УДК 616.71-007.234:611.24

Е.Н. БЕЗЗУБЦЕВА, Л.В. ВАСИЛЬЕВА, Е.В. ГОСТЕВА, М.Н. ЛАТЫШЕВА, Е.Ю. СУСЛОВА

 Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко МЗ РФ, г. Воронеж

Контактная информация:

Беззубцева Екатерина Николаевна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней

Адрес: 394036, г. Воронеж, ул. Студенческая, д. 10, тел.: +7-952-103-76-94, е-mail: bezzubtsewa.ekaterina@yandex.ru

Пульмоногенные остеопении, о наличии которых можно судить по обнаружению в крови маркеров резорбции костной ткани (С-концевого терминального телопептида коллагена-1), маркеров формирования костной ткани (остеокальцина, щелочной фосфатазы), регуляторов остеокластогенеза (остеопротегерина), паратиреоидного гормона, развиваются у пациентов с ХОБЛ, особенно коморбидных по метаболическому синдрому (МС). Они формируются в результате системного воспаления, которое характеризуется гиперпродукцией адипокинов (резистина), показателей системного воспаления (ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-18). Среди таких пациентов особую категорию составляют лица с полиморфизмами генов-кандидатов, которые детерминируют минеральную плотность костной ткани. Соответственно, совокупность вышеуказанных модифицируемых и немодифицируемых факторов риска приводит к повышению частоты возникновения переломов как вертеброгенной, так и невертеброгенной локализации, что усиливает медико-социальное значение данной патологии. Обследованы 110 человек: 20 человек составили группу контроля, 45 — вошли в группу с ХОБЛ и 45 — в группу ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдромом (ХОБЛ + МС). У пациентов исследуемых групп проводили генетическое исследование для выявления полиморфизма гена рецептора кальцитонина CALCR, определение показателей системного воспаления фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерлейкина 4 (ИЛ-4), интерлейкина 6 (ИЛ-6), интерлейкина 18 (ИЛ-18), маркеров метаболизма костной ткани: бета-терминального С-телопептида коллагена первого типа (β-СТх), остеокальцина, (ОК), щелочной фосфатазы (ЩФ), остеопротегерина (ОП), паратиреоидного гормона (ПТГ). У больных ХОБЛ в сочетании с метаболическим синдром выявлена высокая частота встречаемости патологических аллелей Leu/Leu— гена рецептора кальцитонина (CALCR). Уровни маркеров системного воспаления и метаболизма костной ткани были существенно выше в группе пациентов с ХОБЛ и МС. Выявлены значимые связи между показателями ОФВ1, Т-критерием, ФНО-α, ИЛ-6, ВАШ, β-СТх, ПТГ и функционально неполноценными аллелями Leu/Leu— у больных ХОБЛ с МС.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, остеопороз, ген рецептора кальцитонина, остеокальцин, остеопрогетерин, щелочная фосфатаза.

 E.N. BEZZUBTSEVA, L.V. VASILYEVA, E.V. GOSTEVA, M.N. LATYSHEVA, E.YU. SUSLOVA

 Voronezh State Medical University named after N. N. Burdenko, Voronezh

Clinical and genetic features of the course of chronic obstructive pulmonary disease with osteoporosis

 Contact details:

Bezzubtseva E.N. — post-graduate student of the Deprtment of Propedeutics of Internal Diseases

Address: 10 Studencheskaya St., Voronezh, Russian Federation, 394036, tel.: +7-952-103-76-94, e-mail: bezzubtsewa.ekaterina@yandex.ru

Pulmonogenic osteopenia, which can be detected by blood markers of bone tissue resorption (C-terminal collagen-1 telopeptide), markers of bone tissue formation (osteocalcin, alkaline phosphatase), regulators of osteoclastogenesis (osteoprotegerin), and parathyroid hormone, develops in patients with COPD, especially comorbid metabolic syndrome (MS). They are formed as a result of systemic inflammation, which is characterized by hyperproduction of adipokines (resistin) and indicators of systemic inflammation (TNF-α, IL-4, IL-6, IL-18). Among such patients, a special category consists of individuals with polymorphisms of candidate genes that determine bone mineral density. Accordingly, the combination of the above-mentioned modifiable and unmodifiable risk factors leads to an increase in the incidence of fractures of both vertebrogenic and non-vertebrogenic localization, which enhances the medical and social significance of this pathology. 110 people were examined: 20 of them made up the control group, 45 were included in the COPD group and 45 in the group of COPD combined with metabolic syndrome (COPD + MS). In patients of the studied groups, a genetic study was conducted to identify polymorphism of the calcitonin receptor gene CALCR, to determine indicators of systemic inflammation of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), interleukin 4 (IL-4), interleukin-6 (IL-4), interleukin-18 (IL-18), markers of bone metabolism: beta- terminal C-telopeptide of collagen-1 (β-CTx), osteocalcin (OC), alkaline phosphatase (ALP), osteoprotegerin (OP), parathyroid hormone (PTH). In patients with COPD combined with metabolic syndrome, a high frequency of occurrence of pathological alleles Leu/Leu- calcitonin receptor gene (CALCR) was revealed. The levels of markers of systemic inflammation and bone metabolism were significantly higher in the group of patients with COPD+MS. Significant relationships were revealed between the indicators of FEV1, T-criterion, TNF-α, IL-6, VAS, β- STx, PTH and functional defective alleles of Leu/Leu in patients with COPD+MS.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, osteoporosis, calcitonin receptor gene, osteocalcin, osteoproheterin, alkaline phosphatase.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу инвалидизирующих [1] заболеваний и занимает третье место по причинам смерти по всем мире, от которой в 2019 г. умерло 3,23 млн человек.

ХОБЛ коморбидна с многочисленной внелегочной патологией, которая влияет на общую тяжесть ХОБЛ [2–5], и все большее внимание в практическом здравоохранении уделяется поражению скелетной ткани у пациентов с ХОБЛ [7], потому что зачастую проявления вовлеченности костной ткани начинаются с низкоэнергетических переломов, имеющих медицинскую и социальную значимость в связи с высокой инвалидизацией и смертностью [7].

Отражающая системное воспаление при ХОБЛ продукция провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкин 4 (ИЛ-4), интерлейкин 6 (ИЛ-6), интерлейкин 18 (ИЛ-18), особенно на фоне метаболического синдрома (МС), приводит к уменьшению минеральной плотности костной ткани [8] и развитию как остеопении, так и остеопороза [9], которые являются серьезной медико-социальной проблемой. Ряд авторов указывают в своих работах на коморбидную связь ХОБЛ и остеопороза (ОП) [10].

В настоящее время имеются данные о так называемых генах-кандидатах, детерминирующих минеральную плотность костной ткани (МПКТ) [11–13]. Одними из таких генов является ген рецептора кальцитонина (CALCR, rs1801197 c.1377C/T, p.P447L) [14, 15]. Он принадлежит к категории рецепторов, находящихся в связи с G-белком, и функция его заключается в кодировании первой изоформы высокоаффинного рецептора для гормона кальцитонина. Замена цитозина на тимин (С>Т) в экзоне 17 гена CALCR в положении 1340 (rs1801197) ведет к замещению пролина (ССG) на лейцин (CTG) в положении 463 молекулы белка-рецептора, что демонстрирует следующие эффекты: полиморфизм Pro/Leu и Leu/Leu, снижение активности рецептора, нечувствительность клеток-мишеней к действию кальцитонина [15].

Как было сказано выше, развивающийся при ХОБЛ системный воспалительный процесс оказывает влияние на МПКТ в сторону ее снижения, запуская остеокластопосредованную резорбцию костной ткани, подтверждаемую путем определения маркеров костного метаболизма [16], к которым относят [17]: остеопротегерин, щелочную фосфатазу, остеокальцин, а также С-концевой терминальный телопептид коллегена 1 типа (β-CrossLaps, CTX-β-CTX).

Цель исследования — выявить взаимосвязь между МПКТ и генетическими, воспалительными и метаболическими маркерами у пациентов с ХОБЛ и пациентов с ХОБЛ коморбидных по МС.

Материал и методы

Обследованы 110 человек: 90 больных ХОБЛ и 20 здоровых лиц. В число больных вошли 53 (58,8%) мужчины и 37 (41,2%) женщин, имеющих в анамнезе ХОБЛ (длительность заболевания от четырех лет), а также снижение минеральной плотности костной ткани. Курили 72 (80%) пациента.

Пациенты с ХОБЛ были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 45 человек со среднетяжелой степенью тяжести ХОБЛ (II стадия): ОФВ1 50% ≤ ОФВ1 < 80%, ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7 (70%), и пациенты с тяжелой степенью тяжести ХОБЛ (III стадия): ОФВ1 30% ≤ ОФВ1 < 50%, ОФВ1/ФЖЕЛ < 0,7 (70%). Степень тяжести ХОБЛ выставлялась на основании критериев Глобальной стратегии диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ [1]. Во вторую группу вошли 45 больных с ХОБЛ II и III стадией и МС. Диагностика МС осуществлялась согласно Национальным российским клиническим рекомендациям [18].

Пациенты обеих групп отмечали постоянную боль в спине и костях. Диагноз остеопороза был подтвержден с помощью клинических, рентгенологических и денситометрических методов обследования согласно Федеральным клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике остеопороза (2017) [19]. МПКТ, отклоняющаяся по Т-критерию менее чем на -1 SD, расценивается как норма, значения от -1 SD до -2,5 SD — как остеопения, превышающие -2,5 SD — как остеопороз. Причем 11 пациентов из первой группы и 15 — из второй имели в анамнезе низкоэнергетические переломы. Для характеристики тяжести боли применили методику ВАШ (визуальная аналоговая шкала) в см и баллах. Пациентам провели также рентгенографическое обследование грудного и поясничного отдела позвоночника в двух проекциях. В контрольную группу вошли 20 практически здоровых человек без вредных привычек.

Общая характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Сравнительная характеристика исследуемых групп

Table 1. Comparative characteristics of the studied groups

Всем пациентам проводился забор венозной крови в вакуумные пробирки, содержащие двукалиевую соль этилендиаминтетраацетата (ЭДТА К2), предпочтительную и рекомендуемую Международной комиссией по стандартизации в гематологии. Генетическое исследование проводили в ООО «Лаборатория МедЛаб» г. Санкт-Петербург, где проходил процесс выделения структуры ДНК для определения полиморфизма гена рецептора кальцитонина CALCR (с определением аллелей Pro, Leu). У всех пациентов определяли базальную секрецию паратиреоидного гормона (ПТГ). Состояние костного метаболизма оценивали по уровням маркеров метаболизма костной ткани: ОПГ, ЩФ, ОК, β-CrossLaps с помощью электрохемилюминесцентного метода тест-системами cobas. Статистическую значимость полученных результатов подтверждали с помощью программы Statistica 13.2. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным p < 0,05. Проводился корреляционный анализ с учетом коэффициента корреляции (R). Для независимых величин он равен нулю. Для оценки риска использовался показатель относительного риска (RR).

Результаты

При пальпации трубчатых костей у пациентов обеих групп определялась боль в лучевых костях, костях голеней, бедренной кости, ключицах, телах позвонков поясничного отдела. Однако у больных с ХОБЛ + МС значение ВАШ было достоверно выше: 72 балла (65; 80) (р < 0,001) и Т-критерий составил -1,93SD (-2,6; -1,5). При сравнении рентгенограмм грудного и поясничного отделов позвоночника у 90% пациентов с ХОБЛ и 97,5% пациентов с ХОБЛ и МС выявили уменьшение рентгенопрозрачности, появление вертикальной исчерченности, уменьшение переднезаднего размеров тел позвонков грудного, поясничного отделов, их клиновидной деформации, а 19,9% пациентов подтвердили старые компрессионные переломы 4–5 поясничных позвонков (табл. 2). Эти данные коррелировали с анамнезом пациентов (появление сильной боли в поясничном отделе позвоночника, бедренной кости, костях предплечья). 

Таблица 2. Характеристика переломов в исследуемых группах

Table 2. Characteristics of fractures in the studied groups

На основании полученных результатов у пациентов исследуемых групп выявлены различия в распределении частоты аллелей генотипов и аллелей генов CALCR (табл. 3).

Таблица 3. Частота генотипов и аллелей полиморфизма в исследуемых группах

Table 3. Frequency of genotypes and alleles of CALCR polymorphism in the studied groups

Существенно чаще обнаруживались гомо- и гетерозиготы Leu аллеля CALCR, которые являются неполноценными в функциональном отношении. При этом с генотипом Leu/Leu преобладали больные с сопутствующим МС. Критерий относительного риска (RR) для больных ХОБЛ и ХОБЛ + МС носителей Pro/Leu и Leu/Leu аллелей CALCR составил 3,6 (р = 0,001) и 3,3 (р = 0,001) соответственно. У пациентов с ХОБЛ и пациентов с ХОБЛ+МС были получены существенные отличия по уровню IL-4, IL-6, IL-18, ФНО-α, резистина по сравнению с группой контроля (р = 0,001) (табл. 4). При оценке маркеров метаболизма костной ткани (остеокальцин, β-CrossLaps, щелочная фосфатаза, остеопротегерин), а также уровня ПТГ, у пациентов с ХОБЛ и пациентов ХОБЛ + МС были получены существенные отличия по уровню вышеуказанных показателей, по сравнению с группой контроля (р = 0,001) (табл. 4), что свидетельствует о нарушении метаболизма костной ткани.

Таблица 4. Анализ показателей системного воспаления и показателей метаболизма костной ткани в исследуемых группах

Table 4. Analysis of indicators of systemic inflammation and bone tissue metabolism in the studied groups

Примечание: р1-р2 — существенная разница между группами ХОБЛ и ХОБЛ + МС, р1-р3 — существенная разница между группами ХОБЛ и контроля, р2-р3 — существенная разница между группами ХОБЛ+МС и контролем.

Note: р1-р2 — significant difference between groups with COPD and COPD + MS, р1-р3 — significant difference between group with COPD and control group, р2-р3 — significant difference between group with COPD+MS and control group.

Так как одной из целей настоящего исследования является установление взаимосвязи между изменениями МПКТ и тяжестью течения ХОБЛ в сочетании с МС с учетом генетического исследования, проведен корреляционный анализ между активностью маркеров костного метаболизма (ОПГ, ОК, β-CrossLaps, ЩФ), показателями денситометрии (Т-критерий бедра), показателями системного воспаления (IL-4, 6, 18, ФНО-α, резистина) и параметрами, характеризующими течение ХОБЛ (ОФВ1, частота обострений).

В группе больных с полимофризмом Leu/Leu гена рецептора CALCR выраженность остеопенического синдрома подтверждена высоким содержанием β-CrossLaps. Кроме того, у больных с ХОБЛ на фоне ожирения определяется его высокая обратная с Т-критерием (r = -0,72), индексом массы тела (r = -0,78), ОФВ1 (r = — 0,68). Изучая взаимосвязь между медиаторами воспаления и остеопорозом, подтверждены тесные корреляции между ФНО-α и β-CrossLaps (r = 0,72), ФНО-α и Т-критерием (r = -0,74), ФНО-α и ИМТ (r = -0,78), ИЛ-6 и Т-критерием (r = -0,74), ИЛ-6 и β-CrossLaps (r = 0,68). Что касается резистина, то выявлена тесная обратная связь остеокальцином (r =- 0,60) c частыми обострениями ХОБЛ (r = 0,66) и ОФВ1 (r = -0,74), подтверждающая опосредованное действие, усугубляющее системное воспаление.

Выводы

Выявлены взаимосвязи между выраженностью системного воспаления, особенностями клинического течения ХОБЛ и маркерами костного метаболизма, что подтверждает патофизиологическую роль системного воспаления в патогенезе остеопений у больных с определенными генетическими мутациями.

Аллели гена рецептора кальцитонина Pro/Leu и Leu/Leu существенно чаще встречаются у пациентов с ХОБЛ коморбидных по МС, имеющих значительное снижение минеральной плотности костной ткани и более частое развитие переломов, нежели пациенты с ХОБЛ без МС.

Полученные данные показывают необходимость раннего генетического тестирования для проведения профилактических мероприятий на ранних этапах течения ХОБЛ.

Беззубцева Е.Н.

https://orcid.org/0000-0003-0132-7841

Васильева Л.В.

https://orcid.org/0000-0002-9900-556X

Гостева Е.В.

https://orcid.org/0000-0002-8871-2558

Литература

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. — 2020. — URL: https://goldcopd.org/
2. Rothnie K.J., Connell O., Müllerová H. et al. Myocardial Infarction and Ischemic Stroke after Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Ann Am Thorac Soc. — 2018. — Vol. 15 (8). — P. 935–946. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201710-815OC
3. Hopkins R.J., Duan F., Chiles C. et al. Expiratory Flow Rate among Heavy Smokers Increases Lung Cancer Risk. Results from the National Lung Screening Trial-American College of Radiology Imaging Network Cohort // Ann Am Thorac Soc. — 2017. — Vol. 14 (3). — P. 392–402. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201609-741OC
4. Montserrat-Capdevila J., Godoy P., Marsal J.R., Barbé F. et.al. Overview of the Impact of Depression and Anxiety in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Lung. — 2017. — Vol. 195 (1). — P. 77–85. DOI: 10.1007/s00408-016-9966-0
5. Singh B., Parsaik A.K., Mielke M.M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and association with mild cognitive impairment: The Mayo Clinic Study of Aging // Mayo Clin Proc. — 2013. — Vol. 88 (11). — P. 1222–1230. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.08.012
6. Nikitin A.V., Vasil’eva L.V., Evstratova E.F., Nikitin V.A. Prognostic value of bone density characteristics in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Klin. med. — 2017. — Vol. 95 (12). — P. 1094–1097 DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-12-1094-1097
7. Баранова И.А., Сулейманова А.К. Остеопороз и низкоэнергетические переломы у пациентов пульмонологического профиля: фокус на хроническую обструктивную болезнь легких // Эффективная фармакотерапия. — 2020. — Т. 16, № 19.— С. 52–57. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-19-52-57
8. Yan L., Hu R., Tu S., Cheng W.J. et. al. Meta-analysis of association between IL-6 -634C/G polymorphism and osteoporosis // Genet Mol Res. — 2015. — Vol. 14 (4). — P. 19225–19232. DOI: 10.4238/2015
9. Васильева Л.В., Евстратова Е.Ф., Никитин В.А., Латышева М.Н. Патогенетические механизмы лечения болевого синдрома в поясничной области, обусловленного остеопорозом смешанного генеза у больных хронической обструктивной болезнью легких // Фарматека. — 2019. — № 26 (5). — С. 92–96.
10. Жила И.Е. Особенности течения остеопороза у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. / И.Е. Жила, Е.О. Богданова, О.В. Жила, Н.Л. Шапорова, О.В. Дудина, С.Я. Батагов // Пульмонология. — 2016. — № 26 (1). — С. 46–51.
11. Tsai D.J., Fang W.H., Wu L.W., Tai M.C.et al. The Polymorphism at PLCB4 Promoter (rs6086746) Changes the Binding Affinity of RUNX2 and Affects Osteoporosis Susceptibility: An Analysis of Bioinformatics-Based Case-Control Study and Functional Validation // Front Endocrinol (Lausanne). — 2021. — Vol. 12. — P.730686. DOI: 10.3389/fendo.2021.730686 PMID: 34899595; PMCID: PMC8657146.
12. Zhu D.L., Chen X.F., Hu W.X. et al. Multiple Functional Variants at 13q14 Risk Locus for Osteoporosis Regulate RANKL Expression Through Long-Range Super-Enhancer // J Bone Miner Res. — 2018. — Vol. 33 (7). — P. 1335–1346. DOI: 10.1002/jbmr.3419 Epub 2018 May 17. PMID: 29528523.
13. Li M., Yao S., Duan Y.Y., Zhang Y.J. et al. Transcription Factor Enrichment Analysis in Enhancers Identifies EZH2 as a Susceptibility Gene for Osteoporosis // J Clin Endocrinol Metab. — 2020. — Vol. 105 (4). — P. dgz270. DOI: 10.1210/clinem/dgz270 PMID: 31833556.
14. Nakamura M., Zhang Z.Q., Shan L. et al. Allelic variants of human calcitonin receptor in the Japanese population // Hum Genet. — 1997. — Vol. 99 (1). — P. 38–41. DOI: 10.1007/s004390050307
15. Шилина Н.М., Сорокина Е.Ю., Иванушкина Т.А. и др. Изучение полиморфизма rs11801197 гена рецептора кальцитонина (CALCR) у женщин и детей Москвы с различным уровнем костной прочности // Вопр. питания. — 2017. — Т. 86, № 1. — С. 28–34.
16. Pennisi P., Signorelli S., Riccobene S. et al. Low bone density and abnormal bone turnover in patients with atherosclerosis of peripheral vessels // Osteoporos. Int. — 2004. — Vol.15. — P. 389–395. DOI: 10.1007/s00198-003-1550-9
17. Машейко И.В. Биохимические маркеры в оценке процессов ремоделирования костной ткани при остеопении и остеопорозе // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. — 2017. — № 2. — С. 149–153.
18. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Каплунова В.Ю. и др. Метаболический синдром: история развития, основные критерии диагностики // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — 2018. — № 14 (5). — С. 757–764. DOI: 10.20996/1819-6446-2018-14-5-757-764
19. Чернова Т.О., Дашчян К.А., Сазонова Н.И., Мылов Н.М. Рекомендации Международного общества клинической денситометрии и рекомендуемое применение в клинической и диагностической практике // Медицинская визуализация. — 2008. — № 6. — С. 84–93.

REFERENCES

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2020, available at: https://goldcopd.org/
2. Rothnie K.J., Connell O., Müllerová H. et al. Myocardial Infarction and Ischemic Stroke after Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Ann Am Thorac Soc, 2018, vol. 15 (8), pp. 935–946. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201710-815OC
3. Hopkins R.J., Duan F., Chiles C. et al. Expiratory Flow Rate among Heavy Smokers Increases Lung Cancer Risk. Results from the National Lung Screening Trial-American College of Radiology Imaging Network Cohort. Ann Am Thorac Soc, 2017, vol. 14 (3), pp. 392–402. DOI: 10.1513/AnnalsATS.201609-741OC
4. Montserrat-Capdevila J., Godoy P., Marsal J.R., Barbé F. et.al. Overview of the Impact of Depression and Anxiety in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Lung, 2017, vol. 195 (1), pp. 77–85. DOI: 10.1007/s00408-016-9966-0
5. Singh B., Parsaik A.K., Mielke M.M. et al. Chronic obstructive pulmonary disease and association with mild cognitive impairment: The Mayo Clinic Study of Aging. Mayo Clin Proc, 2013, vol. 88 (11), pp. 1222–1230. DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.08.012
6. Nikitin A.V., Vasil’eva L.V., Evstratova E.F., Nikitin V.A. Prognostic value of bone density characteristics in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Klin. med., 2017, vol. 95 (12), pp. 1094–1097 DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-12-1094-1097
7. Baranova I.A., Suleymanova A.K. Osteoporosis and low-energy fractures in pulmonary patients: focus on chronic obstructive pulmonary disease. Effektivnaya farmakoterapiya, 2020, vol. 16, no. 19, pp. 52–57 (in Russ.). DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-19-52-57
8. Yan L., Hu R., Tu S., Cheng W.J. et al. Meta-analysis of association between IL-6 -634C/G polymorphism and osteoporosis. Genet Mol Res, 2015, vol. 14 (4), pp. 19225–19232. DOI: 10.4238/2015
9. Vasil’eva L.V., Evstratova E.F., Nikitin V.A., Latysheva M.N. Pathogenetic mechanisms of treatment of pain in the lumbar region caused by osteoporosis of mixed genesis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Farmateka, 2019, no. 26 (5), pp. 92–96 (in Russ.).
10. Zhila I.E., Bogdanova E.O., Zhila O.V., Shaporova N.L., Dudina O.V., Batagov S.Ya. Features of the course of osteoporosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pul’monologiya, 2016, no. 26 (1), pp. 46–51 (in Russ.).
11. Tsai D.J., Fang W.H., Wu L.W., Tai M.C.et al. The Polymorphism at PLCB4 Promoter (rs6086746) Changes the Binding Affinity of RUNX2 and Affects Osteoporosis Susceptibility: An Analysis of Bioinformatics-Based Case-Control Study and Functional Validation. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, vol. 12, p. 730686. DOI: 10.3389/fendo.2021.730686 PMID: 34899595; PMCID: PMC8657146.
12. Zhu D.L., Chen X.F., Hu W.X. et al. Multiple Functional Variants at 13q14 Risk Locus for Osteoporosis Regulate RANKL Expression Through Long-Range Super-Enhancer. J Bone Miner Res, 2018, vol. 33 (7), pp. 1335–1346. DOI: 10.1002/jbmr.3419 Epub 2018 May 17. PMID: 29528523.
13. Li M., Yao S., Duan Y.Y., Zhang Y.J. et al. Transcription Factor Enrichment Analysis in Enhancers Identifies EZH2 as a Susceptibility Gene for Osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab, 2020, vol. 105 (4), p. dgz270. DOI: 10.1210/clinem/dgz270 PMID: 31833556.
14. Nakamura M., Zhang Z.Q., Shan L. et al. Allelic variants of human calcitonin receptor in the Japanese population. Hum Genet, 1997, vol. 99 (1), pp. 38–41. DOI: 10.1007/s004390050307
15. Shilina N.M., Sorokina E.Yu., Ivanushkina T.A. et al. Study of the rs11801197 polymorphism of the calcitonin receptor gene (CALCR) in women and children of Moscow with different levels of bone strength. Vopr. pitaniya, 2017, vol. 86, no. 1, pp. 28–34 (in Russ.).
16. Pennisi P., Signorelli S., Riccobene S. et al. Low bone density and abnormal bone turnover in patients with atherosclerosis of peripheral vessels. Osteoporos. Int, 2004, vol. 15, pp. 389–395. DOI: 10.1007/s00198-003-1550-9
17. Masheyko I.V. Biochemical markers in assessing the processes of bone tissue remodeling in osteopenia and osteoporosis. Zhurnal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta, 2017, no. 2, pp. 149–153 (in Russ.).
18. Belenkov Yu.N., Privalova E.V., Kaplunova V.Yu. et al. Metabolic syndrome: history of development, main diagnostic criteria. Ratsional’naya farmakoterapiya v kardiologii, 2018, no. 14 (5), pp. 757–764 (in Russ.). DOI: 10.20996/1819-6446-2018-14-5-757-764
19. Chernova T.O., Dashchyan K.A., Sazonova N.I., Mylov N.M. Recommendations of the International Society for Clinical Densitometry and Recommended Use in Clinical and Diagnostic Practice. Meditsinskaya vizualizatsiya, 2008, no. 6, pp. 84–93 (in Russ.).