Е.М. КОСТИНА, Б.А. МОЛОТИЛОВ

Пензенский институт усовершенствования врачей МЗ РФ, 440060, г. Пенза, ул. Стасова, д. 8А  

Костина Елена Михайловна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры аллергологии и иммунологии, тел. +7-905-367-58-14, е-mail: elena-kostina-br@rambler.ru

Молотилов Борис Александрович ― доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой аллергологии и иммунологии, тел. (8412) 43-43-57, e-mail: borismolotilоv@yandex.ru

В статье представлены результаты применения комбинированного метода терапии ― сочетания дезоксирибонуклеиновой кислоты и монтелукаста у больных бронхиальной астмой, осложненной полипозом носа (n=53 человека). Эффективность лечения составила 79,1%. Клинический эффект сопровождался нормализацией параметров гуморального, Т-клеточного звеньев иммунитета, цитокиновой иммунорегуляции и уровня лейкотриенов. В результате сочетанного применения препаратов повысился контроль астмы, уменьшилась частота рецидивов как астмы, так и полипов, снизился объем стероидных препаратов и улучшилась функция внешнего дыхания.

Ключевые слова: бронхиальная астма, дезоксирибонуклеиновая кислота, монтелукаст, полипоз носа, цитокины, лейкотриены, иммунные параметры.

 

E.M. KOSTINA, B.A. MOLOTILOV

Penza Physicians’ Continuing Education Institute of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8A Stasova Str., Penza, Russian Federation, 440060 

Combined method of bronchial asthma treatment in conjunction with nasal polyposis

Kostina E.M. ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Allergology and Immunology, tel. +7-905-367-58-14, е-mail: elena-kostina-br@rambler.ru

Molotilov B.A. ― D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Allergology and Immunology, tel. (8412) 43-43-57, e-mail: borismolotilоv@yandex.ru

The article presents the results of the combined method of treatment ― a combination of deoxyribonucleic acid and montelukast in patients with bronchial asthma complicated by nasal polyposis (n=53 subjects). Treatment efficacy amounted to 79.1%. The clinical effect was accompanied by normalization of humoral and T-cell component of immune system, cytokine immune regulation and leukotrienes` level. The concomitant use of drugs resulted in improvement of asthma control, reduction of relapse rate of both asthma and polyps, decrease of the amount of steroids, and improvement of respiratory function.

Key words: bronchial asthma, deoxyribonucleic acid, montelukast, nasal polyposis, cytokines, leukotrienes, immune parameters.

 

Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных заболеваний аллергопатологии, снижающих качество жизни больных и представляющих значительную социально-экономическую проблему современной медицины [1]. Актуальным вопросом является повышение эффективности лечения больных с БА, учитывая гетерогенность клинических проявлений, патогенетические особенности ее различных вариантов и наличие коморбидной патологии [2, 3]. Распространенность БA в сочетании с полипозом носа (ПН) составляет 5-10% [4]. Полипозный риносинусит (ПРС) часто сочетается с инфекционным фактором, непереносимостью салицилатов, сенсибилизацией к стафилококку и повышенным синтезом лейкотриенов. В связи с этим, данный фенотип БА имеет более тяжелое, неконтролируемое течение, торпидное к традиционной базисной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и осложняется вторичным иммунодефицитным состоянием (ВИДС) [5-8].

Перспективным направлением является применение бактериальных иммунобиологических препаратов, воздействующих на факторы врожденного и адаптивного иммунитета, в терапии аллергических заболеваний, осложненных ВИДС и сопровождающихся хронической бактериальной и вирусной инфекцией [9-12]. Включение бактериальных иммуномодуляторов позволяет физиологически регулировать функциональную активность иммунной системы и имеет профилактическую направленность в предотвращении рецидивов и осложнений. Эти препараты способствуют индукции иммунитета против ряда этиологически значимых возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний, часто осложняющих аллергический процесс [10, 11].

Иммунностимулирующим действием обладают пиримидиновые основания, входящие в состав нуклеиновых кислот. Через TLR-9 ДНК активирует клетки врожденного иммунитета (макрофаги, дендритные клетки), а также естественные киллеры и В-лимфоциты [14]. Механизм действия заключается в активации антигенпрезентирующих клеток, в первую очередь, дендритных клеток. Они начинают секретировать цитокины Th1иммунного ответа (INF-γ, INF-α, ИЛ-12, ИЛ-18), активируют процессинг и презентацию антигена, увеличивая экспрессию молекул МНС II и молекул CD80 и CD86, стимулирующих В-лимфоциты. При прямой активации СрG-ДНК макрофагов активируется кислородзависимая и кислороднезависимая микробиоцидность, усиливается секреция цитокинов, но снижается экспрессия молекул МНС II. Взаимодействие СрG-ДНК с В-лимфоцитами приводит к их активации, синтезу ИЛ-6, TNF-α и экспрессии IgМ. Данный механизм может быть эффективным в отношении условно-патогенных бактерий, внутриклеточных патогенов и вирусов [14]. Наиболее известным современным препаратом этой группы является деринат ― натриевая соль низкомолекулярной нативной ДНК, полученная из молок осетровых рыб производства ЗАО ФП «Техномедсервис» (г. Москва), (РУ №002916/02 от 22.09.03). Деринат обладает иммуномодулирующим, репаративным, антиоксидантным, лимфотропным свойствами, противовирусным и антибактериальным действием [13, 14]. Мало изученной областью является применение дерината в лечении больных БА с сопутствующей патологией верхних дыхательных путей, в частности, в сочетании с ПН. Учитывая комбинированное действие препарата, применение дерината может быть эффективным при данной патологии.

Участие лейкотриенового механизма в патогенезе данного фенотипа БА является основой для применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов ― монтелукаста (сингуляр) [18-20].

Таким образом, для достижения лучшего эффекта терапии и коррекции ВИДС, на наш взгляд, наиболее целесообразным является применение комбинации двух препаратов ― дезоксирибонуклеиновой кислоты и монтелукаста. Теоретически подбор препаратов основывался на том, что лечение пациентов с данным вариантом БА должно быть направлено на коррекцию всех значимых звеньев патогенеза. 

Цель работы ― оценить клинико-иммунологическую эффективность комбинированного метода иммунотерапии дезоксирибонуклеиновой кислотой (деринатом) и антагонистом лейкотриеновых рецепторов (монтелукастом) у больных бронхиальной астмой в сочетании с полипозным риносинуситом. 

Материал и методы

Под наблюдением находились 73 пациента, из них комбинированная терапия проведена 53 больным с диагнозом БА и сопутствующим ПРС. Группу сравнения составили 20 человек с диагнозом БА в сочетании с ПРС, получавших только базисную противовоспалительную терапию ГКС. Из числа больных мужчин было 21 (28,7%), женщин ― 52 (71,3%), возраст ― от 18 до 65 лет. Контрольную группу по иммунным параметрам составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой. Комбинированная иммунотерапия проводилась дезоксирибонуклеиновой кислотой в сочетании с монтелукастом. Деринат назначали назально-парентеральным способом, т.е. одновременно в нос по 2 капли 5 раз в день в течение 10 дней и по 5 мл 1,5% раствора в/м через день 10 инъекций. Монтелукаст (сингуляр) ― антилейкотриеновый препарат применяли в дозе 10 мг 1 раз на ночь в течение 3-х месяцев согласно инструкции по применению препарата (регистрационный номер П-8-242 № 009912 от 23.12.1997). Выбор метода комбинированной иммунотерапии был основан на следующем: а) ПРС значительно утяжеляет течение БА, приводит к неконтролируемому течению и повышению доз ГКС терапии, пациенты неоднократно переносят хирургическое вмешательство (полипэктомию); б) по данным литературы, в основе патогенеза ПРС лежат три основные причины: аллергия, инфекция и нарушения метаболизма арахидоновой кислоты. Наилучшим способом терапии является выбор препарата с комплексным воздействием на все эти звенья патогенеза [22]; в) дезоксирибонуклеиновая кислота обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, гипосенсибилизирующим, лимфотропным, антиоксидантным и репаративным действиями, что может оказать положительное влияние на слизистые оболочки верхних и нижних дыхательных путей и играть значимую роль в лечении БА, осложненной ПРС; г) монтелукаст является современным антилейкотриеновым препаратом, способным антагонистически связываться с лейкотриеновыми рецепторами, уменьшая клинический эффект ЛТ и уменьшая рост полипов.

Эффективность ИТ оценивали по выраженности клинических симптомов, тяжести течения БА, частоте рецидивов, объему ИГКС и динамике функциональных и иммунологических параметров.

Клинико-лабораторное исследование выполнялось на базе ГБУЗ «Пензенская городская клиническая больница №4» и ГБУЗ «Пензенская областная клиническая больница имени Н.Н. Бурденко» и включало: оценку течения БА, исследование функции внешнего дыхания (ФВД) с определением объема форсированного выдоха в секунду (ОФВ1%), пиковой скорости выдоха (ПСВ%) и суточного разброса ПСВ (разница между утренними и вечерними измерениями в процентах).

Иммунологическое исследование проводилось сотрудниками Центральной научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) ГБОУ ДПО ПИУВ Минздрава России. Иммунофенотипирование субпопуляций Т-лимфоцитов проводили методом непрямой мембранной иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител производства ООО «Сорбент» (г. Москва), определяли CD3+ CD4+ CD8+ маркеры Т-лимфоцитов. Функциональное состояние Т-лимфоцитов оценивали при помощи РБТЛ по методу N.K. Ling и соавт. (1965). Учет бласттрансформированных лимфоцитов проводили морфологическим методом после 72-часового культивирования клеток с митогеном ФГА. Кислородзависимый механизм киллинга нейтрофилов оценивали в НСТ-тесте, результат выражали в процентах. Для постановки индуцированного НСТ-теста использовали раствор зимозана. Уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А, M, G определяли в сыворотке крови с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Манчини с использованием моноспецифических антисывороток к соответствующим иммуноглобулинам («Микроген», г. Нижний Новгород). Содержание общего IgE определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе Stat Fax 3200 наборами «Алкор-Био» Ставропольского НПО «Аллерген». В рамках оценки цитокинового профиля методом ИФА изучали содержание в сыворотке крови следующих цитокинов: ИЛ-4, ИЛ-10, IFN-g, ИЛ-18, ИЛ-8, ИЛ-17 наборами фирмы ООО «Протеиновый контур» (г. Санкт-Петербург), «CYTIMMUNE» (CША) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Суммарные лейкотриены C4D4E4 и лейкотриен B4 в плазме крови определяли методом ИФА реактивами фирмы «Neogen corporation» (США) после предварительной экстракции на колонках С₁₈Sep. Биологическим материалом для иммунологических исследований служили образцы крови, сыворотки и плазмы, полученные от пациентов всех групп и здоровых добровольцев. Сыворотку и плазму отделяли методом центрифугирования и хранили до использования в замороженном состоянии при температуре минус 20^оС.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 на персональном компьютере. Результаты считались статистически значимыми при р≤0,05. Использованы методы параметрической и непараметрической статистики [23]. При статистическом анализе данных использовались методы сравнения несвязанных выборок ― Mann ― Whitney тест, связанных выборок ― Wilcoxon’s test. Качественные признаки оценивались логическими переменными («yes» и «no») и сравнивались по методу χ2 с поправкой Йетса на непрерывность и двухсторонним точным методом Фишера (Fisher exact). 

Результаты и обсуждение

Средняя длительность течения заболевания составила 9,51±0,56 лет. У всех пациентов в анамнезе было хирургическое удаление носовых полипов. У 7 (13,2%) больных полипэктомия проводилась более 10 раз в течение последних 3 лет, (в целом по группе Ме ― 10,0), что свидетельствовало о прогрессировании хронического воспалительного процесса и неэффективности проводимой терапии. Хирургическое вмешательство не решало проблемы роста полипов, так как является радикальным, но не патогенетическим методом лечения. БА имела персистирующее, неконтролируемое течение с частыми обострениями, несмотря на прием стероидных препаратов. Изменения ФВД отмечены практически у всех пациентов. Более половины пациентов БА с ПРС получали высокие дозы топических стероидов (р<0,05). Обострения БА чаще наблюдались на фоне вирусных респираторных инфекций, сопровождались смешанной бактериальной инфекцией, что требовало назначения антибактериальной терапии.

Анализируя иммунологические показатели при сравнении данных у пациентов БА с ПРС и здоровыми лицами, обнаружена следующая тенденция. Выявлено статистически значимое снижение числа CD8+-лимфоцитов в абсолютных и относительных значениях, показателей индуцированного НСТ-теста и иммуноглобулинов классов IgА и IgМ (р<0,05). Вместе с тем, наблюдалось статистически значимое повышение числа CD4+-лимфоцитов как в абсолютных значениях, так и в относительных и иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+. Были повышены уровни иммуноглобулина класса IgG и общего IgЕ (р<0,05). Нарушения в системе цитокиновой иммунорегуляции имели следующую характеристику. Наряду с цитокинами, отражающими Th1 иммунный ответ (IFN-γ) были повышены и цитокины Th2 иммунного ответа (ИЛ-4, ИЛ-10), что подтверждает смешанный механизм патогенеза БА. Отмечено и повышение значений ИЛ-8, ИЛ-18. Выявленные изменения статистически значимы в сравнении с контрольной группой (р<0,05). Высокие значения ИЛ-8, 18 могут указывать на хронизацию воспалительного процесса, служить критерием для назначения антибактериальной терапии и иммунокорректоров больным с данной патологией. Полученные данные по уровню изучаемых цитокинов отражают сочетание атопических механизмов и инфекционного процесса у больных БА с ПРС. Выявлены существенные различия в показателях ЛТ между больными БА с ПРС и значениями у здоровых лиц (р<0,05). Уровень смеси С4D4Е4 у больных БА с ПРС был повышен в 2,8 раза по сравнению со здоровыми. Аналогичная тенденция наблюдалась и в отношении ЛТ В4: повышение, соответственно, в 11 раз. Полученные результаты свидетельствовали о включении лейкотриенового механизма в патогенез БА. Возможно, данный факт приводит к утяжелению течения БА, формированию выраженного бронхоспазма и значимому снижению легочной функции.

Клиническая эффективность комбинированной терапии с учетом отличных, хороших и удовлетворительных результатов составила 79,1% (рис. 1).

Рисунок 1. Сравнительная оценка эффективности комбинированной и базисной терапии
у больных с бронхиальной астмой в сочетании с полипозом носа

Примечание:* ― статистически значимое различие между группами, получавшими лечение комбинированным методом и ИГКС, Fisher exact, χ2, р<0,05

 

Комбинированная терапия оказала значимый положительный эффект на иммунологические параметры (табл. 1). Произошло статистически значимое снижение количества CD4+-лимфоцитов, значений иммунорегуляторного индекса CD4+/CD8+, уровня иммуноглобулинов класса G и общего IgЕ (р<0,05). В то же время повысились показатели количества CD8+-лимфоцитов, значений индуцированного НСТ-теста и показателей РБТЛ с ФГА (р<0,05). Данные изменения свидетельствуют о снижении активности воспалительного процесса в респираторном тракте и повышении противоинфекционной защиты организма, выражающейся в повышении функционального резерва нейтрофилов и пролиферативной активности Т-клеток, а также в нормализации количества и соотношения CD4+, CD8+-лимфоцитов. Интересным фактом явилось достоверное снижение в 3 раза уровня общего IgЕ с 321,81±8,83 до 102,82±1,85 МЕ/мл (р<0,05) на фоне комбинированной иммунотерапии (р<0,05), что показывает влияние комбинированного метода терапии на аллергическое воспаление при данной патологии. Положительный эффект оказала иммунотерапия деринатом на уровень изучаемых цитокинов (табл. 2). Статистически значимо (р<0,05) произошло снижение значений ИЛ-4 в 5 раз, ИЛ-10 ― в 2,5 раза, INF-γ ― в 1,7 раз в сравнении с показателями до лечения. Аналогичная динамика прослеживалась в отношении ИЛ-8, значения которого снизились в 4 раза, ИЛ-17 ― в 7 раз (р<0,05). Уровень ИЛ-18 имел также тенденцию к снижению. Нормализация параметров иммунной системы на фоне комбинированной иммунотерапии может свидетельствовать о снижении активности Th2 и Th1 иммунного ответа и снижении воспалительного процесса у больных БА. Динамика изучаемых цитокинов показала, что комбинированная терапия оказывает иммунорегуляторное действие на основные иммунопатологические механизмы БА с ПРС. Снижение уровня INF-γ может свидетельствовать об уменьшении антигенной активации и, тем самым, об уменьшении воспаления в очагах хронической инфекции. Снижение ИЛ-8, ИЛ-17, ИЛ-18 также показывает положительное влияние ИТ деринатом на функциональную активность нейтрофилов, снижение активности воспаления.

Таблица 1.

Сравнительный анализ иммунных параметров на фоне комбинированной терапии у больных с бронхиальной астмой в сочетании с полипозом носа

Показатели	Здоровые доноры n=40	Комбинированная иммунотерапия n=53		Базисная терапия n=20
		До лечения M±m	После лечения M±m	До лечения M±m	После лечения M±m
CD3+, абс	1,11±0,02	1,10±0,02	1,14±0,02	1,08±0,03	1,13±0,03
CD3+, %	65,01±0,16	64,30±0,16*	64,92±0,10	63,43±0,44	62,76±0,34
CD4+, абс	0,73±0,02	0,96±0,01*	0,98±0,01	0,87±0,02	0,73±0,01**
CD4+, %	45,33±0,20	48,66±0,14*	45,75±0,17**	48,23±0,36	47,33±0,41
CD8+, абс	0,29±0,01	0,19±0,002*	0,21±0,002**	0,22±0,01	0,21±0,01
CD8+, %	26,57±0,34	17,74±0,17*	26,90±0,19**	18,74±0,32	17,99±0,20
CD4+/CD8+	1,71±0,02	2,76±0,03*	1,71±0,01**	2,59±0,05	2,64±0,04
НСТ спонт, %	8,19±0,19	7,51±0,11	7,82±0,11	7,98±0,18	7,54±0,16
НСТ индуцир, %	63,64±0,74	43,08±0,20*	61,57±0,23**	54,56±1,10	53,33±0,80
РБТЛ с ФГА	63,26±0,74	44,51±0,12*	67,50±0,12**	43,77±0,23	45,11±0,27**
IgА, мг/мл	1,81±0,08	1,11±0,02*	1,20±0,04**	12,74±0,41	11,90±0,42
IgМ, мг/мл	1,68±0,11	1,20±0,02*	1,28±0,03**	1,27±0,07	1,41±0,08
IgG, мг/мл	10,28±0,25	14,76±0,09*	10,80±0,04**	1,21±0,06	1,11±0,03**
IgЕ, МЕ/мл	44,80±5,00	321,81±8,83*	102,82±1,85**	301,67±18,64	281,86±12,86

Примечание: * ― статистически значимое различие показателей у больных БА с ПРС и здоровых доноров (тест Mann ― Whitney, р<0,05); ** ― статистически значимое различие до и после терапии (Wilcoxon’s test, р<0,05)

 

Таблица 2.

Сравнительный анализ динамики цитокинов на фоне комбинированной иммунотерапии у больных с бронхиальной астмой в сочетании с полипозом носа

Показатели, пг/мл	До лечения Ме [Р25%;Р75%]	После лечения Ме [Р25%;Р75%]	Здоровые доноры Ме [Р25%;Р75%]
ИЛ-4	5,50 * [4,15;6,70]	0,00 ** [0,00;0,20]	2,30 [1,40;2,90]
ИЛ-10	5,45 * [3,95;11,10]	3,90 ** [2,80;9,50]	2,30 [1,50;3,50]
INF-γ	93,85 * [53,55;197,10]	86,90 ** [43,40;108,10]	8,40 [6,71;16,30]
ИЛ-8	30,30 * [17,80;51,70]	9,10 ** [4,70;12,90]	7,80 [6,90;7,90]
ИЛ-18	102,40 * [79,10;124,50]	98,70 [40,00;128,70]	97,00 [93,00;112,00]
ИЛ-17	3,85 [00,00;9,30]	0,00 ** [00,00;0,00]	3,30 [1,10;5,90]

Примечание: * ― статистически значимое различие показателей у больных БА с ПРС и здоровых доноров (тест Mann ― Whitney, р<0,05); ** ― статистически значимое различие показателей на фоне терапии (Wilcoxon’s test, р<0,05)

 

В ходе проводимой терапии наблюдалась положительная динамика уровня изучаемых лейкотриенов. Уровень суммарных ЛТ С4D4Е4 снизился с 2,12±0,23 (Ме ― 1,70) до 1,24±0,13 нг/мл (Ме ― 1,05), уровень ЛТ В4 снизился с 15,66±0,70 (Ме ― 15,85) до 9,23±0,46 нг/мл (Ме ― 9,35). Таким образом, включение монтелукаста дополняет положительный эффект дерината.

В целом, комбинированный метод терапии оказал положительный клинический эффект на течение БА у данных больных: уменьшилась степень тяжести БА, уменьшилась частота обострений в 2,5 раза, частота ОРЗ/ОРВИ в 2 раза (р<0,05). Значительно улучшились показатели ФВД (ОФВ₁, ПСВ, суточный разброс ПСВ), повысился контроль БА (р<0,05). Значительно изменился и объем противовоспалительной терапии после курса комбинированной терапии: увеличилась доля пациентов, получающих низкие дозы ИГКС (с 5,7 до 18,9%), уменьшилась доля больных, получающих высокие дозы стероидов (с 41,5 до 30,2%). В группе сравнения (20 человек) общая клиническая эффективность с учетом отличных, хороших, удовлетворительных результатов составила 45,0%, у 55,0% больных течение БА не изменилось. При этом за период наблюдения увеличилось число больных на высоких дозах стероидов с 40,0 до 70,0% пациентов, уменьшилось число больных на средних дозах ИГКС ― с 45,0 до 25,0% человек. Анализ динамики клинических показателей течения БА показал, что у больных, получавших только ИГКС, не произошло значимого улучшения в течение периода наблюдения на фоне терапии ИГКС (р>0,05).

Побочные эффекты при проведении ИТ деринатом наблюдались в виде местных реакций у 3 (5,7%) пациентов, что не привело к отмене препарата, введение препарата продолжено по той же схеме. Общих системных реакций не было зарегистрировано ни у одного пациента. Монтелукаст хорошо переносился пациентами, побочных реакций зарегистрировано не было. 

Заключение

Таким образом, проведение комбинированной ИТ больным БА с ПН с включением дезоксирибонуклеиновой кислоты и монтелукаста является патогенетически обоснованным методом терапии, оказывающим положительное иммунокорригирующее действие в нормализации иммунологических параметров, снижении уровня лейкотриенов. Комбинированный метод ИТ оказал значимое положительное влияние на клиническое течение БА, заключающееся в повышении контроля БА и снижении объема базисных противовоспалительных препаратов. Предложенный метод лечения целесообразно проводить больным БА с сопутствующим ПН.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Глобальная Стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA), пересмотр 2006 г. перевод с англ. / Под ред. А.Г. Чучалина. ― М.: Атмосфера, 2007. ― 104 с.
2. Пыцкий В.И. Механизмы возникновения и развития бронхиальной астмы и основные принципы их лечения / В.И. Пыцкий. ― М.: Фармус Принт Медиа, 2008. ― 56 с.
3. Cosmi L. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis / L. Cosmi, F. Liotta, E. Maggi, S. Romagnani, F. Annunziato // Allergy. ― 2011. ― №66. ― P. 989-998.
4. Charles B. Cairns Acute Asthma Exacerbations: Phenotypes and Management / Charles // Clin. Chest. Med. ― 2006. ― №27. ― P. 99-108.
5. Agache I. Untangling asthma phenotypes and endotypes / I. Agache, C. Akdis, M. Jutel, J.C. Virchow // Clin. Transl. Allergy. ― 2012. ― №67. ― P. 835-846.
6. Virchov J.C. What is asthma / J.C. Virchov // Global Atlas of Asthma, editors Cesmi A. Akdis, Ionna Agache, published by the European of Allergy and Clinical immunology. ― 2013. ― P. 2-3.
7. Kowalski M.L. Аспирин-зависимые заболевания органов дыхания. Современные подходы к диагностике и лечению / M.L. Kowalski, J.S. Makowska // Астма. ― 2006. ― Т. 7, №1-2. ― C. 13-24.
8. Szczeklik A. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management / A. Szczeklik, D.D. Stevenson // Journal of Allergy and Clinical Immunology. ― 2003. ― №111 (5). ― P. 913-921
9. Егорова Н.Б. Иммунотерапевтическая концепция использования микробных антигенов при атопии и патологии, ассоциированной с условно-патогенной микрофлорой (на примере поликомпонентной вакцины Иммуновак-ВП-4) / Н.Б. Егорова, Е.А. Курбатова // Медицинская Иммунология. ― 2008. ― Т. 10, №1. ― C. 13-20.
10. Караулов А.В. Клиническая эффективность бактериальных иммуномодуляторов и их влияние на гуморальные и секреторные факторы защиты часто болеющих детей / А.В. Караулов, Э.В. Климов // Педиатрия. ― 2001. ― №4. ― C. 86-89.
11. Хаитов Р.М. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. ― 2005. ― №5. ― C. 4-7.
12. Хаитов Р.М. Современные представления о защите организма от инфекций / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. ― 2000. ― №1. ― C. 61-64.
13. Серебряная Н.Б. ДНК как иммуностимулятор (обзор литературы) / Н.Б. Серебряная, А.А. Новик // Медицинская иммунология. ― 2001. ― Т. 3, №1. ― C. 27-34.
14. Федянина Л.Н. Иммунотропное действие биологически активного вещества-ДНК из молок лосесовых рыб в эксперименте / Л.Н. Федянина, Н.Н. Беседнова, Л.М. Эпштейн, Т.К. Каленик // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. ― 2006. ― №5 (51). ― C. 238-241.
15. Симбирцев А.С. Цитокины в иммунопатогенезе и лечении аллергии / А.С. Симбирцев // Российский Аллергологический Журнал. ― 2007. ― №1. ― C. 5-19.
16. Симбирцев А.С. Цитокины ― новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. ― 2002. ― Т. 1, №1. ― C. 9-16.
17. Пыцкий В.И. Неиммунные механизмы в патогенезе атопической группы заболеваний / В.И. Пыцкий // Аллергология и иммунология. ― 2005. ― Т. 6, №1. ― C. 98-105.
18. Puddu M. Treatment with montelukast in children with asthma / M. Puddu, V. Fanos // Test trial J Chemother. ― 2007. ― №19 (2). ― P. 8-11.
19. Micheletto C. Montelukast 10 mg improves nasal function and nasal response to aspirin in ASA-sensitive asthmatics: a controlled study vs placebo / C. Micheletto, S. Tognella, M. Visconti et al. // Allergy. ― 2004. ― №59 (3). ― P. 289-383.
20. Micheletto C. Aspirin induced asthma (AIA) with nasal polyps has the highest basal LTE4 excretion: a study vs AIA without polyps, mild topic asthma, and normal controls / C. Micheletto, M. Visconti, S. Tognella et al. // Eur Ann Allergy Clin Immunol. ― 2006. ― №38 (1). ― P. 20-23.
21. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов. ― М.: Издательство РАМН, 2000. ― 51 с.
22. Мокроносова М.А. Триггерные факторы хронического рецидивирующего полипозного риносинусита / М.А. Мокроносова // Российский аллергологический журнал. ― 2011. ― №1. ― C. 25-31.

 

REFERENCES

1. Global’naya Strategiya lecheniya i profilaktiki bronkhial’noy astmy (GINA), peresmotr 2006 g., pod red. A.G. Chuchalina [Global Strategy for the treatment and prevention of asthma (GINA), 2006. Ed. by A.G. Chuchalina]. Moscow: Atmosfera, 2007. 104 p.
2. Pytskiy V.I. Mekhanizmy vozniknoveniya i razvitiya bronkhial’noy astmy i osnovnye printsipy ikh lecheniya [The mechanisms of the emergence and development of asthma and the basic principles of their treatment]. Moscow: Farmus Print Media, 2008. 56 p.
3. Cosmi L., Liotta F., Maggi E., Romagnani S., Annunziato F. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy, 2011, no. 66, pp. 989-998.
4. Charles B. Cairns Acute Asthma Exacerbations: Phenotypes and Management. Charles. Clin. Chest. Med, 2006, no. 27, pp. 99-108.
5. Agache I., Akdis C., Jutel M., Virchow J.C. Untangling asthma phenotypes and endotypes. Clin. Transl. Allergy, 2012, no. 67, pp. 835-846.
6. Virchov J.C. What is asthma. Global Atlas of Asthma, editors Cesmi A. Akdis, Ionna Agache, published by the European of Allergy and Clinical immunology, 2013, pp. 2-3.
7. Kowalski M.L., Makowska J.S. Aspirin-sensitive respiratory diseases. Current approaches to diagnosis and treatment. Astma, 2006, vol. 7, no. 1-2, pp. 13-24 (in Russ.).
8. Szczeklik A., Stevenson D.D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis, diagnosis, and management. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2003, no. 111 (5), pp. 913-921
9. Egorova N.B., Kurbatova E.A. Immunotherapeutic concept of using microbial antigens in atopy and pathology associated with pathogenic microflora (for example, multicomponent vaccines Immunovac-VP-4). Meditsinskaya Immunologiya, 2008, vol. 10, no. 1, pp. 13-20 (in Russ.).
10. Karaulov A.V., Klimov E.V. Clinical efficacy of bacterial immunomodulators and their impact on the humoral and secretory protective factors sickly children. Pediatriya, 2001, no. 4, pp. 86-89 (in Russ.).
11. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Modern immunomodulators: the basic principles of their application. Immunologiya, 2005, no. 5, pp. 4-7 (in Russ.).
12. Khaitov R.M., Pinegin B.V. Modern understanding of the body’s defense against infections. Immunologiya, 2000, no. 1, pp. 61-64 (in Russ.).
13. Serebryanaya N.B., Novik A.A. DNA as an immunostimulant (literature review). Meditsinskaya immunologiya, 2001, vol. 3, no. 1, pp. 27-34 (in Russ.).
14. Fedyanina L.N., Besednova N.N., Epshteyn L.M., Kalenik T.K. Immunotropnyh effect of biologically active substances, DNA from sperm losesovyh fish in the experiment. Byulleten’ VSNTs SO RAMN, 2006, no. 5 (51), pp. 238-241 (in Russ.).
15. Simbirtsev A.S. The cytokines in the immunopathogenesis and treatment of allergy. Rossiyskiy Allergologicheskiy Zhurnal, 2007, no. 1, pp. 5-19 (in Russ.).
16. Simbirtsev A.S. Cytokines — a new system of regulation of defense reactions. Tsitokiny i vospalenie, 2002, vol. 1, no. 1, pp. 9-16 (in Russ.).
17. Pytskiy V.I. Non-immune mechanisms in the pathogenesis of atopic disease groups. Allergologiya i immunologiya, 2005, vol. 6, no. 1, pp. 98-105 (in Russ.).
18. Puddu M., Fanos V. Treatment with montelukast in children with asthma. Test trial J Chemother, 2007, no. 19 (2), pp. 8-11.
19. Micheletto C., Tognella S., Visconti M. et al. Montelukast 10 mg improves nasal function and nasal response to aspirin in ASA-sensitive asthmatics: a controlled study vs placebo. Allergy, 2004, no. 59 (3), pp. 289-383.
20. Micheletto C., Visconti M., Tognella S. et al. Aspirin induced asthma (AIA) with nasal polyps has the highest basal LTE4 excretion: a study vs AIA without polyps, mild topic asthma, and normal controls . Eur Ann Allergy Clin Immunol, 2006, no. 38 (1), pp. 20-23.
21. Platonov A.E. Statisticheskiy analiz v meditsine i biologii: zadachi, terminologiya, logika, komp’yuternye metody [Statistical analysis in medicine and biology tasks, terminology, logic, computer techniques]. Moscow: Izdatel’stvo RAMN, 2000. 51 p.
22. Mokronosova M.A. Trigger factors are chronic relapsing polypoid rhinosinusitis. Rossiyskiy allergologicheskiy zhurnal, 2011, no. 1, pp. 25-31 (in Russ.).