УДК 616.631.11

Р.Т. ГАЙФУТДИНОВ¹, С.К. ПЕРМИНОВА², В.В. ТИМОНИН³

¹Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань

²Городская клиническая больница № 7, г. Казань

³Альметевская межрайонная многопрофильная больница, г. Альметьевск

Контактная информация:

Гайфутдинов Рустем Талгатович — к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49, тел.: +7-917-263-90-07, e-mail: Gaifutdinov69@mail.ru

Нарушение когнитивных функций (КФ) — одно из основных инвалидизирующих проявлений сосудистой и дегенеративной патологии головного мозга. Основной причиной сосудистой деменции является церебральная микроангиопатия (ЦМА), вызванная артериальной гипертензией. Существующие гендерные различия возраста начала сосудистой патологии головного мозга у мужчин обращают все большее внимание исследователей к проблеме возрастного угасания функции гонад. Высокая ассоциативность метаболических факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний с возрастным гипогонадизмом (ВГ) и перспективы его коррекции определили наш интерес к исследованию когнитивных функций у мужчин в зрелом возрасте.

Цель исследования — изучить структуру и тяжесть когнитивных нарушений у больных ЦМА и ВГ.

Материал и методы. Проведено углубленное нейропсихологическое тестирование 171 мужчин в возрасте от 45 до 60 лет с жалобами на ухудшение памяти и внимания на фоне ЦМА и 52 практически здоровых лица, не имеющих церебральных жалоб (группа контроля). На основании клинико-лабораторной оценки половой функции произведено деление больных с ЦМА на группы: 1 группа имеющие ВГ (74 чел.) и 2 группа — с его отсутствием (77 чел.).

Результаты. Обследованные мужчины не различались по возрасту, по образованию, поведенческим нарушениям, уровню стресса, носительству аллеля ApoE 4 как в основной, так и группе сравнения; проявления метаболического синдрома и ЦМА у мужчин с ВГ были представлены грубее, чем у мужчин с нормальной функцией гонад. Психометрические исследования выявило нарушения лобно-исполнительных функций как изолировано, так и в сочетании с другими когнитивными нарушениями (мультифункциональный тип умеренных когнитивных расстройств) значимо чаще у гипогонадных мужчин.

Выводы. Наличие жалоб на когнитивное снижение у мужчин с церебральной микроангиопатией должно объединить усилия врачей на поиск ВГ с целью его коррекции и предупреждения когнитивных нарушений в будущем.

Ключевые слова: когнитивные расстройства, церебральная микроангиопатия, возрастной гпогонадизм.

 

R.T. GAIFUTDINOV¹, S.K. PERMINOVA², V.V. TIMONIN³

 ¹Kazan State Medical University, Kazan

²City Clinical Hospital No. 7, Kazan

³Almetyevsk Interdistrict Multidisciplinary Hospital, Almetyevsk

Cognitive disorders in men with cerebral microangiopathy and age-related hypogonadism

Contact details:

Gaifutdinov R.T. — PhD (Medicine), Associate Professor of the Department of Neurology, Neurosurgery and Medical Genetics

Address: 49 Butlerov St., Kazan, 420012, tel.: +7-917-263-90-07, e-mail: Gaifutdinov69@mail.ru

Cognitive function impairment is one of the main disabling manifestations of vascular and degenerative brain pathology. The main cause of vascular dementia is cerebral microangiopathy (CMA) caused by arterial hypertension. The existing gender differences in the age of onset of cerebral vascular pathology in men increasingly draw researchers’ attention to the problem of age-related decline in gonadal function. The high association of metabolic risk factors for cardiovascular diseases with age-related hypogonadism (AHG) and the prospects of its correction determined our interest in the study of cognitive functions in adult men.

The purpose was to investigate the structure and severity of cognitive disorders in patients with CMA and AHG.

Material and methods. We performed an in-depth neuropsychological testing of 171 men aged 45 to 60 years with complaints of memory and attention impairment against the background of CMA and 52 practically healthy individuals without cerebral complaints (control group). Based on clinical and laboratory assessment of sexual function, patients with CMA were divided into groups: group 1 with AHG (74 persons) and group 2 without it (77 persons).

Results. The examined men did not differ in age, education, behavioral disorders, stress level, Apo E 4 allele carrier both in the main and comparison groups; the manifestations of metabolic syndrome and CMA in men with AHG were more expressed than in men with normal gonadal function. Psychometric studies revealed impairment of frontal-executive functions both in isolation and in combination with other cognitive disorders (multifunctional type of moderate cognitive disorders) significantly more often in hypogonadal men.

Conclusions. Complaints of cognitive decline in men with cerebral microangiopathy should promote the efforts of physicians to search for AHG in order to correct it and prevent cognitive impairment in the future.

Key words: cognitive disorders, cerebral microangiopathy, age-related hypogonadism.

 

Нарушения когнитивных функций (КФ) являются одной из наиболее актуальных проблем современной медицины. Возникающие расстройства приводят к снижению качества жизни, нарушению социальной и профессиональной деятельности человека, а в ряде случаев — к инвалидизации и развитию полной зависимости от окружающих [1]. В настоящее время, по данным ВОЗ, во всем мире более 55 млн человек живут с деменцией — самым тяжелым поражением КФ, и ежегодно регистрируется около 10 млн новых случаев [2]. По оценкам, в рамках Глобального исследования бремени болезней, травм и факторов риска, опубликованных в журнале Lancet, число людей с деменцией во всем мире достигло 57,4 млн (95% СI = 50,4–65,1) в 2019 г. и достигнет 152,8 млн (130,8–175,9) в 2050 г. [3].

В России насчитывается не менее 1,5 млн человек, страдающих хроническими формами цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) с исходом в сосудистую деменцию (СД) [1]. По результатам нейрогистологических исследований значительная часть случаев деменций являются смешанными, обусловленными дегенеративной и сосудистой патологией, связанной с поражением мелких сосудов [4]. Артериальная гипертензия чаще всего связана с развитием ЦМА (гипертензионная ангиопатиия), а ее хроническое течение — основная причина развития СД и смешанных форм деменций [5].

Деменция представляет собой крайнюю степень поражения КФ, и в большинстве случаев она развивается постепенно, с предшествующей стадией додементных когнитивных нарушений или УКР. Больные УКР имеют повышенный риск прогрессирования до деменции по сравнению с лицами того же возраста без УКР: через 2–5 лет относительный риск деменции (всех типов) составил 3,3 (95% СI = 2,5–4,5) [6]. Развитие УКР приводит к утяжелению состояния больного и ухудшению прогноза основного заболевания. У пациентов с УКР в 1,7 раз выше риск летального исхода и 3,1 раза выше риск возникновения в последующем болезни Альцгеймера, чем у лиц аналогичного возраста без когнитивных нарушений [7].

Согласно действующим классификациям УКР выделяют моно- и мультифункциональные типы, которые в свою очередь подразделяют на формы с нарушением или без нарушения памяти. Для амнестического варианта УКР характерны нейропсихологические расстройства с нарушением памяти, тогда как для неамнестического — отсутствие нарушений памяти с наличием дефекта в одной или нескольких других когнитивных областях (исполнительные функции, внимание, речь и зрительно-пространственные функции). При этом монофункциональное УКР часто выступает предшественником мультифункционального; следовательно, нарушения одной функции может с большей вероятностью, чем другие варианты УКР, иметь обратное развитие [8]. С учетом возможности взаимодействия когнитивных функций, отечественными неврологами (Левиным О.С. и др.) предложено учитывать характер мнестических нарушений: при избирательном нарушении внимания и регуляторных функций, вторично могут страдать выполнения тестов на память. Как проявление сосудистого поражения головного мозга выделен дизрегуляторный (лобный) тип УКР, при котором снижение памяти сопровождается снижением воспроизведения, но сохранным узнаванием при опосредованном запоминании; характерно также снижение речевой активности (особенно уменьшение числа фонетически опосредованных запоминаний) [5].

Исходно низкие показатели памяти и тестов на регуляторные функции, мультифункциональный характер когнитивного дефицита, Альцгеймеровский профиль когнитивного дефицита (нарушения узнавания, низкая семантическая речевая активность), наличие эмоционально-личностных нарушений относятся к прогностически неблагоприятным фактором прогрессирования когнитивного дефицита [1, 5]. По данным Kivipelto М. и соавт., к развитию УКР и деменции в пожилом возрасте предрасполагают сосудистые факторы риска (такие как гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром), выявляемые не столько в пожилом, сколько в среднем возрасте [9].

Как известно, на нозологическую структуру деменции существенное влияние оказывают возраст и пол. У женщин болезнь Альцгеймера в целом гораздо чаще оказывается причиной деменции, чем у мужчин. У лиц мужского пола выше распространенность вторичных форм, особенно сосудистой и алкогольной, прежде всего в возрасте до 80 лет. Следует отметить относительную редкость сосудистой деменции у женщин в возрасте до 70 лет, что отражает относительную низкую заболеваемость цереброваскулярными заболеваниями в этой возрастной группе [10, 11]. Женщины от внешних стрессовых воздействий, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний, защищены эстрогенами, обладающими антисклеротическим действием. У мужчин тестостерон (Т) выполняет подобную функцию. Возрастное снижение Т начинается в среднем на 10 лет раньше снижения уровня эстрогенов у женщин [12]. Заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин в 3–5 раз, выше по сравнению с женщинами [13]. В 2016 г. в России разница в продолжительности жизни между мужчинами и женщинами составила 10,9 лет, оставаясь одной из самых высоких в мире. Мужчины в РФ несут непропорционально большее бремя заболеваний [14]. Одной из важных причин высокой смертности от сердечно-сосудистых осложнений является несвоевременное выявление и неадекватная коррекция факторов риска (ФР) [12].

Поздний гипогонадизм (частичный андрогенный дефицит) — клинико-биохимический синдром, связанный с возрастом и характеризующийся дефицитом уровня андрогенов (или без) с уменьшением чувствительности к ним рецепторов, что сопровождается нарушением половой функции, существенным изменением качества жизни и неблагоприятным влиянием на функцию многих органов [15]. По данным проспективных исследований, низкий уровень Т предшествует развитию абдоминального ожирения, метаболического синдрома и сахарного диабета [16]. Метаанализ ряда эпидемиологических исследований свидетельствует, что в популяции мужчин трудоспособного возраста низкий Т встречается от 8,6 до 38,7% [17].

Актуальность ранней диагностики и коррекции возрастного гипогонадизма (ВГ) у мужчин среднего возраста обусловливается не только улучшением их качества жизни, но и возможностью повлиять на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и тем самым повысить эффективность первичной профилактики сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [18]. А по данным Zitzmann M. и соавт. [19], инъекционная форма тестостерона-ундеканоата способствует снижению АД в среднем на 5%. В 12-недельном исследовании изучалась динамика метаболических ФР на фоне двух видов лечения: первая группа мужчин получала рекомендации по изменению образа жизни, а во второй группе наряду с этим был назначен курс терапии тестостероном 50 мг в сутки. В целом в обеих группах получены позитивные и статистически значимые изменения. Однако во второй группе метаболические эффекты оказались более выраженными, а именно: индекс свободного тестостерона увеличился до нормы (40–60%), что сочеталось со снижением ИМТ на 17%, окружности талии — на 10%, концентрации гликированного гемоглобина — на 16%, триглицеридов — на 48% и ХС ЛПВП — на 20% [20].

Ассоциированность с основными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертония, инсулинорезистентностью, дислипидемией, абдоминальным ожирением, депрессией) и возможности их коррекции определяют роль ВГ в развитие церебральной микроангиопатии, основным и наиболее значимым проявлением которого являются когнитивные расстройства (КР).

Цель исследования — изучить структуру и тяжесть когнитивных нарушений у больных ЦМА с ВГ.

Материал и методы

В исследование включались мужчины, удовлетворяющие следующим критериям: возраст больных 45–60 лет; обоснование проведения МРТ по стандартным режимам — наличие жалоб на КР (снижение памяти и внимания); изменения на МРТ, соответствующие ЦМА по критериям STRIVE [22]. Больных с ГИБВ стадии Fazekas 1 включали в исследование при наличии АГ 2 и 3 степеней и/или ≥1 лакунарного инфаркта [22]; отсутствие ЦМА вследствие других самостоятельных причин (генетических, воспалительных, тромбофилических, системных, токсических, тяжелой мигрени в анамнезе). Критерии исключения: деменция, выраженность которой затрудняет проведение исследования; инсульт в течение года с грубыми речевыми и двигательными нарушениями; патология щитовидной железы; ВИЧ; алкоголизм; хронические соматические заболеваниями в стадии декомпенсации; острый болевой синдром; заболевания яичек, первичный гипогонадизм.

В исследование были включены 151 больных мужчин с ЦМА: по наличию ВГ была сформирована 1 группа (основная) — 74 мужчины, средний возраст составил 54,6 ± 4,46 года, 2 группа (сравнения) — 77 мужчин, средний возраст — 53,3 ± 4,43 года без ВГ. Группа контроля (3 группа) состояла из 52 практически здоровых мужчин, средний возраст 52,6 ± 4,87 без когнитивных жалоб (табл. 1).

Всем больным проводились общее, неврологическое и нейропсихологическое обследования, оценка независимости в повседневной жизни, депрессии и тревоги, МРТ головного мозга по стандартной программе, УЗДГ брахиоцефальных артерий. Наличие клинических признаков ВГ оценивалось по шкале AMS (шкала старения мужчин), эректильной функции — по шкале МИЭФ-5 [23]. Исследование гипофизарно-тестикулярных гормонов (общий Т, глобулин-связывающий половой гормон, свободный Т, ЛГ, ФСГ, пролактин методом ИФА, реагенты компании «Биохиммак», Россия) проводили в утренние часы, согласно общепринятым рекомендациям [23]. Критериями ВГ по рекомендациям Международного общества по изучению пожилых мужчин (ISSAM 2008 г.) являлись: концентрация общего тестостерона менее 12 нмоль/л; концентрация свободного тестостерона менее 250 пкмоль/л. Для оценки чувствительности андрогенового рецептора (AR) к тестостерону определялась длина полиморфизма CAG-повторов гена рецептора андрогенов: увеличение числа повторов более 24 (при наличии соответствующих жалоб) расценивалось как возрастной гипогонадизм [24]. С учетом значения аллельной формы 4 в развитии болезни Альцгеймера был изучен ген ApoE. Данные исследования проводились на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории КГМУ. Протокол был одобрен локальным этическим комитетом КГМУ.

Общее обследование включало оценку возраста, пола, образования, наличие факторов риска, общеклинических проявлений, основных лабораторных показателей. У всех больных анализировали наличие классических факторов риска цереброваскулярных заболеваний: величина АД, курения, дислипидемия, гипергликемии, семейного анамнеза ранних ССЗ, абдоминального ожирения и другие согласно Европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (пересмотр 2016 г.) [25]. Оценка уровня стрессовых событий за последний год проводилась согласно опроснику Холмса — Раге [26].

Нейропсихологическое обследование основывалось на применении шкал и тестов, наиболее часто используемых в практике невролога. Тяжесть КР определяли по следующим критериям: 1) общий когнитивный уровень по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА) — с наличием или отсутствием КР (соответственно менее или более 26 баллов) [27]; 2) независимость в повседневной жизни [28]. При определении типа КР учитывались рекомендации VASCOG (2014) о равнозначности нарушений памяти и других КФ [29]. У всех участников исследования оценивали КФ: 1) внимание и скорость обработки: тест Шульте, проба Бурдона, тест Мюнстербергера [30]. 2) память: опосредованное запоминание (методика пиктограмм), тест заучивания 10 слов [31]; 3) регуляторные функции: исследование фонетической речевой активности в тесте МОСА [5]; 4) речь: повторения 2 фраз в тесте МОСА; 5) зрительно-пространственный гнозис и праксис — тест рисования часов: оценивали конструктивный праксис (самостоятельное изображение рисунка по инструкции) и зрительно-пространственный гнозис (правильное расставление стрелок с заданным исследователем временем) [32]. Продолжительность обследования одного пациента составила 60–80 мин. Тяжесть нарушения каждой КФ определяли по отклонению от нормы (полученные в группе контроля с учетом возраста и уровня образования) в соответствии с критериями Международной ассоциации сосудистых поведенческих и когнитивных расстройств (VASCOG): < 1 σ — субъективные КР, отклонение 1–2σ соответствовало умеренному нарушению [29]. По результатам тестирования КР, имевшиеся у пациентов, были разделены на моно- и мультифункциональные [33]. Согласно рекомендациям Левина О.С., нарушение лобно-исполнительных функций рассматривалось как сочетание нарушения внимания и регуляторных нарушений, снижения памяти неамнестического типа [5].

Статистическая обработка с использованием пакета программного обеспечения IBM SSPS Statistics 23.

Результаты

Изучены основные медико-социальные факторы и клинико-инструментальные данные у мужчин в зависимости от гонадного статуса. Обследованные мужчины достоверно не различались по уровню образования, возрасту, наличию поведенческих нарушений (курение, употребление алкоголя, малоподвижному образу жизни), уровню стресса, наличию аллеля ApoE 4 как в группе сравнения, так и с группой контроля (табл. 1). Существенные различия были выявлены в проявлениях метаболического синдрома: андрогенодефицитные мужчины с ЦМА в сравнение с контрольной группой достоверно чаще имели повышение индекса массы тела, абдоминальное ожирение, повышение систолического и диастолического АД (р < 0,01), повышение уровня триглицеридов и глюкозы натощак. Проживание в браке, наследственная отягощенность ССЗ статистически значимо чаще выявлялась в группе больных мужчин с ЦМА, по сравнению с контролем, без учета половой функции. Инструментальные признаки ЦМА, такие как УЗДГ признаки атеросклероза брахиоцефальных артерий и поражение белого вещества на МРТ головного мозга (лейкоареоз, кистозные изменения), статистически чаще были представлены у гипогонадных больных, в сравнении с контрольной группой.

Таблица 1. Сравнение анамнестических и клинико-инструментальных данных у обследованных мужчин

Table 1. Comparing the anamnesis and clinical-instrumental data in the studied men

Показатели	Наличие ВГ		Контроль 0 гр (n = 52)	Р
	ЦМА с ВГ 1 гр (n = 74)	ЦМА без ВГ 2 гр (n = 77)
	Me [Q1; Q3]	Me [Q1; Q3]	Me [Q1; Q3]
Медико-социальные фактор
Возраст, полных лет	56,0 [51,0; 58,0]	54,0 [49,0; 56,0]	53,0 [48,0; 57,5]	0,106
Рост, см	173,5 [168,0; 179,5]	174,5 [170,0; 178,0]	172,0 [169,5; 178,0]	0,57
Масса тела, кг	88,0 [77,0; 100,0]	85,0 [76,0; 94,0]	78,0 [71,5; 88,5]	0,002 Р 1-0 = 0,002 Р 2-0 = 0,045
ИМТ, кг/м2	28,4 [25,9; 32,5]	27,2 [24,8; 30,4]	25,8 [24,1; 27,8]	0,001 Р 1-0 = 0,001 Р 2-0 = 0,070
Уровень стресса, баллы*	59 [23; 78]	63 [23; 86]	63 [23; 83]	0,528
	Абс. (%)	Абс. (%)	Абс. (%)	Р
Наличие детей	61 (95,3)	71 (100)	44 (95,7)	0,189
Образование 12 и более лет	29 (39,2)	18 (23,4)	20 (38,5)	0,074
Наличие аллеля ApoE 4	19 (26,8)	13 (18,3)	16 (32,0)	0,210
Семейный анамнез ранних ССЗ	21 (32,8)	23 (32,4)	4 ( 8,7)	0,007
Проживание в браке	67 (98,5)	71(98,6)	43 (89,6)	0,018
Поведенческие факторы
Курение	31 (46,3)	37 (50)	19 (39,6)	0,529
Употребление алкоголя	22 (33,8)	19 (26,4)	9 (19,6)	0,244
Малоподвижный образ жизни	39 (57,4)	50 (69,4)	27 (57,4)	0,255
Лабораторно-инструментальные данные
ОХС, ммоль/л	5,39 ± 1,15	5,38 ± 1,05	5,67 ± 0,96	0,376
	Me [Q1; Q3]	Me [Q1; Q3]	Me [Q1; Q3]	Р
Триглицириды, ммоль/л	1,67 [1,36; 2,57]	1,61 [1,09; 1,71]	1,29 [1,00; 1,43]	0,025 Р 1-0 = 0,02
Глюкоза,ммоль/л	5,83 [5,10; 7,21]	5,70 [4,90; 6,83]	5,33 [4,65; 5,92]	0,025 Р 1-0 = 0,024
УЗДГ: КИМ, мм	1,10 [1,00; 1,21]	1,20 [0,95; 1,30]	1,00 [0,80; 1,20]	0,012 Р 1-0 = 0,055 Р 2-0= 0,012
УЗДГ: АС БЦА,%	20 [10; 35]	10 [10; 30]	10 [0; 10]	< 0,001 Р 1-0 < 0,001 Р 2-0 = 0,003
МРТ ГМ: гиперинтенсивность белого вещества, стадия Fazekas	2,0 [1,0; 2,0]	1,0 [1,0; 1,0]	1,0 [1,0; 1,0]	0,009 Р 1-0 = 0,009
МРТ ГМ: кистозно-глиозные изменения, количество	1,0 [1,0; 2,0]	1,0 [1,0; 2,0]	1,0 [1,0; 1,0]	0,023 Р 1-0 = 0,018

Примечание: * — шкала социальной адаптации опроснику Холмса — Раге.

Note: * — Holmes — Rage social adaptation scale.

Опросник, оценивающий наличие симптомов андрогенной недостаточности мужчин (анкета AMS) статистически значимо. р < 0,001, выявлял выраженные изменения у мужчин основной группы, по сравнению с группой больных ЦМА без ВГ и контрольной группы, 35 балла против 30 и 25 баллов соответственно. Оценка эректильной функции (шкала МИЭФ-5) свидетельствовала о значимом, р < 0,001, снижении половой функции у обследованных больных с ЦМА, по сравнению с мужчинами контрольной группы, 19 и 21 балл против 24 баллов соответственно. Близкие к достоверности различия, р = 0,065, были получены при сравнении эректильной функции мужчин 1 и 2 групп. Анализ структуры AR не выявил статистически значимых различий длины рецептора в сравниваемых группах, р = 0,307. Возможно, это связано с тем, что лица (9 мужчин), имевшие количество CAG повторов в AR рецепторе более 24, рассматривались нами как гипогонадные, даже если уровень общего тестостерона был выше 12 нмоль/л [23, 24]. Значения общего Т и его производные (свободный, биодоступный Т) были статистически значимы (р <0 ,001) и предсказуемо ниже значений у мужчин 1 группы, по сравнению с группой сравнения и контроля (табл. 2). При сравнении уровней гипофизарных гормонов (пролактин, ЛГ, ФСГ, тироксин) в выделенных группах существенных различий получено не было.

Таблица 2. Сравнительная клинико-лабораторная оценка половой функции обследованных мужчин

Table 2. Comparative clinical-laboratory estimation of sexual function in the studied men

Показатели	Наличие ВГ		Контроль 0 гр (n = 52)	Р
	ЦМА с ВГ 1 гр (n = 74)	ЦМА без ВГ 2 гр (n = 77)
	Me [Q1;Q3]	Me[Q1;Q3]	Me [Q1;Q3]
AMS, баллы	35 [28,0; 43,0]	30 [23,0; 39,0]	25 [21,0; 28,0]	< 0,001 Р1-0 < 0,001 Р2-0 = 0,005 Р1-2 = 0,032
Опросник МИЭФ-5	19 [14; 22]	21 [17; 25]	24 [21; 25]	< 0,001 Р1-0 < 0,001 Р2-0 = 0,043 Р1-2 = 0,065
AR рецептор, количество CAG-повторов	20 [17; 22]	18 [17; 21]	18 [17; 20]	0,307
Общий тестостерон, нмоль/л	10,1 [8,3; 15,0]	19,0 [14,8; 24,2]	18,0 [13,10; 24,60]	< 0,001 Р1-2 < 0,001 Р1-0<0,001
Секс связывающий глобулин, нмоль/л	30,9 [24,1; 48,6]	33,5 [27,3; 46,2]	37,9 [26,5; 56,7]	0,271
Свободный тестостерон, нмоль/л	212,5 [172,5;248,5]	354,5 [302,0; 477,0]	341,0 [260,0; 422,0]	< 0,001 Р1-2 < 0,001 Р1-0 < 0,001
Пролактин, мМЕ/л	283,0 [168,8; 447,5]	286,8 [169,5;468,8]	239,5 [158,7; 394,8]	0,387
Лютенизирующий гормон, мМЕ*/мл	4,1 [2,60; 6,30]	3,90 [2.60; 5,20]	4,20 [3,25; 5,60]	0,580
Фолликулостимулирующий гормон, мМЕ/мл	4,40 [2,90; 6,60]	4,30 [3,20; 5,80]	4,00 [2,30; 6,45]	0,427
Тиреотропный гормон, мкМе/мл	1,85 [1,10; 2,90]	1,65 [1,20; 2,55]	1,40 [1,10; 1,85]	0,148

Нами проводился анализ результатов нейропсихологического тестирования обследованных мужчин в зависимости от гонадного статуса, результаты представлены в табл. 3. Гипогонадные мужчины с ЦМА имели статистически значимые, меньшие значения по шкале МОКА, по сравнению с мужчинами без гипогонадизма и контрольной группой (25 [22,0; 26,0] и 26 [24,0; 27,0] балла соответственно, р = 0,004), (25 [22,0; 26,0] и 26 [24,0; 28,0] балла соответственно, р = 0,001). Тест часов статистически значимо выявлял снижение зрительно-пространственных функций у мужчин 1 группы, в сравнении с 2 и 3 группами (8,0 [7,5; 9,0] и 9,0 [8,0; 10,0] балла соответственно, р = 0,007) и (8,0 [7,5; 9,0] и 9,0 [8,0; 10,0] балла соответственно, р = 0,005), При исследовании скорости обработки и внимания (общее, избирательное, переключаемость), отсроченного воспроизведение были выявлены статистически значимые нарушения у обследованных пациентов с гипогонадизмом, в сравнении с контрольной группой (табл. 3). Исследование памяти с использованием опосредованного запоминания, оценка фонетической активности и речи существенных различий в группах не имела.

Таблица 3. Сравнение результатов нейропсихологического тестирования обследованных мужчин

Table 3. Comparing the results of neuro-psychological testing of the studied men

Показатели	Наличие ВГ		Контроль 0 гр (n = 55)		Р
	ЦМА с ВГ 1 гр (n = 74)	ЦМА без ВГ 1 2 гр (n = 77)
	M ± SD/ Me [Q1; Q3]	M ± SD/ Me [Q1; Q3]	M ± SD/ Me [Q1; Q3]
МоCA, баллы	25,0 [22,0; 26,0]	26,0 [24,0; 27,0]	26,0 [24,0; 28,0]		< 0,001 Р1-0 = 0,001 Р1-2 = 0,004
Внимание и скорость обработки
Тест Шульте, сек	47,6 [40,9; 54,2]	46,0 [39,6; 54,2]		40,8 [37,2; 47,5]	< 0,001 Р1-0 < 0,001 Р2-0 = 0,002
Корректурная проба Бурдона
Объем, количество знаков	649 ± 181,9	677,8 ± 174,3		769,0 ± 149,9	0,002 Р1-0 = 0,003 Р2-0 = 0,027
Концентрация внимания, количество ошибок	10,0 [7,0; 17,0]	11,0 [5,0; 15,0]		7,0 [4,0;13,0]	0,014 Р 1-0 = 0,012
Устойчивость внимания, индекс безошибочности	0,0160 [0,0110; 0,0300]	0,0145 [0,0088; 0,0250]		0,0090 [0,0050; 0,0155]	< 0,001 Р1-0 < 0,001 Р2-0 = 0,006
Тест Мюнстербергера (избирательность внимания), слов	15,95 ± 3,39	15,73 ± 3,65		18,1 ± 2,21	0,039 Р1-0 = 0,042
Переключение внимания, знаков	12,8 [4,5; 23,8]	11,0 [4,0; 25,6]		7,15 [0,0; 13,0]	0,017 Р1-0 = 0,031 Р2-0 = 0,036
Исследование памяти
Опосредованное запоминание (методика пиктограмм)	12,0 [9,0; 14,5]	12,0 [9,0; 14,0]		13,0 [11,0; 15,0]	0,091
Объем кратковременной памяти (тест 10 слов)	8,0 [7,0; 9,0]	8,0 [7,0; 9,0]		9,0 [8,0; 10,0]	0,092
Отсроченное воспроизведение (тест 10 слов)	5,0 [4,0; 7,0]	6,0 [5,0; 7,0]		7,0 [6,0; 8,0]	0,024 Р1-0 = 0,019
Оценка регуляторных функций
Речевая активность называния слов, количество	10,8 ± 4,1	12,2 ± 5,2		10,9 ± 5,0	0,175
Оценка речевых функций
Повторение фраз, ошибок	1,0 [1,0; 2,0]	2,0 [1,0; 2,0]		2,0 [1,0; 2,0]	0,041 Р1-0 = 0,078 Р2-0 = 0,068
Оценка зрительно-пространственных функций
Тест часов, баллы	8,0 [7,5; 9,0]	9,0 [8,0; 10,0]		9,0 [8,0; 10,0]	0,001 Р 1-0 = 0,005 Р 1-2 = 0,007

Проводился корреляционный анализ длины СAG повторов в гене AR рецептора, отвечающий за чувствительность к тестостерону, и показателями нейропсихологического тестирования (табл. 3), который выявил обратную статистически значимую связь умеренной силы с отсроченным воспроизведением в тесте 10 слов (ρ = -0,47, < 0,001) и прямую связь с ошибками переключения в тесте Бурдона (ρ = 0,29, < 0,001), а связи с опосредованным запоминанием (ρ = -0,12, р = 0,16) получено не было. Выявленная взаимосвязь у больных между дизрегуляторным вариантом нейропсихологического профиля и нарушенной восприимчивостью тканей к действию тестостерона подчеркивает значение дефицита тестостерона в развитии ЦМА и требует дальнейшего изучения.

Оценивалась тяжесть когнитивных нарушений обследованных мужчин с ЦМА по сумме среднеквадратических отклонений (σ) от образовательно-возрастной нормы (табл. 4) Проведенный анализ выявил существенные различия, наиболее значимые из которых были представлены расстройствами лобно-исполнительных функций (р = 0,007). Лишь 12,3 и 10,6% обследованных гипогонадных мужчин не имели нарушения внимания и скорости обработки, ухудшения памяти (неамнестического типа), регуляторного домена, что в 2–3 раза меньше аналогичных показателей обследованных с ЦМА без гипогонадизма (34,3 и 32,9% соответственно). При оценке речевой функции также были выявлены статистически значимые тенденции (р = 0,031) — гипогонадные мужчины с ЦМА чаще демонстрировали ухудшения речевых способностей. Тестирование памяти с использованием опосредованного запоминания (амнестический тип) и зрительно-пространственных функций статистически значимых различий не выявило (р = 0,786 и р = 0,064 соответственно).

Таблица 4. Тяжесть когнитивных нарушений по исследованным доменам у обследованных мужчин в зависимости от гонадного статуса

Table 4. Severity of cognitive impairments in the studied domains in the studied men depending on the gonadal status

Когнитивные функции	Наличие ВГ				Р
	ЦМА с ВГ (n = 74)		ЦМА без ВГ (n = 77)
	Абс.	%	Абс.	%
Нарушения внимания и скорости обработки (здесь и далее измерения в количествах σ*)
Отсутствие нарушения	8	12,3	24	34,3	0,011
Отклонения на 1–5 σ	42	64,4	35	50,0
Отклонения на 6 и более σ	15	23,1	11	15,7
Нарушения лобно-исполнительных функций
Отсутствие нарушения	7	10,6	23	32,9	0,007
Отклонения на 1–6 σ	44	66,7	37	52,9
Отклонения на 7 и более σ	15	22,7	10	14,3
Нарушения памяти амнестического типа
Отсутствие нарушения	45	69,2	50	71,4	0,786
Отклонения на 1 σ	10	15,4	12	17,1
Отклонения на 2 σ	10	15,4	8	11,4
Нарушения речи
Отсутствие нарушения	40	65,6	49	73,1	0,031
Отклонения на 1 σ	15	24,6	18	26,9
Отклонения на 2 σ	6	9,8	0	0
Нарушения зрительно-пространственных функций
Отсутствие нарушения	42	82,1	55	67,7	0,064
Отклонения на 1 σ	14	22,6	11	16,4
Отклонения на 2 σ	6	9,7	1	1,5
Сумма отклонений всех КФ
Отсутствие нарушений	6	9	17	23,6	0,025
Отклонения на 1–9 σ	50	74,6	50	69,4
Отклонения на 10 и более σ	11	16,4	5	6,9

Примечание: *σ — среднее квадратическое отклонение от показателей нормы для данной образовательно-возрастной группы.

Note: *σ — mean square deviation from the norm for the given educational-age group.

Корреляционный анализ установил статистически значимые, обратные связи между значениями общего и свободного Т (ρ = -0,16, р = 0,030 и ρ = -0,15, р = 0,039 соответственно) и суммой всех среднеквадратических отклонений КФ от образовательно-возрастной нормs. Все выявленные связи имели слабую силу по шкале Чеддока.

Анализ структуры КР (УКР по Petersen R.C., 2004) [6]. в зависимости от гонадного статуса обследованных мужчин (табл/ 5). показал существенные различия (р = 0,004): гипогонадные мужчины чаще имели мультифункциональный неамнестический тип УКР, составившие 34,3% случаев (у эугонадных — 12,2%). Неамнестический монофункциональный тип УКР и субъективные КР чаще были представлены у мужчин с нормальной функцией гонад, совокупная доля которых составила 60,8 против 34,3% у больных ЦМА с гипогонадизмом.

Таблица 5. Cтруктура КР в зависимости от гонадного статуса обследованных мужчин

Table 5. Structure of cognitive impairments depending on the gonadal status of the studied men

Тип УКР	Наличие ВГ				Р
	ЦМА с ВГ (n = 74)		ЦМА без ВГ (n = 77)
	Абс.	%	Абс.	%
Субъективные КР	7	10,0	19	25,7	0,004
Неамнестический монофункциональный	17	24,3	26	35,1
Амнестический монофункциональный	0	0	1	1,4
Неамнестический мультифункциональный	24	34,3	9	12,2
Амнестический мультфункциональный	22	31,4	19	25,7

При сравнении частоты развития мультифункционального типа УКР от наличия ВГ (рис. 1) были получены статистически значимые различия (р = 0,002). Шансы развития мультифункционального типа УКР увеличивались при наличии гипогонадизма в 3 раза (95% ДИ 1,5–5,8).

Рисунок 1. Сравнение частоты развития мультифункционального типа УКР у мужчин с ЦМА в зависимости от половой функции

Figure 1. Comparison of the frequency of multifunctional type of moderate cognitive impairments in men with CMA depending on sexual function

Выводы

Нами проведен углубленный анализ когнитивных и половых функций с исследованием чувствительности AR к действию Т у мужчин зрелого возраста с жалобами на нарушение памяти и внимания, обусловленной ЦМА. Показана значимая роль ВГ в развитии и прогрессировании когнитивных нарушений у мужчин с хроническим течением цереброваскулярной патологии. Мы старались минимизировать влияние других общеизвестных ФР когнитивного снижения. Гипогонадные пациенты в нашем исследовании в сравнении с эугонадными не различались ни по возрасту, ни по образованности, предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям, поведенческим нарушениям, по уровню перенесенного стресса, носительству аллеля ApoE 4. В сравнении с мужчинами с сохранной половой функции были проявлены метаболические нарушения (высокие значения систолического и диастолического АД, абдоминальное ожирение, триглицеридемия и гипргликемия). Инструментальные исследования у гипогонадных мужчин выявляли более значимые изменения на УЗДГ брахиоцефальных артерий (атеросклероз) и на МРТ ГМ (поражения белого вещества), в сравнении с контрольной группой. Преобладающими нейропсихологическими нарушениями гипогонадных мужчин, по сравнению с эугонадными, были расстройства лобно-исполнительных функций, включающие снижение скорости обработки и внимания, нарушения памяти неамнестического типа и снижение регуляторной активности в сочетании с нарушениями в других когнитивных доменах. Шансы развития наиболее тяжелого предементного состояния (мультифункционального типа УКР) при наличии ВГ повышались в 3 раза.

Синтез основного универсального вазодилататора — оксида азота — возможен только при нормальном андрогеновом обеспечении сосудистого эндотелия и нервных окончаний, где и происходит его синтез [34]. Мозговая деятельность, требующая усиленного функционирования нейроваскулярной единицы в условиях дефицита тестостерона, становится ограниченной, что объясняет распространенность и большую тяжесть когнитивных расстройств. Дефицит тестостерона способствует усилению окислительного стресса, ухудшает синаптическую пластичность и способствует гибели нейронов [35].

Наличие жалоб на снижение памяти и внимания у мужчин зрелого возраста с проявлениями метаболического синдрома и ослабленной половой функцией должно объединить усилия специалистов (невролога, эндокринолога, уролога), направленные на своевременную диагностику и медикаментозную коррекцию ВГ, и усилить работу по модификации факторов риска сердечно-сосудистого риска, что повысит эффективность первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Гайфутдинов Р.Т.

https://orcid.org/0000-0001-5591-7148

Перминова С.К.

https://orcid.org/0000-0001-6641-8432

Литература

1. Гусев Е.И., Боголепова А.Н. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях. 6-е изд., доп. — М.: МЕДпресс-информ, 2023. — 240 с.
2. WHO fact sheet «Dementia», 15 March 2023. — URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
3. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019 // Lancet Public Health. — 2022. — Vol. 7 (2). — Р. 105–125. DOI: 10.1016/S2468-2667(21)00249-8
4. Grinberg L.T., Nitrini R., Suemoto C.K. et al. Prevalence of dementia subtypes in a developing country: a clinicopathological study // Clinics (San Paulo). — 2013. —Vol. 68. — Р. 1140–1145. DOI: 10.6061/clinics/2013(08)13
5. Левин О.С. Диагностика и лечение когнитивных нарушений и деменции в клинической практике. — М.: МЕДпресс-информ, 2019. — 448 с.
6. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. — 2018. — Vol. 90 (3). — Р. 126–135. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004826
7. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. Синдром умеренных когнитивных нарушений при дисциркуляторной энцефалопатии // Неврол. Психиатр. — 2005. —Т. 105, № 2. — С. 13–17.
8. Patnode C.D., Perdue L.A., Rossom R.C. et al. Screening for Cognitive Impairment in Older Adults: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2020 Feb. (Evidence Synthesis, No. 189.) Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554654//
9. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P., Hänninen T., Hallikainen M., Alhainen K. et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study // BMJ. — 2001. — Vol. 322 (7300). — Р. 1447–1451. DOI.: 10.1136/bmj.322.7300.1447
10. Alzheimer,s Association, 2016. Alzheimer,s Disease Facts and Figures // Alzheimer,s Dement. — 2016. — Vol. 12. — P. 459–509.
11. Zekry D., Houw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment // J. Am. Geriatr. Soc. — 2002. — Vol. 50. — P. 1431–1438.
12. Шарвадзе Г.Г., Курбатов Д.Г., Поддубская Е.А., Мамедов М.Н. Андроген-дефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: актуальные вопросы коморбидности в клинической практике // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2010. — Т. 6, № 4. — С. 532–538.
13. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women // Diabetes Care. — 2000. — Vol. 23 (7). — Р. 912–918.
14. Бремя болезней в России с 1980 по 2016 год: систематический анализ глобального бремени болезней // Lancet. — 2016. — URL: https://www.thelancet.com/pb-assets/Lancet/pdfs/S0140-6736(18)314855_russian.pdf
15. Горпинченко И.И., Спиридоненко В.В. Мужчины в ХХI веке: проблемы позднего гипогонадиза // Здоровье мужчины. — 2016. — Т. 4, № 59. — С. 13–17.
16. Верткин А.Л., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. и др. Гендерные подходы к лечению сердечно-сосудистой патологии: мужчина в центре внимания // РМЖ. — 2008. — № 16 (спецвыпуск). — С. 17–21.
17. Araujo A.B., O’Donnell A.B., Brambilla D.J. et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89 (12). — Р. 5920–5926.
18. Лебедева Н.Б., Гофман В.В., Мельникова В.А., Дымова О.И., Устюжанина О.Ф. Распространенность гипогонадизма у мужчин среднего возраста и его связь с риском сердечно-сосудистых заболеваний // Клиническая медицина. — 2020. — Т. 98, № 2. — С. 130–136. DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-2-130-136
19. Zitzmann M., Erren M., Kamischke A. et al. Endogenous progesterone and the exogenous progestin norethisterone enanthate are associated with a proinflammatory profile in healthy men // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90 (12). — Р. 6603–6608.
20. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C. et al. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone // J. Androl. — 2009. — Vol. 30 (6). — Р. 726–733.
21. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging // Lancet Neurol. — 2013. — Vol. 12. —Р. 483–497. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7
22. Добрынина Л.А., Гаджиева З.Ш., Калашникова Л.А. и др. Нейропсихологический профиль и факторы сосудистого риска у больных с церебральной микроангиопатией // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2018. — Т. 12, № 4. — С. 5–15. DOI: 10.25692/ACEN.2018.4
23. Калинченко С.Ю. Обследование мужчин. — М.: Практическая медицина, 2016. — 160 с.
24. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M. et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations // J. Androl. — 2006. — Vol. 27 (2). — P. 135–137. DOI: 10.2164/jandrol.05047
25. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (пересмотр 2016 г.) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2017. — Т. 16, № 6. — С. 7–68. DOI: 10.15829/1728-8800-2017-6-7-68
26. Holmes Т.Н., Rahe R.H. The social readjustment rating scale // J. Psych. Res. —1967. — Vol. 11. — P. 213–218.
27. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment // J. Am. Geriatr. Soc. — 2005. — Vol. 53. — Р. 695–699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221
28. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition (DSM-5TM). — Arlington, 2013. — 992 р.
29. Sachdev P., Kalaria R., O‘Brien J. et al. Internationlal Society for vascular behavioral and cognitive disorders. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. — 2014. — Vol. 28. — Р. 206–218. DOI: 10.1097/WAD.0000000000000034
30. Литвинов И.В., Емелин А.Ю., Лобзин В.Ю. и др. Оценка когнитивных функций в клинической практике: диагностические тесты и шкалы: учебное пособие. — СПб., 2021. — 144 с.
31. Luriya A.R. Vysshiye korkovyye funktsii cheloveka [Higher cortical functions of man]. — Moscow: Pub. Moscow University, 1969. — 503 p.
32. Sunderland T., Hill J.L., Mellow A.M. et al. Clock drawing in Alzheimer’s disease. A novel measure of dementia severity // J. Am. Geriatr. Soc. — 1989. — Vol. 37. — Р. 725–729. DOI: 10.1111/j.1532-5415.1989.tb02233
33. Petersen R.C. Conceptual overview. In: Petersen R.C. (ed.) Mild Cognitive Impairment: Aging to Alzheimer’s Disease. N.Y.: Oxford University Press, Inc. — 2003. — 14 р.
34. Jockenhovel F. Male hyрogonadism. — Auflage-Bremen: Uni-Med, 2004. — 185р.
35. Cai Z., Li H. An updated review: androgens and cognitive impairment in older men // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2020. — Vol. 11. — Р. 586–909. DOI: 10.3389/fendo.2020.586909

REFERENCES

1. Gusev E.I., Bogolepova A.N. Kognitivnye narusheniya pri tserebrovaskulyarnykh zabolevaniyakh. 6-e izd., dop. [Cognitive impairment in cerebrovascular diseases. 6th ed., supplemented]. Moscow: MEDpress-inform, 2023. 240 p.
2. WHO fact sheet “Dementia”, 15 March 2023, available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia
3. GBD 2019 Dementia Forecasting Collaborators. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and forecasted prevalence in 2050: an analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health, 2022, vol. 7 (2), rr. 105–125. DOI: 10.1016/S2468-2667(21)00249-8
4. Grinberg L.T., Nitrini R., Suemoto C.K. et al. Prevalence of dementia subtypes in a developing country: a clinicopathological study. Clinics (San Paulo), 2013, vol. 68, rr. 1140–1145. DOI: 10.6061/clinics/2013(08)13
5. Levin O.S. Diagnostika i lechenie kognitivnykh narusheniy i dementsii v klinicheskoy praktike [Diagnostics and treatment of cognitive impairment and dementia in clinical practice]. Moscow: MEDpress-inform, 2019. 448 p.
6. Petersen R.C., Lopez O., Armstrong M.J. et al. Practice guideline update summary: Mild cognitive impairment: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2018, vol. 90 (3), rr. 126–135. DOI: 10.1212/WNL.0000000000004826
7. Yakhno N.N., Zakharov V.V., Lokshina A.B. Mild cognitive impairment syndrome in cerebrovascular insufficiency. Nevrol. Psikhiatr, 2005, vol. 105, no. 2, pp. 13–17 (in Russ.).
8. Patnode C.D., Perdue L.A., Rossom R.C. et al. Screening for Cognitive Impairment in Older Adults: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2020 Feb. (Evidence Synthesis, No. 189.), available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554654//
9. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P., Hänninen T., Hallikainen M., Alhainen K. et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study. BMJ, 2001, vol. 322 (7300), rr. 1447–1451. DOI.: 10.1136/bmj.322.7300.1447
10. Alzheimer,s Association, 2016. Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimer’s Dement, 2016, vol. 12, pp. 459–509.

11. Zekry D., Houw J.J., Gold G. Mixed dementia: epidemiology, diagnosis, and treatment. J. Am. Geriatr. Soc, 2002, vol. 50, pp. 1431–1438.
12. Sharvadze G.G., Kurbatov D.G., Poddubskaya E.A., Mamedov M.N. Androgen deficiency and cardiovascular diseases: current issues of comorbidity in clinical practice. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii, 2010, vol. 6, no. 4, pp. 532–538 (in Russ.).
13. Goodman-Gruen D., Barrett-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes Care, 2000, vol. 23 (7), rr. 912–918.
14. Burden of disease in Russia from 1980 to 2016: a systematic analysis of the global burden of disease. Lancet, 2016 (in Russ.), available at: https://www.thelancet.com/pb-assets/Lancet/pdfs/S0140-6736(18)314855_russian.pdf
15. Gorpinchenko I.I., Spiridonenko V.V. Men in the 21st century: problems of late hypogonadism. Zdorov’e muzhchiny, 2016, vol. 4, no. 59, pp. 13–17 (in Russ.).
16. Vertkin A.L., Arinina E.N., Kolosova E.S. et al. Gender approaches to the treatment of cardiovascular pathology: men in the spotlight. RMZh, 2008, no. 16 (special issue), pp. 17–21 (in Russ.).
17. Araujo A.B., O’Donnell A.B., Brambilla D.J. et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-aged and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2004, vol. 89 (12), rr. 5920–5926.
18. Lebedeva N.B., Gofman V.V., Mel’nikova V.A., Dymova O.I., Ustyuzhanina O.F. Prevalence of hypogonadism in middle-aged men and its association with the risk of cardiovascular diseases. Klinicheskaya meditsina, 2020, vol. 98, no. 2, pp. 130–136 (in Russ.). DOI: 10.30629/0023-2149-2020-98-2-130-136
19. Zitzmann M., Erren M., Kamischke A. et al. Endogenous progesterone and the exogenous progestin norethisterone enanthate are associated with a proinflammatory profile in healthy men. J. Clin. Endocrinol. Metab, 2005, vol. 90 (12), rr. 6603–6608.
20. Heufelder A.E., Saad F., Bunck M.C. et al. Fifty-two-week treatment with diet and exercise plus transdermal testosterone reverses the metabolic syndrome and improves glycemic control in men with newly diagnosed type 2 diabetes and subnormal plasma testosterone. J. Androl, 2009, vol. 30 (6), rr. 726–733.
21. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimaging. Lancet Neurol, 2013, vol. 12, rr. 483–497. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7
22. Dobrynina L.A., Gadzhieva Z.Sh., Kalashnikova L.A. et al. Neuropsychological profile and vascular risk factors in patients with cerebral microangiopathy. Annaly klinicheskoy i eksperimental’noy nevrologii, 2018, vol. 12, no. 4, pp. 5–15 (in Russ.). DOI: 10.25692/ACEN.2018.4
23. Kalinchenko S.Yu. Obsledovanie muzhchin [Examination of men]. Moscow: Prakticheskaya meditsina, 2016. 160 p.
24. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M. et al. Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations. J. Androl, 2006, vol. 27 (2), pp. 135–137. DOI: 10.2164/jandrol.05047
25. European guidelines for the prevention of cardiovascular diseases in clinical practice (2016 revision). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, 2017, vol. 16, no. 6, pp. 7–68 (in Russ.). DOI: 10.15829/1728-8800-2017-6-7-68
26. Holmes T.N., Rahe R.H. The social readjustment rating scale. J. Psych. Res,1967, vol. 11, pp. 213–218.
27. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V. et al. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc, 2005, vol. 53, rr. 695–699. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53221
28. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, fifth edition (DSM-5TM). Arlington, 2013. 992 r.
29. Sachdev P., Kalaria R., O‘Brien J. et al. Internationlal Society for vascular behavioral and cognitive disorders. Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis. Assoc. Disord, 2014, vol. 28, rr. 206–218. DOI: 10.1097/WAD.0000000000000034
30. Litvinov I.V., Emelin A.Yu., Lobzin V.Yu. et al. Otsenka kognitivnykh funktsiy v klinicheskoy praktike: diagnosticheskie testy i shkaly: uchebnoe posobie [Assessment of cognitive functions in clinical practice: diagnostic tests and scales: a tutorial]. Saint Petersburg, 2021, 144 s.
31. Luriya A.R. Vysshiye korkovyye funktsii cheloveka [Higher cortical functions of man]. Moscow: Pub. Moscow University, 1969. 503 p.
32. Sunderland T., Hill J.L., Mellow A.M. et al. Clock drawing in Alzheimer’s disease. A novel measure of dementia severity. J. Am. Geriatr. Soc, 1989, vol. 37, rr. 725–729. DOI: 10.1111/j.1532-5415.1989.tb02233
33. Petersen R.C. Conceptual overview. In: Petersen R.C. (ed.) Mild Cognitive Impairment: Aging to Alzheimer’s Disease. New York: Oxford University Press, Inc, 2003. 14 r.
34. Jockenhovel F. Male hyrogonadism. Auflage-Bremen: Uni-Med, 2004. 185 r.
35. Cai Z., Li H. An updated review: androgens and cognitive impairment in older men. Front. Endocrinol. (Lausanne), 2020, vol. 11, rr. 586–909. DOI: 10.3389/fendo.2020.586909