УДК 616-053.2:616-056.3-07

 Е.В. АГАФОНОВА^1,2, И.Д. РЕШЕТНИКОВА¹

¹ Казанский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора, 420015, г. Казань, ул. Б. Красная, д. 67

²Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 

Агафонова Елена Валентиновна ― кандидат медицинских наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета, тел. (843) 236-55-87, е-mail: Agafono@mail.ru

Решетникова Ирина Дмитриевна ― кандидат медицинских наук, доцент, заместитель директора по научной и лечебной работе, тел. (843) 236-67-21, e-mail: reshira@mail.ru

В статье обобщены результаты ряда исследований по использованию компонентной диагностики при аллергических заболеваниях у детей. Дается характеристика аллергокомпонентов, представленных в основных группах аллергенов у детей (пищевых, пыльцевых, бытовых, эпидермальных). Обсуждаются вопросы перекрестной реактивности, оценки риска системных и локальных реакций, оптимизации диагностики пищевой сенсибилизации и прогнозирования эффективности аллерген-специфической иммунотерапии. Делается вывод о высокой практической и научной значимости компонентной технологии в педиатрии при диагностике IgE опосредованных заболеваний.

Ключевые слова: аллергические заболевания, компоненты аллергенов, дети, диагностика.

 

E.V. AGAPHONOVA^1,2, I.D. RESHETNIKOVA¹

¹Kazan Scientific and Research Institute of Epidemiology and Microbiology of Rospotrebnadzor, 67 B. Krasnaya Str., Kazan, Russian Federation, 420015

²Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Component diagnostics in pediatrics ― new opportunities of researches in case of allergic diseases

Agaphonova E.V. ― Cand. Med. Sc., Head of clinical and diagnostic laboratory, Assistant of the Department of propaedeutics of children’s diseases and faculty pediatrics with a course of children’s diseases of medical faculty, tel. (843) 236-55-87, e-mail: Agafono@mail.ru

Reshetnikova I.D. ― Cand. Med. Sc., Associate Professor, Deputy Director on scientific and medical work, tel. (843) 236-67-21, e-mail: reshira@mail.ru

The article combines the results of researches on the use of the component diagnostics of allergic diseases in children. Characteristics of major and minor components of allergens (food, pollen, household, epidermal) is presented. Problems of cross-reactivity, risk assessment of systemic and local reactions, optimization of diagnosing food sensitization and predicting the efficacy of allergen immunotherapy are discussed. The high practical and scientific significance of component technology in the diagnostics of Ig E diseases in children is demonstrated.

Key words: allergic diseases, components of allergens, children, diagnostics.

 

Диагностика аллергических заболеваний у детей традиционно складывается из данных аллергоанамнеза, наличия наследственной предрасположенности и клинической картины заболевания (локализация «шоковой территории» и закономерностей сочетания и чередования аллергических симптомов заболевания). Особое значение имеют эффект элиминации аллергена и результаты специфической диагностики (кожные и провокационные тесты), эозинофилия в крови и патологических секретах [1]. Наряду с этим, в диагностике аллергических заболеваний у детей большое значение придают определению содержания в сыворотке специфических иммуноглобулинов (asIgE). Показаниями к определению asIgE in vitro у детей вляются ― выраженный дермографизм, тяжелое поражение кожи, недостаточная площадь для проведения кожного тестирования, невозможность отмены антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов, отказ пациентов от проведения кожных проб, тяжелые или системные аллергические реакции, необходимость оценки наличия сенсибилизации к определенным эпитопам аллергенов.

Тест-система ImmunoCAP (Phadia, Швеция) наиболее широко используется в ведущих аллергологических клиниках мира и фактически является стандартом, с которым сравниваются другие методы [2, 3]. В последние годы во всем мире все большую значимость приобретает реализованная в технологии ImmunoCAP компонентная диагностика [2, 3]. Белки в источниках аллергенов (например, молоко, яйцо, пшеница и др.) часто содержат несколько различных аллергенных частей ― компонентов аллергенов, имеющих различные эпитопы (пептиды), представляющие собой трехмерные сайты связывания для соответствующих IgE антител. Некоторые эпитопы видоспецифичны для источника аллергена, другие настолько похожи друг на друга, что могут представлять собой «эпитоп семьи», что приводит к явлениям перекрестной реактивности. На основе двух других важных особенностей эпитопов, они подразделяются на термостабильные и термолабильные, устойчивые и неустойчивые к перевариванию и желудочной денатурации [2-6]. Чем более устойчив к нагреванию и перевариванию эпитоп, тем выше риск серьезных клинических симптомов у сенсибилизированных пациентов при воздействии аллергена.

Одним из важнейших аспектов компонентной диагностики является возможность определять причинно-значимую молекулу аллергена и отличать специфические молекулы от маркеров перекрестной реактивности [2, 3, 5]. Для описания частоты встречаемости аллергокомпонентов применяются понятия «мажорного» и «минорного» аллергена [2-4]. К мажорным (M) аллергенным молекулам антитела встречаются более чем у половины пациентов, реагирующих на данный источник, к минорным (m) ― молекулы с распространенностью менее 10%. Другой важной составляющей компонентной диагностики является возможность определения эффективности АСИТ (аллергенспецифической иммунотерапии). Эффективность AСИТ прогнозируется высокой при повышенном уровне аsIgЕ на M и отсутствии антител на m компоненты [2, 3, 5, 6].

Использование компонентой диагностики в педиатрии в настоящее время требует широкого обсуждения в связи с отсутствием принятых консенсусов и клинических руководств, регламентирующих ее применение [7]. Согласно вышеизложенному, целью данной работы является уточнение места нового диагностического инструмента в педиатрической практике, определение клинических ситуаций, когда она может быть полезной.

Пищевые аллергены. Общеизвестно, что подавляющее число аллергических реакций у детей вызывают восемь основных аллергенов [1, 7, 8]. Лидирующие позиции отмечены для молока (дети раннего возраста) и куриного яйца, аллергические реакции вызывают также пшеница, соя, рыба, морепродукты, орехи, арахис.

Яйцо. Аллергией к яйцу страдает 0,5-2,5% детского населения. Среди обследованных детей с атопическим дерматитом около 35,5% имеют аллергию к яйцу, тогда как среди взрослых с аллергией к пище около 12% реагируют на яйца [7, 9, 10]. Примерно 80% от общего белка, содержащегося в курином яйце, составляют 4 аллергокомпонента: овомукоид (Gal d 1, 11%), овальбумин (Gal d 2, 54%), кональбумин, также известный под названием овотрансферрин (Gal d 3, 12%) и лизоцим (Gal d 4, 3%). Gal d1 ― основной аллерген белка яйца ― гликозилированный белок, устойчивый к протеазам и термической обработке, способный сохранять свои иммуногенные свойства даже после обработки при 100°С в течение часа, резистентен к нагреванию, протеолитическим ферментам и химической денатурации. Gal d1 является наиболее важным компонентом аллергена [10]. AsIgE к Gal d 1 перекрестно реагируют с гомологами из яйц других видов птиц, при реакции на Gal d 1 встречается непереносмость других яиц (перепелиных). При сенсибилизации к Gal d 1 могут прогнозироваться системные и анафилактические реакции, чаще у детей до 5 лет [8, 9, 10]. Уровень AsIgE к Gal d 1 определяет реакции на вакцины, содержащие примеси тканей куриного эмбриона и некоторые части плодного яйца. Высокие концентрации asIgE к Gal d1 связаны со стойкой аллергией на яйца; было высказано предположение, что чем ниже концентрация asIgE к Gal d1, тем выше вероятность толерантности к вареным яйцам [10]. Высокий уровень asIgE к Gal d 1связан с персистирующей аллергией на яйца. У детей предлагается оценивать уровень asIgE к Gal d 1 при положительных данных анамнеза, когда уровни asIgE к экстрактам < 0,35 Кu/л [9, 10].

Gal d 2 является фосфорилированным гликопротеином, в четыре раза превышающим по количеству Gal d 1, он практически теряет аллергенные свойства при нагревании. Иммуногенность Gal d 2, по некоторым данным, снижается после воздействия высоких температур, действии протеолитических ферментов [11], Gal d 2 проходит через плацентарный барьер, присутствует в грудном молоке. У 75% пациентов, сенсибилизированных к Gal d 2, аллергия к яйцу проходит к 5 годам и развивается аллергия к клещам домашней пыли [9, 10]. Определение антител к овомукоиду, овальбумину и экстракту аллергена позволяет врачу определить необходимость назначения строгой диеты (табл. 1). Gal d 3 и Gal d 4 встречаются в составе многих продуктов, имеют антибактериальные свойства, не устойчивы к термической обработке. Сенсибилизация только к кональбумину позволяет есть яйца, прошедшие термическую обработку [9, 10, 11].

Молоко. Аллергия к белкам коровьего молока (АБКМ) стабильно занимает 2-е место (после куриного яйца) как в Европе, так и в США и Японии [1, 9, 11]. Сенсибилизация к БКМ является самой частой сенсибилизацией у детей раннего возраста [1, 12]. В молоке идентифицировано более 40 протеинов, которые подразделяются на 2 основных класса ― казеины (80%) и сывороточные белки (20%). Каждый из этих белков может быть специфическим аллергеном, но реакция на многие из них является редкостью. Основные аллергены коровьего молока сосредоточены в обеих фракциях, но чаще всего сенсибилизацию вызывают сывороточные белки [1, 9, 11, 12]. При участии IgE-зависимых механизмов сенсибилизация к БКМ проявляется в виде атопического дерматита [1, 9, 12], поражения желудочно-кишечного тракта (по данным разных исследователей у 32-60% детей), аллергического ринита и бронхиальной астмы [1, 9, 12, 13]. Острые реакции в виде анафилаксии встречаются значительно реже, но прогностически это наиболее опасные проявления АБКМ [13, 14]. Самые важные аллергокомпоненты молока: nBos d 4 (α-лактальбумин), nBos d5 (β-лактоглобулин), nBos d 8 (казеин), Bos d (лактоферрин), Bos d 6 (сывороточный альбумин). NBos d 4 –M ― видоспецифичен, имеет гомологию с грудным молоком, при нагревании частично денатурирует. NBos d5- (липокалин), M, видонеспецифичен, определяет кросс-реакции с аллегенами перхоти млекопитающих ― липакалинами собаки ― Can f 1 и Can f 2, кошки ― Fel d 4, частично денатурирует при нагревании (130 С). NBos d 8 ― M, различает состояние между персистирующей и транзиторной аллергией на молоко, невидоспецефичен, термостабилен. Показано, что высокие уровни asIgE к nBos d 8 ассоциированы с персистирующей аллергией на молоко [14, 15]. N Bos d, термолабилен (56 С), M, его гомологи присутствуют во всех органах теплокровных животных и человека, гомолог Bos d, лактоферрина грудного молока. При сенсибилизации к nBos d возможны кросс-реакции с белками коровьего мяса, овальбумином яйца. Bos d 6, m, определяет кросс-реакции с говядиной. Дети с АБКМ часто сенсибилизированы к нескольким компонентам коровьего молока, при этом установлено, что ни один из компонентов не играет центральной роли в развитии сенсибилизации к БКМ [15]. Предварительные исследования показали, что дети, которые формируют толерантность к молоку, имеют термолабильные эпитопы, тогда как относительно небольшое число детей, у которых аллергия на молоко сохраняется, сенсибилизированы к термостабильным эпитопам [15]. В таблице 2 представлена клиническая интерпретация результатов определения аллергокомпонентов молока у детей.

Пшеница. Распространенность аллергии на пшеницу у детей колеблется по всему миру и ассоциируется с распространением бессимптомной сенсибилизации [7, 9, 16]. Большое количество компонентов пшеницы охарактеризованы как аллергены ― альбумины, глобулины, глиадины и глютенины [16]. Большинство пациентов с сенсибилизацией к пшенице могут употреблять другие зерновые культуры (рис, кукуруза), что свидетельствует о том, что доминирующие аллергены и Ig Е эпитопы пшеницы не обладают перекрестной реактивностью [7, 9]. Вместе с тем в педиатрической практике существует проблема перекрестной реактивности между пшеницей и пыльцой трав, которая приводит к гипердиагностике аллергии на пшеницу [18], показано, что уровень sIgE к омега-5 глиадину несет более достоверную информацию, чем определение sIgE антител к экстракту аллергена. Повышение asIgE к омега-5 подтверждает истинную сенсибилизацию к пшенице [15]. Тестирование sIgE к омега-5 глиадину рекомендуется проводить при положительных данных аллергоанамнеза на продукты, содержащие пшеницу и нормальных уровнях asIgE к экстракту пшеницы [9, 16].

Соя. Аллергия на сою чаще всего встречается у детей, которые вскармливались адаптированными соевыми смесями [1, 11, 18]. К важнейшим аллергокомпонентам сои относятся: Gly m 5; Gly m 6, Gly m4 (гомолог Bet v1 ― M аллергена березы) [18]. Наиболее важными маркерами аллергии к сое являются Gly m5 и 6 [10, 18]. При аллергических реакциях на сою у детей во всем мире существует проблема перекрестной реактивности, которая объясняет значительное количество положительных реакций на аллерген (экстракт) сои. Дети, сенсибилизированные к аллергокомпоненту Ara h 2 арахиса, в 60% случаев также имеют повышенный уровень asIgE к сое [19], в этих случаях сенсибилизацию к сое следует рассматривать в качестве перекрестной реактивности. Повышенный уровень asIgE к Gly м 4 (гомолог Bet v 1) будет положительным указанием на наличие перекрестной реактивности, а не на истинную сенсибилизацию к сое. Таким образом, при положительных данных анамнеза на употребление соевых смесей у детей и/или повышенном уровне специфическиx asIgE к экстракту сои, следует оценивать asIgE к аллергокомпонентам ― Gly m 5, Gly m 4, Gly m 5, Gly m 6 и определять уровень sIgE к Веt v1 березы.

Орехи. Компонентная диагностика у детей также является ценным методом исследования при сенсибилизаци к арахису, фундуку, грецкому ореху, кунжуту ― важнейшим аспектом ее применения является дифференциальная диагностика между истинной сенсибилизацией и перекрестной реактивностью [2, 3, 19]. Важнейшие аллергокомпоненты арахиса ― запасные белки ― Аra h1 (7S глобулин); Аra h2 (2S альбумина); Аrа h3 (11S-глобулин); Аra h8- (PR-10, Bet v 1 гомолог), Аra h9- (LTD), профилин. Сенсибилизации к Ara h 1, 2, 3 ассоциирована с истинными реакциями на арахис [2, 3, 20], а антитела к Аrа h 8 выявляют перекрестную реактивность [2, 3, 18, 20]. При положительных значениях asIgE к Ara h2 и/или Ara h1/Ara h3, более чем у 95% детей выявляются симптомы орального аллергического синдрома [21]. При наличии asIgE только к Ara h8, а не к Ara h1, 2, 3 симптомы оральной аллергии имеют только 18% [20, 21]. Делаются попытки установить пороговый уровень asIgE к Ara h 2, выявляющий истинную сенсибилизацию к арахису, что позволит отказаться от проведения провокационного тестирования [19]. При оральном аллергическом синдроме на употребление арахиса для клинически точной диагностике у детей необходимо определение asIgE к Аra h1; Аra h2; Аrа h3, Аrа h8, при положительном уровне asIgE к Аrа h8 необходимо провести дополнительное исследование asIgE к M аллергокомпоненту березы ― Веt v 1 (РR-10). Cенсибилизация к Аra h 9 ассоциируется с тяжелыми системными реакциями на арахис, сенсибилизация к профилину с местными симптомами или их отсутствием при нормальной переносимости жареного арахиса. К важнейшим аллергокомпонентам лесного ореха относятся ― Cor а 1 (PR-10, Bet v 1 гомолог); Cor a 2 (профилин), Cor a 8 (LTD), запасные белки Cor a 9, Cor a 14. У детей повышенный уровень asIgE к аллергену (экстракту) часто отражает наличие перекрестной реактивности, а к Cor a 8, Cor a 9, Cor a 14 наличие истинной сенсибилизации [2, 3, 20, 21]. Сенсибилизация к Cor a 9 и Cor a 14 указывает на возможные тяжелые системные реакции на лесной орех, к Cor a 1 на наличие перекрестной реактивности часто вносит вклад в высокий уровень сенсибилизации к пыльце березы. При наличии asIgE к экстракту фундука и/или к Cor a 1 также следует провести тестирование с M аллергеном березы [9, 20]. Сенсибилизация к Cor а 2, как правило, ассоциирована с местными оральными симптомами или с отсутствием симптомов [21, 22].

Ингаляционные аллергены. Пыльцевые ― береза, тимофеевка, полынь. Важное место компонентная диагностика занимает в исследованиях профиля сенсибилизации при пыльцевой аллергии у детей [2, 3, 7, 23]. Обширные исследования позволили установить аллергенный профиль пыльцы березы, у которой выделено более 7 аллергокомпонентов [2, 3, 6], к важнейшим из них относятся Bet v 1 (PR-10, патогенреактивный протеин), Bet v 2 (профилин) Bet v 3, Bet v 4 (полькальцин). Bet v1 является М аллергеном пыльцы березы, около 95% пациентов имеют специфические sIgE к Bet v1 [23]. Аs IgE к Bet v 1 обнаружены у детей с первичной сенсибилизацией к пыльце других деревьев и пищевым продуктам (лесному ореху, яблоку, сое, арахису, киви) [24], AsIgE к Bet v 2 и/или Bet v 4 являются маркерами перекрестной реактивности [25], при наличии asIgE к Bet v 2 и/или к Bet 4, но не к Bet v 1 высока вероятность сенсибилизации пыльцой других деревьев [23, 24], при этом показано, что asIgE к Bet v 2 являются маркером перекрестной реактивности между пыльцой и овощами [24, 25], а к asIgE к Bet v 4 только между пыльцевыми аллергенами [30]. Уровень sIgE к Bet v1 используется для прогнозирования эффективности аллергенспецефической терапии с экстрактом пыльцы березы [2, 3, 24]. Также, тестирование asIgE к Phl р 1 и р Phl 5 (M аллергены тимофеевки) используются для прогнозирования эффективности аллергенспецефической иммунотерапии с экстрактом тимофеевки и злаковыми травами [26]. Уровни asIgEк Phl р 7 и Phl р 12 (профилин и полкальцин тимофеевки ― m ) являются маркерами перекрестной реактивности- увеличение asIgE к этим компонентам, а не к Phl р 1 и/или Phl р 5 указывает на первичную сенсибилизации к пыльце других растений [23], а не к тимофеевке [27]. При сенсибилизации к полыни повышенный уровень asIgE к Art v1; Art v3 (M аллергокомпоненты полыни) указывает на первичную сенсибилизацию к полыни и может использоваться в качестве маркера специфической иммунотерапии экстрактом полыни [27].

Бытовые и аллергены домашних животных ― клещи домашней пыли, собака, кошка. Der р1 и Der р2 Der ― M аллергокомпоненты клещей домашней пыли (КДП) ― являются наиболее важными маркерами сенсибилизации [2, 3, 7, 28]. Более чем у 80-90% детей с аллергией на КДП выявляется повышенный уровень asIgE к данным эпитопам. Изученo 23 клещевых аллергенных молекулы КДП, наиболее значимые из них: Der p 1 ― цистеинпротеаза, Der f 1 ― цистеинпротеаза, Der p 2, Der f 2 ― семейство NPC-2, Der 3, 9, 11, 14, 15, Der p 10 ― тропомиозин. Внутригрупповые аллергенные клещевые компоненты имеют высокую степень гомологии. Приблизительно у 10% детей с аллергией на КДП, выявлен повышенный уровень asIgE в Der p 10 (m аллергокомпонент КДП), определяющий перекрестную реактивность с тропомиозинами креветки и тараканов [28]. Для Der р 2 показано, что высокое соотношение asIgE/Ig G4 ассоциировано с бронхиальной астмой у детей [2, 3, 27]. К важнейшим аллергокомпонентам кошки относят Fel d1 (утероглобин); Fel d2 (сывороточный альбумин), Fel d4 (липокалин). Около 60-90% детей с аллергией на кошку имеют asIgE к Fel d 1 [30], показано, что тестирование Fel d1 может быть использовано для прогноза эффективности иммунотерапии аллергеном кошки [30]. Высокий уровень asIgE к Fel d 1 ассоциируется с бронхиальной астмой при аллергии на кошку, повышенный уровень asIgE к Fel d 2, Fel d 4 определяет наличие перекрестной реактивности с рядом других пушных животных. У 15-40% детей с аллергией к кошке имеется повышенный уровень asIgE к Fel d 2 [28-30]. На сегодняшний день идентифицированные аллергокомпоненты собаки ― Can f1, Can f2 (липокалины, ― M); Can f3 (cывороточный альбумин, m), Can f4, Can f5 (калликреин). Около 50-90%, 20-33% и 70% пациентов с аллергией на собак имеют IgE антител к Can F 1, 2 и 5, соответственно [5, 31]. Показано что наличие sIgE антител к Can F 1 может быть использовано для прогнозирования эффективности иммунотерапии [1], as Ig E к Сan F 3 определяют перекрестную реактивность с кошкой и лошадью [31]. Сенсибилизация к Can f 5 вызывает чувствительность у 38% пациентов с аллергией на собаку, при этом тестирование в традиционных тестах (экстрактах) обычно использует шерсть собаки и не выявляет чувствительность к Can f 5 вследствии его низкой концентрации в шерсти, и таким образом использование тестирования с аллергокомпонентами позволяет значительно улучшить диагностику при аллергии на собаку [32].

В данной работе отражена только незначительная часть возможностей компонентной аллергодиагностики в педиатрии, к важнейшим из которых следует отнести оценку риска системных или локальных реакций, оптимизацию диагностики пищевой сенсибилизации, в том числе и у детей раннего возраста, уточнение клинических аспектов перекрестной реактивности, возможности разработки индивидуальных диетических программ, оптимизацию диагностики при сенсибилизации к клещам домашней пыли и животным, а также прогнозирование эффективности аллерген-специфической иммунотерапии. Идентифицировано более 130 аллергокомпонентов, клиническая значимость многих из них продолжает уточняться [2, 3, 7]. Без сомнения, использование компонентной диагностики в педиатрии, наряду с инновационными научными исследованиями при Ig E опосредованных заболеваниях у детей, создает новые возможности для персонифицированного подхода к клинической диагностике у конкретного пациента.

Таблица 1.

Клиническая значимость определения аллергокомпонентов яйца

«Яичный белок», f 1, «n Gal d 1 Овомукоид»
Результаты тестирования	Яичный белок «-» Овомукоид «-»	Яичный белок «+» Овомукоид «-»		Яичный белок «+» Овомукоид «+»
Интерпретация результатов	Низкий риск клинических проявлений на яйцо		Риск клинических проявлений на яйцо	Высокий риск клинических проявлений на яйцо
Прогноз	Низкий риск аллергии на яйцо		Отсутствие asIgE к овомукоиду допускает прием в пищу термически обработанного яйца	Высокий риск постоянной аллергии на яйцо

Таблица 2.

Клиническая значимость определения аллергокомпонентов молока

Характеристика аллергена и отдельных белков коровьего молока	Коровье молоко (экстракт)	nBos d 4 (α-лактальбумин), nBos d5 (β-актоглобулин)	nBos d 8 (казеин)
Характеристика белка	Высокий уровень предсказывает вероятность чувствительности	Чувствительны к тепловой денатурации. Высокий риск реакции на свежее молоко. Низкий риск реакции на обработанное молоко	Не употреблять свежее молоко. Скорее всего нормальная переносимость молочных продуктов. Целесообразна оральная провокация продуктами, содержащими обработанное молоко. Высока вероятность развития толерантности к молоку
Решение по ведению пациента	Нельзя прогнозировать реакцию на обработанное молоко или развитие толерантности к молоку	Не употреблять свежее молоко. Скорее всего, ребенок будет переносить молочные продукты. Целесообразна оральная провокация продуктами, содержащими обработанное молоко. Высока вероятность развития толерантности к молоку	Не употреблять все формы коровьего молока. Маловероятно развитие толерантности к молоку. Избегать коровье молоко и термически обработан-ные молочные продукты (йогурт, кефир, печенье, кексы), а также продукты, которые производятся с использованием молока (шоколад, соусы, картофельные чипсы)

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин И.И., Булгакова В.А. Клиническая аллергология детского возраста с нотложными состояниями. ― М.: Медицинское информационное агентство, 2011. ― 264 c.
2. Canonica G.W., Ansotegui I.J., Pawankar R. et al. A WAO–ARIA–GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics // World Allergy Organ. J. ― 2013. ― Vol. 6.
3. Canonica G.W., Ansotegui I.J., Pawankar R., et al. Document de consensus WAO–ARIA–GA2LEN sur le diagnostic allergologique moléculaire, Revue Française // Allergologie. ― 2015. ― Vol. 55. ― P. 2-83.
4. Valenta R., Kraft D. Recombinant allergen molecules:tools to study effector cell activation // Immunol. Rev. ― 2001. ― Vol. 97. ― P. 287-294.
5. Valenta R., Lidholm J., Niederberger V. et al. The recombinant allergen-based concept of component-resoved diagstics and immunotherapy (CRD and CRIT) // Clin. Exp.Allergy. ― 1999. ― Vol. 29. ― P. 211-241.
6. Schmid-Grendelmeier P. Recombinant allergens. For routine use or still only science? // Hautarzt. ― 2010. ― Vol. 61, №11. ― P. 946-953.
7. Borres M.P., Ebisawa M., Eigenmann P.A. Use of allergen components begins a new era in pediatric allergology // Pediatr. Allergy Immunol. ― 2011. ― Vol. 22, №5. ― P. 454-461.
8. Lidholm J., Ballmer-Weber B.K., Mari A., Vieths S. Component-resolved diagnostics in food allergy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. ― 2006. ― Vol. 6, №3. ― P. 234-240.
9. Quiza Zolkipli, Louise Michaelis, Graham Roberts Diagnosis and management of food allergy // Paediatrics and Child Health. ― 2012. ― Vol. 22, №7. ― P. 272-278.
10. Caubet J.C., Kondo Y., Urisu A., Nowak-Wegrzyn A. Molecular diagnosis of egg allergy // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. ― 2011. ― Vol. 11. ― P. 210-215.
11. Soares-Weiser Y., Takwoingi S., S. Panesar A., et al. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis // Allergy. ― 2014. ― Vol. 6. ― P. 23-29.
12. Anna Cingolani, Sabrina Di Pillo, Marzia Cerasa, et al. Usefulness of nBos d 4, 5 and nBos d 8 Specific IgE Antibodies in Cow’s Milk Allergic Children // Allergy, Asthma & Immunology Research. ― 2014. ― Vol. 6, №2. ― P. 121-137.
13. Garc í a-Ara M.C. Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants // Clin. Exp. Allergy. ― 2004. ― №34 (6). ― P. 866-870.
14. Саивеt J.C., Nowak-Wegrzyn A., Moshier E. et al. Utilityof casein-specific IgE levels in predicting reactivity to baced milk // J. Allergy Clin. Immunol. ― 2013. ― Vol. 131. ― P. 222-224.
15. Wang J., Lin J., Bardina L. et al. Correlation of IgE/IgG4 milk epitopes and affinity of milk-specific IgE antibodies with different phenotypes of clinical milk allergy // J. Allergy Clin. Immunol. ― 2010. ― Vol. 125. ― P. 695-702.
16. Palosuo K., Varjonen E., Kekki O.M. et al. Wheat omega-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat // J. Allergy Clin. Immunol. ― 2011. ― Vol. 108. ― P. 634-638.
17. Ebisawa M., Shibata R., Sato S. et al. Clinical utility of IgE antibodies to omega-5 gliadin in the diagnosis of wheat allergy: a pediatric multicenter challenge study // Int. Arch. Allergy Immunol. ― 2012. ― Vol. 158. ― P. 71-76.
18. Kosma P., Sjolander S., Landgren E. et al. Severe reactions after the intake of soy drink in birch pollen-allergic children sensitized to Gly m 4 // Acta Paediatr. ― 2011. ― Vol. 100. ― P. 305-306.
19. Scott H. Sicherer, Robert A. Wood, Advances in Diagnosing Peanut Allergy // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. ― 2013. ― Vol. 1, №1. ― P. 1-34.
20. Motohiro Ebisawa, Robert Movérare, Sakura Sato, et al. The predictive relationship between peanut- and Ara h 2 ― specific serum IgE concentrations and peanut allergy // The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice. ― 2015. ― Vol. 3, №1. ― P. 131-145.
21. Zijlstra W.T., Flinterman A.E., Soeters L. et al. Parental anxiety before and after food challenges in children with suspected peanut and hazelnut allergy // Pediatr. Allergy Immunol. ― 2010. ― Vol. 21. ― P. 439-445.
22. Klemans R.J.B., Otte D., Knol M. et al. The diagnostic value of specific IgE to Ara h 2 to predict peanut allergy in children is comparable to a validated and updated diagnostic prediction model // J. Allergy Clin. Immunol. ― 2013. ― Vol. 131. ― P. 157-163.
23. De Clerck L.S., Stevens W.J. Sensitization profiles in birch pollen-allergic patients with and without oral allergy syndrome to apple: lessons from multiplexed component ― resolved allergy diagnosis // Clin. Exp. Allergy. ― 2010. ―Vol. 40. ― P. 339-347.
24. Schmid-Grendelmeier P. Pollen allergy and immunotherapy // Ther. Umsch. ― 2012. ― Vol. 69, №4. ― P. 239-248.
25. Sastre J., Landivar M.E., Ruiz-García M. et al. How molecular diagnosis can change allergen-specific immunotherapy prescription in a complex pollen area // Allergy. ― 2012. ― Vol. 67, №5. ― P. 709-711.
26. Ebo D.G., Bridts C.H., Verweij M.M., et al. Sensitization profiles in birch pollen-allergic patients with and without oral allergy syndrome to apple: lessons from multiplexed component ― resolved allergy diagnosis // Clin. Exp. Allergy. ― 2010. ― Vol. 40. ― P. 339-347.
27. Tripodi S., Frediani T., Lucarelli S., et al. Molecular profiles of IgE to Phleum pratense in children with grass pollen allergy: Implications for specific immunotherapy // J. Allergy Clin. Immunol. ― 2012. ― Vol. 129. ― P. 834-839.
28. Bronnert M., Mancini J., Birnbaum J. et al. Component-resolved diagnosis with commercially available D. pteronyssinus Der p 1, Der p 2 and Der p 10: relevant markers for house dust mite allergy // Clin. Exp. Allergy. ― 2012. ― Vol. 42. ― P. 1406-1415.
29. Resch Y., Weghofer M., Seiberler S. et al. Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy // Clinical & Experimental Allergy. ― 2011. ― Vol. 41. ― P. 1468-1477.
30. Gronlund H., Adedoyin J., Reininger R. et al. Higher immunoglobulin E antibody levels to recombinant Fel d 1 in cat-allergic children with asthma compared with rhinoconjunctivitis // Clin. Exp. Allergy. ― 2008. ― Vol. 38. ― P. 1275-1281.
31. Nordlund B., Konradsen J.R., Kull I. et al. IgE antibodies to animal-derived lipocalin, kallikrein and secretoglobin are markers of bronchial inflammation in severe childhood asthma.
32. Mattsson L., Lundgren T., Everberg H. et al. Prostatic kallikrein: a new major dog allergen // J. Allergy Clin. Immunol. ― 2009. ― Vol. 123. ― P. 362-368.

REFERENCES

1. Balabolkin I.I., Bulgakova V.A. Klinicheskaya allergologiya detskogo vozrasta s notlozhnymi sostoyaniyami [Clinical Allergology childhood with notlozhnymi states]. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2011. 264 p.
2. Canonica G.W., Ansotegui I.J., Pawankar R. et al. A WAO–ARIA–GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organ. J, 2013, vol. 6.
3. Canonica G.W., Ansotegui I.J., Pawankar R., et al. Document de consensus WAO–ARIA–GA2LEN sur le diagnostic allergologique moléculaire, Revue Française. Allergologie, 2015, vol. 55, pp. 2-83.
4. Valenta R., Kraft D. Recombinant allergen molecules:tools to study effector cell activation. Immunol. Rev, 2001, vol. 97, pp. 287-294.
5. Valenta R., Lidholm J., Niederberger V. et al. The recombinant allergen-based concept of component-resoved diagstics and immunotherapy (CRD and CRIT). Clin. Exp.Allergy, 1999, vol. 29, pp. 211-241.
6. Schmid-Grendelmeier P. Recombinant allergens. For routine use or still only science?. Hautarzt, 2010, vol. 61, no. 11, pp. 946-953.
7. Borres M.P., Ebisawa M., Eigenmann P.A. Use of allergen components begins a new era in pediatric allergology. Pediatr. Allergy Immunol, 2011, vol. 22, no. 5, pp. 454-461.
8. Lidholm J., Ballmer-Weber B.K., Mari A., Vieths S. Component-resolved diagnostics in food allergy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol, 2006, vol. 6, no. 3, pp. 234-240.
9. Quiza Zolkipli, Louise Michaelis, Graham Roberts Diagnosis and management of food allergy. Paediatrics and Child Health, 2012, vol. 22, no. 7, pp. 272-278.
10. Caubet J.C., Kondo Y., Urisu A., Nowak-Wegrzyn A. Molecular diagnosis of egg allergy. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol, 2011, vol. 11, pp. 210-215.
11. Soares-Weiser Y., Takwoingi S., S. Panesar A., et al. The diagnosis of food allergy: a systematic review and meta-analysis. Allergy, 2014, vol. 6, pp. 23-29.
12. Anna Cingolani, Sabrina Di Pillo, Marzia Cerasa, et al. Usefulness of nBos d 4, 5 and nBos d 8 Specific IgE Antibodies in Cow’s Milk Allergic Children. Allergy, Asthma & Immunology Research, 2014, vol. 6, no. 2, pp. 121-137.
13. Garc í a-Ara M.C. Cow’s milk-specific immunoglobulin E levels as predictors of clinical reactivity in the follow-up of the cow’s milk allergy infants. Clin. Exp. Allergy, 2004, no. 34 (6), pp. 866-870.
14. Saivet J.C., Nowak-Wegrzyn A., Moshier E. et al. Utilityof casein-specific IgE levels in predicting reactivity to baced milk. J. Allergy Clin. Immunol, 2013, vol. 131, pp. 222-224.
15. Wang J., Lin J., Bardina L. et al. Correlation of IgE/IgG4 milk epitopes and affinity of milk-specific IgE antibodies with different phenotypes of clinical milk allergy. J. Allergy Clin. Immunol, 2010, vol. 125, pp. 695-702.
16. Palosuo K., Varjonen E., Kekki O.M. et al. Wheat omega-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat. J. Allergy Clin. Immunol, 2011, vol. 108, pp. 634-638.
17. Ebisawa M., Shibata R., Sato S. et al. Clinical utility of IgE antibodies to omega-5 gliadin in the diagnosis of wheat allergy: a pediatric multicenter challenge study. Int. Arch. Allergy Immunol, 2012, vol. 158, pp. 71-76.
18. Kosma P., Sjolander S., Landgren E. et al. Severe reactions after the intake of soy drink in birch pollen-allergic children sensitized to Gly m 4. Acta Paediatr, 2011, vol. 100, pp. 305-306.
19. Scott H. Sicherer, Robert A. Wood, Advances in Diagnosing Peanut Allergy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2013, vol. 1, no. 1, pp. 1-34.
20. Motohiro Ebisawa, Robert Movérare, Sakura Sato, et al. The predictive relationship between peanut- and Ara h 2 ― specific serum IgE concentrations and peanut allergy. The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 2015, vol. 3, no. 1, pp. 131-145.
21. Zijlstra W.T., Flinterman A.E., Soeters L. et al. Parental anxiety before and after food challenges in children with suspected peanut and hazelnut allergy. Pediatr. Allergy Immunol, 2010, vol. 21, pp. 439-445.
22. Klemans R.J.B., Otte D., Knol M. et al. The diagnostic value of specific IgE to Ara h 2 to predict peanut allergy in children is comparable to a validated and updated diagnostic prediction model. J. Allergy Clin. Immunol, 2013, vol. 131, pp. 157-163.
23. De Clerck L.S., Stevens W.J. Sensitization profiles in birch pollen-allergic patients with and without oral allergy syndrome to apple: lessons from multiplexed component ― resolved allergy diagnosis. Clin. Exp. Allergy, 2010,vol. 40, pp. 339-347.
24. Schmid-Grendelmeier P. Pollen allergy and immunotherapy. Ther. Umsch, 2012, vol. 69, no. 4, pp. 239-248.
25. Sastre J., Landivar M.E., Ruiz-García M. et al. How molecular diagnosis can change allergen-specific immunotherapy prescription in a complex pollen area. Allergy, 2012, vol. 67, no. 5, pp. 709-711.
26. Ebo D.G., Bridts C.H., Verweij M.M., et al. Sensitization profiles in birch pollen-allergic patients with and without oral allergy syndrome to apple: lessons from multiplexed component ― resolved allergy diagnosis. Clin. Exp. Allergy, 2010, vol. 40, pp. 339-347.
27. Tripodi S., Frediani T., Lucarelli S., et al. Molecular profiles of IgE to Phleum pratense in children with grass pollen allergy: Implications for specific immunotherapy. J. Allergy Clin. Immunol, 2012, vol. 129, pp. 834-839.
28. Bronnert M., Mancini J., Birnbaum J. et al. Component-resolved diagnosis with commercially available D. pteronyssinus Der p 1, Der p 2 and Der p 10: relevant markers for house dust mite allergy. Clin. Exp. Allergy, 2012, vol. 42, pp. 1406-1415.
29. Resch Y., Weghofer M., Seiberler S. et al. Molecular characterization of Der p 10: a diagnostic marker for broad sensitization in house dust mite allergy. Clinical & Experimental Allergy, 2011, vol. 41, pp. 1468-1477.
30. Gronlund H., Adedoyin J., Reininger R. et al. Higher immunoglobulin E antibody levels to recombinant Fel d 1 in cat-allergic children with asthma compared with rhinoconjunctivitis. Clin. Exp. Allergy, 2008, vol. 38, pp. 1275-1281.
31. Nordlund B., Konradsen J.R., Kull I. et al. IgE antibodies to animal-derived lipocalin, kallikrein and secretoglobin are markers of bronchial inflammation in severe childhood asthma.
32. Mattsson L., Lundgren T., Everberg H. et al. Prostatic kallikrein: a new major dog allergen. J. Allergy Clin. Immunol, 2009, vol. 123, pp. 362-368.