра АТ к эндомизию и anti-tTG (IgA и IgG). Очевидно, большинству пациентов как в остром периоде, так и на фоне БГД, целесообразно применение препаратов, содержащих лактазу, в связи с тем, что полное исключение молочных продуктов из рациона неизбежно существенно снижает потребление чрезвычайно ценного в биологическом отношении молочного белка и кальция, а это, в свою очередь, является дополнительным фактором риска формирования остеопении при целиакии.

Учитывая существенный рост числа пациентов с целиакией различного возраста, возрастающую социальную и медицинскую значимость этого заболевания в популяции, необходима разработка отечественных продуктов, обогащенных кальцием и витамином D, предназначенных для профилактики и коррекции остеопении, содержание лактозы в которых должно соответствовать уровню ферментативной активности СОТК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Всероссийский консенсус по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых // Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). ― ― №1. ― С. 6-19.
2. Целиакия у детей / Под ред. С.В. Бельмера, М.О. Ревновой. ― М.: ИД «Медпрактика-М», 2013. ― 416 с.
3. Банина Т.В., Хаустова Г.Г., Щеплягина Л.А. и др. Костная минеральная плотность у больных целиакией // Росс. педиатр. журн. ― ― №2. ― С. 54-55.
4. Jankowiak C., Ludwig D. Frequent causes of diarrhea: celiac disease and lactose intolerance // Med. Klin (Munich). ― ― Vol. 103, №6. ― P. 413-422.
5. Зиатдинова Н.В., Файзуллина Р.А. Лактазная недостаточность у детей // Практическая медицина. ― ― №3 (42). ― С. 44-47.
6. Matthews S.B., Waud J.P., Roberts A.G. et al. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem // Med. J. ― 2005. ― Vol. 81, №953. ― P. 167-173.
7. Vandenplas Y. Lactose intolerance // Asia Pac. J. Clin. Nutr. ― ― Vol. 24. ― P. 9-13.
8. Malterre T. Digestive and nutritional considerations in celiac disease: could supplementation help? // Med. Rev. ― 2009. ― Vol. 14, №3. ― P. 247-257.
9. Radlovic N., Mladenovic M., Lekovic Z. et al. Lactose intolerance in infants with gluten-sensitive enteropathy: frequency and clinical characteristics // Srp. Arh. Celok. Lek. ― ― Vol. 137, №1-2. ― P. 33-37.
10. Colston K.W., Mackay A.G, Finlayson C. et al. Localisation of vitamin D receptor in normal human duodenum and in patients with coeliac disease // Gut. ― ― Vol. 35, №9. ― P. 1219-1225.
11. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. ― Казань, 2012. ― 120 с.
12. Банина Т.В. Костная минеральная плотность у детей с целиакией в зависимости от выраженности морфологических изменений: автореф. дис. … к.м.н. ― М., 2007. ― 24 с.
13. Щеплягина Л.А., Банина Т.В., Мухина Ю.Г. и др. Костная минеральная плотность у детей с целиакией // Вопр. практ. педиатрии. ― ― Т. 3, №2. ― С. 22-26.
14. Krupa-Kozak U. Pathologic bone alterations in celiac disease: etiology, epidemiology, and treatment // Nutrition. ― ― Vol. 30, №1. ― P. 16-24.
15. Mora S., Barera G. Bone mass and bone metabolism in pediatric gastrointestinal disorders // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. ― ― Vol. 39, №2. ― P. 129-140.
16. Selby Р.L., Davies M., Adams J.E. et al. Bone loss in celiac disease is related to secondary hyperparathyroidism // J. Bone Miner. Res. ― ― Vol. 14, №4. ― P. 652-657.
17. Храмцова С.Н., Щеплягина Л.А. Гормональная регуляция костной минерализации // Росс. педиатр. журнал. ― ― №1. ― С. 37-39.
18. Бавыкина И.А. Нутритивный статус и оптимизация диетотерапии у детей с непереносимостью глютена: автореф. дис. … к.м.н. ― Воронеж, 2016. ― 23 с.
19. Захарова И.Н., Сугян Н.Г. Лактазная недостаточность у детей и способы ее коррекции // Consilium Medicum. Педиатрия (Прил.). ― ― №1. ― С. 75-80.
20. Климов Л.Я. Толерантноть к лактозе детей с хроническими заболеваниями гастродуоденальной зоны // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. ― 2003. ― №2. ― С. 99-104.
21. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. ― ― Vol. 54, №1. ― P. 136-160.
22. Pfefferkorn M.D., Fitzgerald J.F., Croffie J.M. et al. Lactase deficiency: not more common in pediatric patients with inflammatory bowel disease than in patients with chronic abdominal pain // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. ― ― Vol. 35, №3. ― P. 339-343.
23. Pawłowska K., Umławska W., Iwańczak B. Prevalence of lactose malabsorption and lactose intolerance in pediatric patients with selected gastrointestinal diseases // Clin. Exp. Med. ― 2015. ― Vol. 24, №5. ― P. 863-871.
24. Nieminen U., Kahri A., Savilahti E. et al. Duodenal disaccharidase activities in the follow-up of villous atrophy in coeliac disease // J. Gastroenterol. ― 2001. ― Vol. 36, №5. ― P. 507-510.
25. Mones R.L., Yankah A., Duelfer D. et al. Disaccharidase deficiency in pediatric patients with celiac disease and intact villi // Scand. J. Gastroenterol. ― ― Vol. 46, №12. ― P. 1429-1434.
26. Парфенов А.И., Ахмадуллина О.В., Сабельникова Е.А. и др. Активность карбогидраз как маркер восстановления слизистой оболочки тонкой кишки у больных целиакией // Тер. архив. ― ― Т. 87, №2. ― С. 24-29.
27. Ojetti V., Gabrielli M., Migneco A. et al. Regression of lactose malabsorption in coeliac patients after receiving a gluten-free diet // Scan. J. Gastroenterol. ― ― Vol. 43, №2. ― P. 174-177.

REFERENCES

1. All-Russian consensus on the diagnosis and treatment of celiac disease in children and adults. Consilium Medicum. Pediatriya (Appl.), 2016, no. 1, pp. 6-19 (in Russ.).
2. Tseliakiya u detey, pod red. S.V. Bel’mera, M.O. Revnovoy [Celiac disease in children. Ed. by S.V. Belmer, M.O. Revnova]. Moscow: ID “Medpraktika-M”, 2013. 416 p.
3. Banina T.V., Khaustova G.G., Shcheplyagina L.A. et al. Bone mineral density in patients with celiac disease. Ross. pediatr. zhurn, 2007, no. 2, pp. 54-55 (in Russ.).
4. Jankowiak C., Ludwig D. Frequent causes of diarrhea: celiac disease and lactose intolerance. Med. Klin (Munich), 2008, vol. 103, no. 6, pp. 413-422.
5. Ziatdinova N.V., Fayzullina R.A. Lactase deficiency in children. Prakticheskaya meditsina, 2010, no. 3 (42), pp. 44-47 (in Russ.).
6. Matthews S.B., Waud J.P., Roberts A.G. et al. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem. Postgrad. Med. J, 2005, vol. 81, no. 953, pp. 167-173.
7. Vandenplas Y. Lactose intolerance. Asia Pac. J. Clin. Nutr, 2015, vol. 24, pp. 9-13.
8. Malterre T. Digestive and nutritional considerations in celiac disease: could supplementation help? Altern. Med. Rev, 2009, vol. 14, no. 3, pp. 247-257.
9. Radlovic N., Mladenovic M., Lekovic Z. et al. Lactose intolerance in infants with gluten-sensitive enteropathy: frequency and clinical characteristics. Srp. Arh. Celok. Lek, 2009, vol. 137, no. 1-2, pp. 33-37.
10. Colston K.W., Mackay A.G, Finlayson C. et al. Localisation of vitamin D receptor in normal human duodenum and in patients with coeliac disease. Gut, 1994, vol. 35, no. 9, pp. 1219-1225.
11. Mal’tsev S.V., Arkhipova N.N., Shakirova E.M. Vitamin D, kal’tsiy i fosfaty u zdorovykh detey i pri patologii [Vitamin D, calcium and phosphate in healthy children and in pathology]. Kazan, 2012. 120 p.
12. Banina T.V. Kostnaya mineral’naya plotnost’ u detey s tseliakiey v zavisimosti ot vyrazhennosti morfologicheskikh izmeneniy: avtoref. dis. … k.m.n [Bone mineral density in children with celiac disease, depending on the severity of morphological changes. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Moscow, 2007. 24 p.
13. Shcheplyagina L.A., Banina T.V., Mukhina Yu.G. et al. Bone mineral density in children with celiac disease. Vopr. prakt. pediatrii, 2008, vol. 3, no. 2, pp. 22-26 (in Russ.).
14. Krupa-Kozak U. Pathologic bone alterations in celiac disease: etiology, epidemiology, and treatment. Nutrition, 2014, vol. 30, no. 1, pp. 16-24.
15. Mora S., Barera G. Bone mass and bone metabolism in pediatric gastrointestinal disorders. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2004, vol. 39, no. 2, pp. 129-140.
16. Selby R.L., Davies M., Adams J.E. et al. Bone loss in celiac disease is related to secondary hyperparathyroidism. J. Bone Miner. Res, 1999, vol. 14, no. 4, pp. 652-657.
17. Khramtsova S.N., Shcheplyagina L.A. Hormonal regulation of bone mineralization. Ross. pediatr. zhurnal, 2006, no. 1, pp. 37-39 (in Russ.).
18. Bavykina I.A. Nutritivnyy status i optimizatsiya dietoterapii u detey s neperenosimost’yu glyutena: avtoref. dis. … k.m.n [Nutritional status and optimization of diet therapy in children with gluten intolerance. Synopsis of dis. PhD med. sciences]. Voronezh, 2016. 23 p.
19. Zakharova I.N., Sugyan N.G. Lactase deficiency in children and ways of its correction. Consilium Medicum. Pediatriya (Pril.), 2007, no. 1, pp. 75-80 (in Russ.).
20. Klimov L.Ya. Tolerance to lactose children with chronic gastroduodenal diseases. Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2003, no. 2, pp. 99-104 (in Russ.).
21. Husby S., Koletzko S., Korponay-Szabo I.R. et al. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2012, vol. 54, no. 1, pp. 136-160.
22. Pfefferkorn M.D., Fitzgerald J.F., Croffie J.M. et al. Lactase deficiency: not more common in pediatric patients with inflammatory bowel disease than in patients with chronic abdominal pain. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2002, vol. 35, no. 3, pp. 339-343.
23. Pawłowska K., Umławska W., Iwańczak B. Prevalence of lactose malabsorption and lactose intolerance in pediatric patients with selected gastrointestinal diseases. Adv. Clin. Exp. Med, 2015, vol. 24, no. 5, pp. 863-871.
24. Nieminen U., Kahri A., Savilahti E. et al. Duodenal disaccharidase activities in the follow-up of villous atrophy in coeliac disease. Scand. J. Gastroenterol, 2001, vol. 36, no. 5, pp. 507-510.
25. Mones R.L., Yankah A., Duelfer D. et al. Disaccharidase deficiency in pediatric patients with celiac disease and intact villi. Scand. J. Gastroenterol, 2011, vol. 46, no. 12, pp. 1429-1434.
26. Parfenov A.I., Akhmadullina O.V., Sabel’nikova E.A. et al. Сarbohydrases activity as a marker for recovery of small intestinal mucosa in patients with celiac disease. Ter. arkhiv, 2015, vol. 87, no. 2, pp. 24-29 (in Russ.).
27. Ojetti V., Gabrielli M., Migneco A. et al. Regression of lactose malabsorption in coeliac patients after receiving a gluten-free diet. Scan. J. Gastroenterol, 2008, vol. 43, no. 2, pp. 174-177.