УДК 578.834.1

А.Р. БИЛАЛОВА¹, С.В. МОИСЕЕВА¹, В.Г. ШАКИРОВА¹, И.М. ХАЕРТЫНОВА¹, М.Р. ГАТАУЛЛИН², Ю.М. СОЗИНОВА², Б.Ш. ФАТКУЛЛИН²

¹Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, г. Казань

²Республиканская клиническая инфекционная больница им. проф. А.Ф. Агафонова, г. Казань

Контактная информация:

Билалова Алиса Расимовна — к.м.н., ассистент кафедры инфекционных болезней

Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36, тел.: +7 (843) 267-80-95, e-mail: alisa-bilalova@mail.ru

Цель исследования — установить клинико-лабораторные особенности COVID-19 у пациентов, проходивших стационарное лечение в Республиканской клинической инфекционной больнице г. Казани и выявить предикторы тяжелого течения заболевания и летального исхода.

Материал и методы. Проводилось комплексное обследование 172 больных коронавирусной инфекцией (COVID-19). Пациенты были проанализированы по полу, возрасту, факту вакцинации против COVID-19, сопутствующим заболеваниям, данным лабораторных анализов — уровни лимфоцитов, C реактивного белка (СРБ), ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), Д-димера, фибриногена, интерлейкина-6 (IL-6), исходам заболевания.

Результаты. Различий по полу у больных в отношении тяжести течения COVID-19, клинических проявлений, сопутствующей патологии, исхода болезни не выявлено (р > 0,05). Тяжелые и крайне тяжелые формы заболевания среди вакцинированных против COVID-19 регистрировались значимо реже (р < 0,05). Преобладающими симптомами коронавирусной инфекции были слабость, повышение температура тела, головная боль, кашель, одышка. Сопутствующая патология чаще регистрировалась при тяжелой степени тяжести COVID-19, чем при легкой (р < 0,05). У всех пациентов при поступлении регистрировались лимфопения, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, IL-6, выраженность которых была значимо выше при тяжелой степени COVID-19 и летальном исходе (р < 0,01).

Выводы. Лимфопению, гипофибриногенемию, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, IL-6 и Д-димера следует расценивать как предикторы тяжелого течения COVID-19 и летального исхода. Отслеживание в динамике этих биомаркеров крови обеспечивает индивидуальный подход к ведению пациентов с коронавирусной инфекцией.

Ключевые слова: COVID-19, клиническая картина, предикторы тяжелого течения COVID-19, предикторы летального исхода COVID-19.

  

A.R. BILALOVA¹, S.V. MOISEEVA¹, V.G. SHAKIROVA¹, I.M. KHAERTYNOVA¹, M.R. GATAULLIN ², YU.M. SOZINOVA², B.SH. FATKULLIN²

 ¹Kazan State Medical Academy, Kazan

²Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases named after Professor A.F. Agafonov, Kazan

 Clinical and laboratory characteristics of patients with coronavirus infection

Contact details:

Bilalova A.R. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Infectious Diseases Department

Address: 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 267-80-95, e-mail: alisa-bilalova@mail.ru

The purpose — to establish the clinical and laboratory features of COVID-19 in patients who were hospitalized at the Republic Clinical Hospital for Infectious Diseases in Kazan and to identify predictors of severe disease and death.

Material and methods. A comprehensive examination of 172 patients with coronavirus infection (COVID-19) was carried out. Patients were analyzed by gender, age, presence of vaccination against COVID-19, comorbidities, laboratory data — levels of lymphocytes, C reactive protein (CRP), ferritin, lactate dehydrogenase (LDH), D-dimer, fibrinogen, interleukin-6 (IL-6), and disease outcomes.

Results. There were no gender differences in patients with respect to the severity of COVID-19, clinical manifestations, comorbidities, or disease outcome (p > 0.05). Severe and extremely severe forms of the disease among individuals vaccinated against COVID-19 were recorded significantly less frequently (p < 0.05). The predominant symptoms of coronavirus infection were weakness, fever, headache, cough, shortness of breath. Concomitant pathology was more often recorded with severe COVID-19 than with mild (p < 0.05). At admission, all patients had lymphopenia, elevated levels of CRP, ferritin, LDH, D-dimer, fibrinogen, and IL-6, the severity of which was significantly higher in severe COVID-19 and death (p < 0.01).

Conclusion. Lymphopenia, hypofibrinogenemia, elevated levels of CRP, ferritin, LDH, IL-6, and D-dimer should be regarded as predictors of severe COVID-19 and death. Monitoring the dynamics of these blood biomarkers provides the individual approach to the management of patients with coronavirus infection.

Key words: COVID-19, clinical picture, predictors of severe COVID-19, predictors of fatal COVID-19.

 

Пандемия коронавирусной инфекции (COVID-19) является главной темой современной медицины, связанной с необходимостью быстрой диагностики, оказанием своевременной, эффективной медицинской помощи больным и профилактики.

Для успешного ведения пациентов с COVID-19 крайне важно использовать опыт, накопленный разными странами. Своевременное ознакомление информацией по поводу особенностей течения заболевания и ведения пациентов помогут повысить эффективность лечения больных коронавирусной инфекцией. На сегодняшний день определены основные моменты клинической и лабораторной картины COVID-19, однако многие аспекты последних нуждаются в дальнейших исследованиях. Одним из основных и значимых направлений изучения COVID-19 является прогнозирование течения заболевания на основании определения предикторов неблагоприятного исхода COVID-19. В связи с этим нам было интересно изучить клинико-лабораторные данные пациентов, госпитализированных в Республиканскую клиническую инфекционную больницу (РКИБ) г. Казани.

Цель исследования — установить клинико-лабораторные особенности COVID-19 у пациентов, проходивших стационарное лечение в РКИБ г. Казани и выявить предикторы тяжелого течения заболевания и летального исхода.

Материал и методы

Проводилось комплексное обследование и лечение 172 больных COVID-19 в РКИБ г. Казани (главный врач М.Р. Гатауллин). Подтверждение диагноза осуществлялось с помощью метода полимеразной цепной реакции — ПЦР (выявление РНК SARS-CoV-2 в образцах мазков из носо-, ротоглотки). Степень тяжести заболевания устанавливалась в соответствии с временными методическими рекомендациями МЗ РФ [1].

Критерии включения пациентов в исследование:

–          больные старше 18 лет, госпитализированные в инфекционный стационар вследствие инфекции COVID-19;

–          подтверждение инфекции в образцах мазков из носо-, ротоглотки методом ПЦР.

Критерий исключения:

–          отсутствие подтверждения COVID-19.

Пациенты были проанализированы по полу, возрасту, факту вакцинации против COVID-19, сопутствующим заболеваниям, данным лабораторных анализов (уровни лимфоцитов, СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, фибриноегна, IL-6), исходам заболевания.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.8.8 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова — Смирнова. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна — Уитни. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей в виде Me [Q₁–Q₃]. Сравнение трех и более групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела — Уоллиса. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10). Направление и теснота корреляции между двумя количественными показателями оценивались с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального).

Результаты

Из 172 пациентов женщин было 98 (57%), мужчин — 74 (43%). Средний возраст больных составил 66 [58–76] лет (табл. 1). Среди госпитализированных чаще регистрировались пациенты со средней степенью тяжести COVID-19 — 58,7%, легкая и тяжелая отмечались в 15,7 и 21,6% случаев соответственно, реже наблюдалась крайне тяжелая степень заболевания — 4%.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу, возрасту и степени тяжести COVID-19

Table 1. Distribution of patients by gender, age and severity of COVID-19

Возраст (полных лет)	Пол			Степень тяжести заболевания
	Мужчина	Женщина	Всего	Легкая	Средняя	Тяжелая	Крайне тяжелая
Me [Q₁–Q₃]	63,5 [51,0–68,8]	70,0 [63,0–80,0]	66,0 [58,0–76,0]	68,0 [60,5–74,5]	66,0 [58,0–74,0]	66,0 [61,0–80,0]	68,0 [55,5–75,0]
n	74	98	172	27	101	37	7

Больные госпитализировались в среднем на 8 [6,00–10,25] сутки от начала заболевания. При этом анализ взаимосвязи дня госпитализации и степени тяжести заболевания показал, что среди пациентов, госпитализированных на ранних сроках от начала коронавирусной инфекции (на 5 [3–7] сутки) чаще наблюдалась легкая степень (р < 0,05), тогда как при позднем обращении в стационар (8 [6–10] и 9 [7–11] сутки) отмечались средняя и тяжелая степень заболевания (р = 0,008 и р < 0,001 соответственно).

Среди госпитализированных пациентов доля невакцинированных против коронавирусной инфекции составляла 73,8% (n = 127), вакцинированных — 26,2% (n = 45). Анализ факта вакцинации в зависимости от степени тяжести показал (табл. 2), что среди вакцинированных тяжелая и крайне тяжелая степень отмечалась значимо реже, по сравнению с группой невакцинированных (р = 0,025).

Таблица 2. Распределение пациентов по факту вакцинации

Table 2. Distribution of patients by vaccination

Показатель	Категории	Степень тяжести заболевания
		Легкая	Средняя	Тяжелая	Крайне тяжелая
Вакцинация	Невакцинирован (n = 127)	Абс(%)
		19 (70,4)	68 (67,3)	33 (89,2)	7 (100,0)
	Вакцинирован (n = 45)	8 (29,6)	33 (32,7)	4 (10,8)	0 (0,0)
р		> 0,05	> 0,05	< 0,05	< 0,05

Ведущими симптомами COVID-19 были слабость (100%) и лихорадка (100%). Температура тела у больных в среднем составляла 38,5 ˚С [38–39]. Преобладающими симптомами коронавирусной инфекции были кашель (66,9%), головная боль (55,2%), одышка (50%), боль в горле (45,2%), заложенность носа (40,1%). Реже в клинической картине наблюдались аносмия (27,3%), сыпь (15,1%), тошнота (14%), рвота (7%), нарушение сознания (4,1%), диарея 3,5%. При оценке симптомов заболевания в зависимости от степени тяжести COVID-19 удалось установить статистически значимые различия по двум показателям: кашель, который чаще наблюдался при средней (р = 0,008), тяжелой (р < 0,001) и крайне тяжелой (р = 0,008) степени, по сравнению с легкой, боль в горле чаще отмечалась при тяжелой степени, по сравнению с легкой (р = 0,013). Анализ взаимосвязи пола со степенью тяжести COVID-19 не показал статистически значимых различий (р > 0,05).

Таблица 3. Основные жалобы пациентов сCOVID-19 при госпитализации

Table 3. Main complaints of patients with COVID-19 during hospitalization

Клинические синдромы	Абс. (%)					р
	Общее количество	Формы тяжести
		Легкая (n = 27)   1	Ср. тяж. (n = 101)   2	Тяжелая (n = 37)   3	Крайне тяжелая (n = 7) 4
Слабость	172 (100,0)	172 (100,0)	172 (100,0)	172 (100,0)	172 (100,0)	> 0,05
Повышение температуры тела	172 (100,0)	172 (100,0)	172 (100,0)	172 (100,0)	172 (100,0)	> 0,05
Кашель	115 (66,9)	9 (33,3)	67 (66,3)	32 (86,5)	172 (100,0)	1–2 = 0,008 1–3 < 0,001 1–4 = 0,008
Боль в горле	76 (45,2)	5 (21,7)	46 (45,5)	19 (51,4)	6 (85,7)	1–4 = 0,013
Заложенность носа	69 (40,1)	10 (37,0)	36 (35,6)	19 (51,4)	4 (57,1)	> 0,05
Головная боль	95 (55,2)	11 (40,7)	57 (56,4)	21 (56,8)	6 (85,7)	> 0,05
Аносмия	47 (27,3)	9 (33,3)	28 (27,7)	10 (27,0)	0 (0,0)	> 0,05
Агевзия	7 (4,1)	1 (3,7)	4 (4,0)	2 (5,4)	1 (3,7)	> 0,05
Одышка	86 (50,0)	0 (0,0)	42 (41,6)	37 (100,0)	7 (100,0)	> 0,05
Сыпь	26 (15,1)	4 (14,8)	12 (11,9)	10 (27,0)	0 (0,0)	> 0,05
Тошнота	24 (14,0)	2 (7,4)	18 (17,8)	4 (10,8)	0 (0,0)	> 0,05
Рвота	12 (7,0)	2 (7,4)	9 (8,9)	1 (2,7)	0 (0,0)	> 0,05
Диарея	6 (3,5)	1 (3,7)	5 (5,0)	0 (0,0)	0 (0,0)	> 0,05

Сопутствующая патология была выявлена у 156 пациентов (90,7%). Анализ взаимосвязи пола, возраста с наличием сопутствующих заболеваний не показал статистически значимых различий. При тяжелом и крайне тяжелом течении сопутствующие заболевания регистрировались у всех пациентов (100%), тогда как при среднем и легком — в 89,1 (n = 90) и 81,5% (n = 22) случаях соответственно. Среди сопутствующей патологии наиболее часто регистрировались гипертоническая болезнь (70,6%), ишемическая болезнь сердца (37,2 %) и сахарный диабет (26,7%). При этом необходимо отметить, что сахарный диабет отмечался значимо чаще при средней и тяжелой степени тяжести COVID-19, по сравнению с легкой (p < 0,05), ожирение — чаще при тяжелой степени, чем при средней и легкой (p < 0,05), инсульт в анамнезе — значимо чаще при крайне тяжелой степени, по сравнению с легкой (p < 0,05).

Таблица 4. Распределение пациентов с COVID-19 c учетом сопутствующих заболеваний

Table 4. Distribution of patients with COVID-19, taking into account comorbidities

Показатели	Всего Абс. (%)	Степень тяжести заболевания Абс. (%)				р
		1 Легкая (n = 27)	2 Средняя (n = 101)	3 Тяжелая (n = 37)	4 Крайне тяжелая (n = 7)
Сахарный диабет	46 (26,7)	2 (7,4)	31 (30,7)	11 (29,7)	2 (28,6)	1–2 < 0,05 1–3 < 0,05
Ожирение	30 (17,4)	3 (11,1)	12 (11,8)	14 (37,8)	1 (14,3)	1–3 < 0,05 2–3 < 0,05
Гипертоническая болезнь	120 (70,6)	18 (66,7)	68 (68,7)	29 (78,4)	5 (71,4)	> 0,05
Ишемическая болезнь сердца	64 (37,2)	9 (33,3)	30 (29,7)	20 (54,1)	5 (71,4)	> 0,05
Инсульт	23 (13,4)	3 (11,1)	5 (5,0)	11 (29,7)	4 (57,1)	1–4 < 0,05
Аутоимунные заболевания	10 (5,8)	0 (0,0)	9 (8,9)	0 (0,0)	1 (14,3)	> 0,05
Сопутствующие заболевания	156 (90,7)	22 (81,5)	90 (89,1)	37 (100,0)	7 (100,0)	1–3 < 0,05

На искусственной вентиляции легких (ИВЛ) находились 14 (8,1%) человек, из них 5 женщин и 9 мужчин. Летальный исход регистрировался у 23 (13,3%) пациентов. Средний возраст умерших составил 75 лет [55,50–84,50]. У всех пациентов, находившихся на ИВЛ, и у всех умерших больных имелись сопутствующие заболевания.

Проведен анализ показателей гематологического, биохимического анализа крови и коагулограммы (табл. 5) у пациентов при поступлении, на 4–6 сутки стационарного лечения и при выписке в зависимости от исхода заболевания. Анализ уровня лимфоцитов у умерших больных показал, что показатели на протяжении всего периода нахождения в стационаре были ниже референсных значений и значимо ниже, по сравнению с параметрами у выписавшихся с улучшением больных (р < 0,001).

Как видно из табл. 5, оценка уровней СРБ, ферритина, ЛДГ при поступлении, на 4–6 сутки и при выписке показала, что при летальном исходе показатели были выше нормы и значительно выше, по сравнению с параметрами выживших пациентов (р < 0,001). Аналогичные данные получены при анализе уровня Д-димера (р < 0,001). При этом необходимо отметить, что у пациентов с летальным исходом наблюдалось повышение уровня Д-димера в 3–6 раз, по сравнению с референсными значениями. При оценке параметра фибриногена выявилось, что при госпитализации у всех пациентов отмечалось повышение уровня фибриногена, однако без статистически значимых различий между группами умерших и выживших (р > 0,05). При этом необходимо сказать, что при летальном исходе уровень фибриногена в динамике был значимо ниже, по сравнению с группой выживших больных (р < 0,001), а также ниже лабораторных референсных значений.

В связи с полученными данными по уровню фибриногена у пациентов перед смертью было принято решение посмотреть корреляционную связь с количеством тромбоцитов, Д-димера. При анализе были установлены корреляционные связи между уровнями фибриногена и Д-димера (r = -0,487; p = 0,016), фибриногена и тромбоцитов (r = 0,358; p = 0,001).

Таблица 5. Показатели анализа крови пациентов с COVID-19 в зависимости от исхода заболевания

Table 5. Blood test indicators of patients with COVID-19 depending on the outcome of the disease

Параметры анализа крови	Референсные значения	Исход заболевания	При поступлении	На 4–6 сутки стационарного лечения	При выписке
		Me [Q₁–Q₃]
Лимфоциты, 10*9/л	1,0–3,7 10*9/л	Летальный исход	0,58 [0,39–0,97]	0,46 [0,40–0,86]	0,65 [0,39–1,21]
		Выписка с улучшением	1,01 [0,76–1,53]	1,38 [0,83–2,17]	1,84 [1,23–2,60]
		р	< 0,001	< 0,001	< 0,001
С реактивный белок, мг/л	0–5 мг/л	Летальный исход	119,5 [63,5–187,7]	48,9 [25,9–69,9]	7,8 [3,8–50,2]
		Выписка с улучшением	34,6 [11,5 – 81,9]	14,0 [3,7 – 42,6]	2,2 [2,0 – 6,3]
		р	< 0,001	< 0,001	0,024
Ферритин, нг/мл	20,0–200,0 нг/мл	Летальный исход	1489,7 [704,3–1734,0]	1099,4 [423,8–1597,0]	1281,0 [722,2–2314,4]
		Выписка с улучшением	277,1 [114,7–625,9]	289,1 [178,3–474,5]	315,8 [187,1–516,6]
		р	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Лактат-дегидрогеназа, ед/л	208,0–378,0 ед/л	Летальный исход	512,1 [370,2–612,2]	514,6 [363,0–759,8]	669,2 [603,4–958,5]
		Выписка с улучшением	272,7 [208,3–350,7]	255,2 [207,1–336,2]	269,9 [216,6–329,8]
		р	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Фибриноген, г/л	2,2–5,0 г/л	Летальный исход	5,8 [4,3–7,5]	3,8 [2,8–4,7]	1,2 [1,0–2,2]
		Выписка с улучшением	5,7 [4,7–6,1]	3,8 [3,1–,7]	2,7 [2,0–3,5]
		р	> 0,05	> 0,05	< 0,001
D-димер, мкг/л	0,0–440,0 нг/мл	Летальный исход	1181,5 [808,0–2185,8]	1575,5 [876,5–4123,2]	2685,5 [2103,2–12 088,8]
		Выписка с улучшением	565,5 [355,0–984,0]	557,0 [300,0–1334,0]	613,0 [280,0–913,0]
		р	< 0,001	< 0,001	< 0,001
Интерлейкин-6, пг/мл	0,0–10,0 пг/мл	Летальный исход	69 [64–124]	–	–
		Выписка с улучшением	8 [3–27]	–	–
		р	0,028	–	–

Анализ уровня интерлейкина-6 (IL-6) выявил статистически значимые высокие значения последнего у умерших пациентов, по сравнению с больными, которые выписались из стационара с улучшением. При изучении зависимости уровня IL-6 от основных маркеров воспаления (СРБ, Ферритин, фибриноген, Д-димер) при госпитализации была выявлена корреляционная связь между «IL-6 — СРБ» (r = 0,546; p = 0,003) и «IL-6 — Ферритин» (r = 0,511; p = 0,021).

Обсуждение

На основании полученных данных, отличий по клиническим и лабораторным параметрам между мужчинами и женщинами не выявлено. Аналогичные результаты описываются в исследованиях, проведенных в России и Китае [2, 3]. Однако в литературе есть и противоречивые данные, согласно результатам анализа первичной медицинской помощи электронной платформы здравоохранения Англии (Open SAFELY), риск смерти при COVID-19 увеличивался с возрастом (у людей в возрасте 80 лет и старше риск был более чем в 20 раз выше) и в 1,5 раза был выше у мужчин [4].

Результаты нашего исследования показали, что среди иммунизированных против COVID-19 тяжелая и крайне тяжелая степень отмечалась значимо реже, по сравнению с группой невакцинированных (р < 0,05). Наши данные согласуются с результатами ретроспективного аналитического исследования Галиуллиной М.Ш. и др., где пациенты с полным курсом иммунизации против коронавируса имели более благоприятное течение заболевания [5]. Низкий риск тяжелого течения COVID-19 среди прошедших полный курс вакцинации против коронавируса отмечается также в результатах зарубежного исследования Bahl A. et al. [6].

По данным анализа нашего исследования, в клинической картине коронавирусной инфекции преобладали слабость, повышение температуры тела, кашель, головная боль, одышка. Аналогичные результаты описываются в работах Wang D. et al., Yan C.H. et al., Moein S. et al. [7–9].

Сопутствующая патология наблюдалась у большинства больных коронавирусной инфекцией. Наиболее часто регистрировались гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет. Полученные данные согласуются с результатами зарубежных исследований, где наиболее часто отмечались сахарный диабет (5–35%) артериальная гипертензия (13–20%), кардиоваскулярные заболевания (4%) [2, 10]. При этом у всех больных, находившихся на ИВЛ, и умерших пациентов регистрировалась сопутствующая патология. Тяжелое течение коронавирусной инфекции у больных с сопутствующей патологией объясняется развитием лимфопении, цитокинового шторма, гиперкоагуляции и гипоксемии [11, 12].

Анализ лабораторных параметров показал, что пациенты с коронавирусной инфекцией имели выраженную воспалительную реакцию и нарушения гемостазиологического статуса.

По данным многих исследований, лимфопения является прогностически неблагоприятным маркером течения коронавирусной инфекции [13–15], более выраженная при тяжелых формах COVID-19 [16] и в случае летальных исходов [17]. По данным нашего исследования, у всех умерших пациентов уровень лимфоцитов был значимо ниже значений выживших больных (р < 0,001), а также ниже физиологических норм во время всего периода нахождения в стационаре. Исследователи выделяют четыре основных механизма развития лимфопении при COVID-19: 1) лимфоциты экспрессируют ACE2-рецепторы и могут стать прямой мишенью для коронавируса; 2) прямое воздействие вируса на лимфоидные органы (в том числе селезенка, тимус), которое может привести к снижению количества циркулирующих лимфоцитов; 3) цитокиновый шторм, характеризующийся повышенными уровнями интерлейкинов, может привести к апоптозу лимфоцитов; 4) наконец, молочнокислый ацидоз, который наблюдается при тяжелых формах заболевания, может подавлять пролиферацию лимфоцитов [18]. Одним из ярких маркеров тяжести течения COVID-19 является СРБ. До начала пандемии коронавирусной инфекции повышенный уровень СРБ рассматривался, в первую очередь, как маркер присоединения бактериальной инфекции и как фактор для обоснования антибактериальной терапии [19]. При COVID-19 повышение уровня СРБ коррелирует с тяжестью течения, объемом поражения легочной ткани, прогрессированием и прогнозом заболевания [20]. Результаты нашего исследования показали, что уровень СРБ был выше нормы у всех пациентов во время всего периода нахождения в стационаре. При этом концентрация СРБ у умерших пациентов была значительно выше, чем у выживших больных в течение всего периода исследования (р < 0,05). Полученные данные согласуются с результатами работы Deng Y. et al. [21]. Однако в литературе есть и противоречивые данные. Чикина С.Ю. и др. указывают на возможность нетипичного течения COVID-19 c поздним повышением СРБ при наличии других критериев (повышение уровня печеночных трансаминаз), указывающих на тяжелую степень заболевания [22]. Учитывая, что СРБ при инфекционных заболеваниях синтезируется гепатоцитами под действием провоспалительных цитокинов, интересно было посмотреть корреляционную связь между уровнями интерлейкина-6 и СРБ. Анализ взаимосвязи выявил корреляционную связь между «IL-6 — СРБ» (r = 0,612; p = 0,016). Аналогичные данные описываются в работе Ruan Q. et al., где в группе умерших пациентов отмечались более высокие уровни IL-6. Также авторы пришли к выводу, что уровни IL-6 и CРБ являются информативными предикторами тяжелого течения COVID-19 [23].

Ферритин — один из привлекающих к себе внимание биомаркеров, так как при COVID-19 отмечается значительное повышение его концентрации, особенно при тяжелом течении. [24]. Одной из причин увеличения уровня ферритина при коронавирусной инфекции, который наиболее выражен в группе умерших, может быть перегрузка железом. Поскольку известно, что при системном воспалении возникает эффект секвестрации железа в макрофагах с последующей гиперактивацией и развитием цитокиного шторма [25]. Помимо активной секреции ферритина во время воспалительной реакции, повышение его уровня может возникать в результате гибели клеток, в частности клеток печени. После выхода из гепатоцитов ферритин высвобождает часть железа, что приводит к чрезвычайно высоким уровням «свободного железа» в сыворотке крови [26]. По данным нашего исследования, гиперферритинемия наблюдалась у всех пациентов с COVID-19 во время всего периода наблюдения, однако уровень ферритина был в 4–5 раз выше в группе умерших пациентов, по сравнению с выжившими больными (р < 0,001). Аналогичные результаты описываются во многих исследованиях пациентов с COVID-19 [27, 28]. Так, Gómez-Pastora J. et al. выявили, что у умерших пациентов уровень ферритина при поступлении был в среднем в 3–4 раза выше, чем у выживших больных [29]. Нами также выявлена заметная корреляционная связь между уровнями ферритина и IL-6, что вполне объяснимо, учитывая механизм повышения ферритина. По результатам крупного метанализа, проведенного Henry B. et al., отмечалось значительное увеличение концентрации IL-6 и ферритина у не выживших пациентов, по сравнению с выжившими. Авторы предлагают использовать оба показателя в качестве мониторинга прогноза течения COVID-19 [30].

Еще одним биомаркером, подвергающимся значительным изменениям при коронавирусной инфекции, является фермент ЛДГ, который находится в виде изоферментов в кардиомиоцитах, лимфоидной ткани, эритроцитах, лейкоцитах, тромбоцитах, почках — тканях с аэробным типом метаболизма, пневмоцитах. По данным многих исследований, повышенные значения ЛДГ в совокупности с повышенными уровнями IL-6, СРБ, ферритина могут быть прогностическим критерием тяжести коронавирусной инфекции [27, 31]. Wynants L. et al. при сравнении 7 различных маркеров тяжести COVID-19 пришли к выводу, что ЛДГ, СРБ и отношение нейтрофилов к лимфоцитам являются наиболее значимыми прогностическими биомаркерами [32]. По данным нашего исследования, уровень ЛДГ в группе умерших пациентов был значительно выше, чем в группе выживших пациентов (р < 0,001), что согласуется со многими результатами исследований [33, 34].

На сегодняшний день увеличение концентрации Д-димера рассматривается как один из отличительных факторов течения COVID-19 от других респираторных вирусных инфекций, свидетельствующее о гиперкоагуляции [35]. Проведенные нами исследования показали, что при госпитализации у всех больных концентрация Д-димера была выше референсных значений, при этом у пациентов с летальным исходом она была значимо выше, по сравнению с группой выживших больных. При этом необходимо отметить, что у всех умерших пациентов отмечалось повышение уровня Д-димера в 3–6 раз, по сравнению с референсными значениями во время всего периода нахождения в стационаре. Полученные данные согласуются с результатами исследования Huang C. et al., где повышение уровня Д-димера в 3–4 раза, по сравнению со значениями физиологической нормы, рассматривается как один из предикторов летального исхода COVID-19 [35].

Другим частым маркером COVID-ассоциированной коагулопатии, описанным во многих источниках, является гиперфибриногенемия [36–38]. Фибриноген является острофазным белком, концентрация которого повышается во время воспаления и свидетельствует о гиперкоагуляции и эндотелиальной дисфункции [39]. В результате наших исследований у всех пациентов выявлено увеличение уровня фибриногена, по сравнению с референсными значениями при поступлении, что согласуется с данными исследований Tang N. et al., Huan H. et al. [36, 37]. А также выявлена высокая корреляционная связь между уровнями фибриногена и СРБ при поступлении (ρ = 0,719; p = 0,001), что обосновывает связь повышения фибриногена с системным воспалительным ответом. Аналогичные результаты описываются в работе Буланова А.Ю. и др., где выявлена статистически значимая корреляция высокой степени между повышенными уровнями фибриногена и СРБ при поступлении и расценивалось как проявление системного воспаления. Авторы пришли к выводу, что снижение фибриногена ниже нормальных значений является предикторами неблагоприятного исхода у больных СOVID-19 [40]. В результате наших исследований так же была выявлена гипофибриногенемия перед смертью больных, кроме того была обнаружена статистически значимые корреляционные связи между уровнями фибриногена и Д-димера (r = -0,487; p = 0,016), фибриногена и тромбоцитов (r = 0,358; p = 0,001), свидетельствующие о коагулопатии потребления.

Выводы

• Статистически значимых различий по полу у пациентов в отношении тяжести течения COVID-19, клинических проявлений, сопутствующей патологии, исхода болезни не выявлено.
• Поздняя госпитализация пациентов с COVID-19 ассоциируется со средней и тяжелой степенью заболевания.
• Среди вакцинированных против COVID-19 тяжелая и крайне тяжелая степени заболевания регистрируются значимо реже.
• Преобладающими проявлениями COVID-19 являются слабость, повышение температура тела, головная боль, кашель, одышка.
• Сопутствующая патология значимо чаще регистрируется при тяжелой степени COVID-19, по сравнению с легкой, среди которых преобладают гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца.
• У пациентов с коронавирусной инфекцией при госпитализации наблюдаются лимфопения, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, фибриногена и IL-6, которые свидетельствуют о повышенной протромботической готовности и выраженном воспалительном ответе.
• В группе умерших пациентов выраженность лимфопении, гипофибриногенемии уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера, IL-6 регистрируются значимо выше, чем в группе выживших больных.

COVID-19 имеет выраженные проявления со стороны иммунной и кроветворной систем, приводящие часто к выраженному воспалительному ответу и гиперкоагуляции. Лимфопению, гипофибриногенемию, повышенные уровни СРБ, ферритина, ЛДГ, Д-димера и IL-6 следует расценивать как предикторы тяжелого течения COVID-19 и летального исхода. Отслеживание в динамике этих биомаркеров крови обеспечивает индивидуальный подход к ведению пациентов с коронавирусной инфекцией.

 Билалова А.Р.

https://orcid.org/0000-0003-0822-1070

Моисеева С.В.

https://orcid.org/0000-0002-6552-6068

Шакирова В.Г.

https://orcid.org/0000-0003-1174-8279

Хаертынова И.М.

https://orcid.org/0000-0001-5347-4670

 Литература

1. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 15 (22.02.2022). — URL: https HYPERLINK «https://static-.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf»
2. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. China CDC Weekly, 2020. — Vol. 2 (8). — P. 113–122. — URL: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_42994087_86309335.pdf
3. Сидоров В.В., Медведева Е.А. Существуют ли гендерные различия в течении новой коронавирусной инфекции? // Молодежный инновационный вестник. — 2022. — Т. 11, №S1. — С. 214–217.
4. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K. et al. Open SAFELY: factors associated with COVID-19 death in 17 million patients // Nature. — 2020. — Vol. 584. —P. 430–436.
5. Галиуллина М. Ш., Халиуллина С. В., Хаертынов Х. С. и др. Прорывная инфекция COVID-19 по данным инфекционного стационара // Казанский медицинский журнал. — 2022. — Т. 103, № 4. — С. 541–551.
6. Bahl A., Johnson S., Garcia M.H. et al. Vaccination reduces need for emergency care in breakthrough COVID-19 infections: A multicenter cohort study // Lancet Reg Health Am. — 2021. — Vol. 4. — P. 100065.
7. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (11). — P. 1061–1069.
8. Yan C.H., Faraji F., Divya P. Prajapati, et al. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms // Int Forum Allergy Rhinol. — 2020. — Vol. 10 (7). — P. 806–813.
9. Moein S., Hashemian M.R., Mansourafshar B., et al. Smell dysfunction: a biomarker for COVID-19 // Int Forum Allergy Rhinol. — 2020. — Vol. 10 (7). — P. 944–955.
10. Li J., Wang X., Chen J., et al. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for Coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan, China // JAMA Cardiol. — 2020. — Vol. 5 (7). — P. 825–830.
11. Lauer S.A., Grantz K.H., Bi Q., et al. The incubation period of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application // Ann Intern Med. — 2020. — Vol. 172 (9). — P. 577–582.
12. Hussain А., Bhowmik B., do Vale Moreira N.C. COVID-19 and diabetes: knowledge in progress // Diabetes Research and Clinical Practice. — 2020. — Vol. 162. — P. 108142.
13. Fei J., Fu L., Li Y. et al. Reduction of lymphocyte count at early stage elevates severity and death risk of COVID-19 patients: a hospital-based case-cohort study // Archives of Medical Science. — 2020. DOI: 10.5114/aoms.2020.99006
14. Deng Y., Liu W., Liu K., et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study // Chin. Med. J. (Engl). — 2020. — Vol. 133 (11). — P. 1261–1267.
15. Chng W.J., Lai H.C., Earnest A., Kuperan P. Haematological parameters in severe acute respiratory syndrome // Clin. Lab. Haematol. — Vol. 27 (1). — P. 15–20.
16. Arentz M., Yim E., Klaff L., et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients with COVID-19 in Washington State // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (16). — P. 1612–1614.
17. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China // JAMA. — 2020. — Vol. 323 (11). — P. 1061–1069.
18. Tan L., Wang Q., Zhang D. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study // Signal Transduct Target Ther. — 2020. — Vol. 5. — P. 33.
19. Бобылев А.А., Рачина С.А., Авдеев С.Н., Дехнич Н.Н. Клиническое значение определения С-реактивного белка в диагностике внебольничной пневмонии // Клин. Фармакология и терапия. — 2016. — № 25 (2). — С. 32–42.
    20. Liu F., Li L., Da Xu M., et. al. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19 // J. Clin. Virol. — 2020. — Vol. 127. — P. 104370. DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104370
20. Deng Y., Liu W., Liu K.et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study // Chin. Med. J. (Engl). — 2020. — Vol. 133 (11). — P. 1261–1267.
21. Чикина С.Ю., Бровко М.Ю., Роюк В.В., Авдеев С.Н. Нетипичное течение новой коронавирусной инфекции COVID-19 с поздним повышением уровня С-реактивного белка (клинические наблюдения) // Пульмонология. — 2020. — № 30 (5). — С .709–714. DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-5-709-714
22. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality duet COVID-19 based nan analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. — 2020. —Vol. 46. — P. 846–848.
23. Бериккызы А., Аблайханова Н.Т., Тусупбекова Г.А., Кожамжарова Л.С. Влияние коронавируса на иммунную систему организма Литературный обзор // Вестник Карагандинского университета. Серия: Биология. Медицина. География. — 2022. — Т. 107, № 3. — С. 165–175.
24. Устьянцева И.М., Зинченко М.А., Гусельникова Ю.А. и др. SARS-CoV-2. Маркеры воспаления // Политравма. — 2020. — № 4. — С. 35–43.
25. Жиленкова Ю.И., Черныш Н.Ю. Клинико-патогенетическое значение определения ферритина сыворотки при коронавирусной инфекции (COVID-19) // Лабораторная служба. — 2021. — Т. 10, № 4. — С. 41–46.
26. Zhou F., Yu T., Duet R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // The Lancet. — 2020. — Vol. 395 (10229). — P. 1054–1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
27. Chen T., Wu D., Chen H., et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study // BMJ. — 2020. — P. m1091. DOI: 10.1136/bmj.m1091
28. Gómez-Pastora J., Weigand M.,Kim J., et al. Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients — Is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? // Clinica Chimica Acta. — 2020. — Vol. 509. — P. 249–251. DOI: 10.1016/j.cca.2020.06.033
29. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM). — 2020. — Vol. 58 (7). — P. 1021–1028.
30. Перепелица С.А., Кузовлев А.Н., Голубев А.М., Мороз В.В. Патент № 2778779.C1 Российская Федерация, МПК G01N 33/68, G01N 33/573, G01N 33/72. Способ диагностики синдрома активации макрофагов при новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2. № 2022111460; Заявл. 27.04.2022; Опубл. 24.08.2022.
31. Wynants L., Van Calster B., Collins G.S., et al. Prediction models for diagnosis and prognosis of COVID-19: systematic review and critical appraisal // BMJ. — 2020. — Vol. 369. — P. 1328.
32. Ponti G., Maccaferri M., Ruini C., et al. Biomarkers associated with COVID-19 disease progression // Crit Rev Clin Lab Sci. — 2020. — Vol. 57 (6). — P. 389–399.
33. Сизякина Л.П., Закурская В.Я., Скрипкина Н.А., и др. Клинико-иммунологическая характеристика среднетяжелых форм COVID-19 при различных уровнях маркера тканевой деструкции (лактат дегидрогеназы) // Медицинский вестник Юга России. — 2021. —№12 (4). — С. 108–115.
34. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. — 2020. — Vol. 395. — P. 497–506. — URL: https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)30183-5/fulltext
35. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J. Thromb Haemost. — 2020. — Vol. 18 (4). — P. 844–847.
36. Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease — what we know on 1st May 2020 // Alimentary pharmacology and Therapeutics. — 2020. — Vol. 52. — P. 267–275.
37. Huan H., Lan Y., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-Cov2 infection // Clin Chem Lab Med. — 2020. — Vol. 58 (7). — P. 1116–1120.
38. Преснякова М.В., Галова Е.А., Некаева Е.С., и др. Гемостазиологический статус пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 // Медицинский альманах. — 2022. — № 1 (70). — C. 37–42. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/gemostaziologicheskiy-status-patsientov-s-novoy-koronavirusnoy-infektsiey-covid-19″
39. Буланов А.Ю., Симарова И.Б., Буланова Е.Л., и др. Новая коронавирусная инфекция COVID-19: клиническая и прогностическая значимость оценки фибриногена плазмы // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. — 2020. — № 4. — C. 42–47. — URL: https://cyberleninka.ru/article/n/novaya-koronavirusnaya-infektsiya-covid-19-klinicheskaya-i-prognosticheskaya-znachimost-otsenki-fibrinogena-plazmy

REFERENCES

1. Vremennye metodicheskie rekomendatsii «Profilaktika, diagnostika i lechenie novoy koronavirusnoy infektsii (COVID-19)», versiya 15 (22.02.2022) [Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (COVID-19)». Version 15 (02/22/2022)], available at: https://static-.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/059/392/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V15.pdf
2. The Epidemiological Characteristics of an Outbreak of 2019 Novel Coronavirus Diseases (COVID-19) — China, 2020. China CDC Weekly, 2020, vol. 2 (8), pp. 113–122, available at: https://www.elibrary.ru/download/elibrary_42994087_86309335.pdf
3. Sidorov V.V., Medvedeva E.A. Are there gender differences in the course of the novel coronavirus infection? Molodezhnyy innovatsionnyy vestnik, 2022, vol. 11, no. S1, pp. 214–217 (in Russ.).
4. Williamson E.J., Walker A.J., Bhaskaran K. et al. Open SAFELY: factors associated with COVID-19 death in 17 million patients. Nature, 2020, vol. 584, pp. 430–436.
5. Galiullina M.Sh., Khaliullina S.V., Khaertynov Kh.S. et al. Breakthrough infection COVID-19 according to the infectious diseases hospital. Kazanskiy meditsinskiy zhurnal, 2022, vol. 103, no. 4, pp. 541–551 (in Russ.).
6. Bahl A., Johnson S., Garcia M.H. et al. Vaccination reduces need for emergency care in breakthrough COVID-19 infections: A multicenter cohort study. Lancet Reg Health Am, 2021, vol. 4, p. 100065.
7. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel Coronavirus–infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, vol. 323 (11), pp. 1061–1069.
8. Yan C.H., Faraji F., Divya P. Prajapati, et al. Association of chemosensory dysfunction and Covid-19 in patients presenting with influenza-like symptoms. Int Forum Allergy Rhinol., 2020, vol. 10 (7), pp. 806–813.
9. Moein S., Hashemian M.R., Mansourafshar B., et al. Smell dysfunction: a biomarker for COVID-19. Int Forum Allergy Rhinol, 2020, vol. 10 (7), pp. 944–955.
10. Li J., Wang X., Chen J., et al. Association of renin-angiotensin system inhibitors with severity or risk of death in patients with hypertension hospitalized for Coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol, 2020, vol. 5 (7), pp. 825–830.
11. Lauer S.A., Grantz K.H., Bi Q., et al. The incubation period of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann Intern Med, 2020, vol. 172 (9), pp. 577–582.
12. Hussain A., Bhowmik B., do Vale Moreira N.C. COVID-19 and diabetes: knowledge in progress. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020, vol. 162, p. 108142.
13. Fei J., Fu L., Li Y. et al. Reduction of lymphocyte count at early stage elevates severity and death risk of COVID-19 patients: a hospital-based case-cohort study. Archives of Medical Science, 2020. DOI: 10.5114/aoms.2020.99006
14. Deng Y., Liu W., Liu K., et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chin. Med. J. (Engl), 2020, vol. 133 (11), pp. 1261–1267.
15. Chng W.J., Lai H.C., Earnest A., Kuperan P. Haematological parameters in severe acute respiratory syndrome. Clin. Lab. Haematol, vol. 27 (1), pp. 15–20.
16. Arentz M., Yim E., Klaff L., et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients with COVID-19 in Washington State. JAMA, 2020, vol. 323 (16), pp. 1612–1614.
17. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, vol. 323 (11), pp. 1061–1069.
18. Tan L., Wang Q., Zhang D. et al. Lymphopenia predicts disease severity of COVID-19: a descriptive and predictive study. Signal Transduct Target Ther, 2020, vol. 5, p. 33.
19. Bobylev A.A., Rachina S.A., Avdeev S.N., Dekhnich N.N. Clinical significance of the determination of C-reactive protein in the diagnosis of community-acquired pneumonia. Klin. Farmakologiya i terapiya, 2016, no. 25 (2), pp. 32–42 (in Russ.).
20. Liu F., Li L., Da Xu M., et. al. Prognostic value of interleukin-6, C-reactive protein, and procalcitonin in patients with COVID-19. J. Clin. Virol, 2020, vol. 127, p. 104370. DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104370
21. Deng Y., Liu W., Liu K.et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chin. Med. J. (Engl), 2020, vol. 133 (11), pp. 1261–1267.
22. Chikina S.Yu., Brovko M.Yu., Royuk V.V., Avdeev S.N. Atypical course of a new coronavirus infection COVID-19 with a late increase in the level of C-reactive protein (clinical observations). Pul’monologiya, 2020, no. 30 (5), pp .709–714 (in Russ.). DOI: 10.18093/0869-0189-2020-30-5-709-714
23. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality duet COVID-19 based nan analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med, 2020, vol. 46, pp. 846–848.
24. Berikkyzy A., Ablaykhanova N.T., Tusupbekova G.A., Kozhamzharova L.S. Influence of coronavirus on the body’s immune system Literary review. Vestnik Karagandinskogo universiteta. Seriya: Biologiya. Meditsina. Geografiya, 2022, vol. 107, no. 3, pp. 165–175 (in Russ.).
25. Ust’yantseva I.M., Zinchenko M.A., Gusel’nikova Yu.A. et al. SARS-CoV-2. Markers of inflammation. Politravma, 2020, no. 4, pp. 35–43 (in Russ.).
26. Zhilenkova Yu.I., Chernysh N.Yu. Clinical and pathogenetic significance of the determination of serum ferritin in coronavirus infection (COVID-19). Laboratornaya sluzhba, 2021, vol. 10, no. 4, pp. 41–46 (in Russ.).
27. Zhou F., Yu T., Duet R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. The Lancet, 2020, vol. 395 (10229), pp. 1054–1062. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3
28. Chen T., Wu D., Chen H., et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ, 2020, p. m1091. DOI: 10.1136/bmj.m1091
29. Gómez-Pastora J., Weigand M.,Kim J., et al. Hyperferritinemia in critically ill COVID-19 patients — Is ferritin the product of inflammation or a pathogenic mediator? Clinica Chimica Acta, 2020, vol. 509, pp. 249–251. DOI: 10.1016/j.cca.2020.06.033
30. Henry B.M., de Oliveira M.H.S., Benoit S., et al. Hematologic, biochemical and immune biomarker abnormalities associated with severe illness and mortality in coronavirus disease 2019 (COVID-19): a meta-analysis. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (CCLM), 2020, vol. 58 (7), pp. 1021–1028.
31. Perepelitsa S.A., Kuzovlev A.N., Golubev A.M., Moroz V.V. Patent no. 2778779.C1 Rossiyskaya Federatsiya, MPK G01N 33/68, G01N 33/573, G01N 33/72. Sposob diagnostiki sindroma aktivatsii makrofagov pri novoy koronavirusnoy infektsii, vyzvannoy virusom SARS-CoV-2. no. 2022111460; Zayavl. 27.04.2022; Opubl. 24.08.2022 [Patent No. 2778779.C1 Russian Federation, IPC G01N 33/68, G01N 33/573, G01N 33/72. A method for diagnosing macrophage activation syndrome in a new coronavirus infection caused by the SARS-CoV-2 virus. No. 2022111460; Appl. 04/27/2022; Published 08/24/2022].
32. Wynants L., Van Calster B., Collins G.S., et al. Prediction models for diagnosis and prognosis of COVID-19: systematic review and critical appraisal. BMJ, 2020, vol. 369, p. 1328.
33. Ponti G., Maccaferri M., Ruini C., et al. Biomarkers associated with COVID-19 disease progression. Crit Rev Clin Lab Sci, 2020, vol. 57 (6), pp. 389–399.
34. Sizyakina L.P., Zakurskaya V.Ya., Skripkina N.A. et al. Clinical and immunological characteristics of moderate forms of COVID-19 at different levels of tissue destruction marker (lactate dehydrogenase). Meditsinskiy vestnik Yuga Rossii, 2021, no.  12 (4), pp. 108–115 (in Russ.).
35. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, vol. 395, pp. 497–506, available at: https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(20)30183-5/fulltext
36. Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb Haemost, 2020, vol. 18 (4), pp. 844–847.
37. Garrido I., Liberal R., Macedo G. Review article: COVID-19 and liver disease — what we know on 1st May 2020. Alimentary pharmacology and Therapeutics, 2020, vol. 52, pp. 267–275.
38. Huan H., Lan Y., Liu R., et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-Cov2 infection. Clin Chem Lab Med, 2020, vol. 58 (7), pp. 1116–1120.
39. Presnyakova M.V., Galova E.A., Nekaeva E.S. et al. Hemostasiological status of patients with novel coronavirus infection COVID-19. Meditsinskiy al’manakh, 2022, no. 1 (70), pp. 37–42 (in Russ.), available at: https://cyberleninka.ru/article/n/gemostaziologicheskiy-status-patsientov-s-novoy-koronavirusnoy-infektsiey-covid-19
40. Bulanov A.Yu., Simarova I.B., Bulanova E.L. et al. New coronavirus infection COVID-19: clinical and prognostic significance of plasma fibrinogen assessment. Vestnik intensivnoy terapii imeni A.I. Saltanova, 2020, no. 4, pp. 42–47 (in Russ.), avaialble at: https://cyberleninka.ru/article/n/novaya-koronavirusnaya-infektsiya-covid-19-klinicheskaya-i-prognosticheskaya-znachimost-otsenki-fibrinogena-plazmy