Клиническое значение определения уровня аммония в диагностике печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени
УДК 616.36-005.3
Д.Д. МУХАМЕТОВА1, Е.С. БОДРЯГИНА1, А.В. ГОРН1, А.Д. ХУСАИНОВА1, Д.И. АБДУЛГАНИЕВА1, 2, А.Х. ОДИНЦОВА2, Л.Р. САДЫКОВА2, Н.А. ЧЕРЕМИНА2
1Казанский государственный медицинский университет, г. Казань
2Республиканская клиническая больница, г. Казань
Контактная информация:
Мухаметова Диляра Дамировна — к.м.н., ассистент кафедры госпитальной терапии
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7 (843) 237-32-61, e-mail: dilyara.muhametova@kazangmu.ru
В статье представлены результаты обследования 35 пациентов с заболеваниями печени различной этиологии, госпитализированных в отделение гастроэнтерологии Республиканской клинической больницы г. Казани. По нозологиям пациенты были распределены следующим образом: цирроз печени — 28 (80%), острый гепатит — 5 (14,3%), после трансплантации печени — 2 (5,7%). Пациентам проводилось полное клиническое обследование, дополнительно для оценки стадии печеночной энцефалопатии применялись психометрические тесты. Всем пациентам проводилось определение уровня аммония капиллярной крови при помощи экспресс-анализатора PocketChem BA PA-4140. Тест связи чисел выявил энцефалопатию у 97,1% пациентов с заболеваниями печени, при этом скрытая печеночная энцефалопатия наблюдалась у 47%. Согласно критериям West-Haven, печеночная энцефалопатия была выявлена у 80%. Гипераммониемия была определена у 80% пациентов с заболеваниями печени вне зависимости от нозологии. Прослеживалась некоторая взаимосвязь между уровнем аммония и степенью печеночной энцефалопатии.
Ключевые слова: цирроз печени, печеночная энцефалопатия, гипераммониемия, гепатиты.
D.D. MUKHAMETOVA1, Е.S. BODRYAGINA1, А.V. GORN1, А.D. KHUSAINOVA1, D.I. ABDULGANIEVA1, 2, A.KH. ODINTSOVA2, L.R. SADYKOVA2, N.A. CHEREMINA2
1Kazan State Medical University, Kazan
2Republic Clinical Hospital, Kazan
Clinical significance of blood ammonium level for diagnosis of hepatic encephalopathy in patients with liver diseases
Contact details:
Mukhametova D.D. — PhD (medicine), Assistant Lecturer of the Department of Hospital Therapy
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 237-32-61, e-mail: dilyara.muhametova@kazangmu.ru
The paper presents the results of a survey of 35 patients with liver diseases of various etiologies hospitalized in Gastroenterology Department of Republic Clinical Hospital in Kazan. The patients were distributed according to etiology: liver cirrhosis — 28 (80%), acute hepatitis — 5 (14.3%), after liver transplantation — 2 (5.7%). The patients underwent a complete clinical examination, and psychometric tests were additionally used to assess the stage of hepatic encephalopathy. Blood ammonium level was determined in all patients using the PocketChem BA PA-4140 blood ammonia meter. Connect-the-Numbers Test revealed encephalopathy in 97.1% of patients with liver diseases, while latent hepatic encephalopathy was observed in 47% cases. According to the West-Haven criteria, hepatic encephalopathy was diagnosed in 80% patients. Hyperammonemia was determined in 80% of patients with liver diseases. There was some relationship between the ammonium level and the stage of hepatic encephalopathy.
Key words: liver cirrhosis, hepatic encephalopathy, hyperammonemia, hepatitis.
По данным ВОЗ, на долю смертности от цирроза печени приходится до 1,8% случаев в европейских странах, что составляет 170 тыс. человек в год [1]. Европейская ассоциация по изучению печени говорит о том, что наиболее частыми причинами цирроза печени, требующего трансплантации, являются хронические вирусные гепатиты и алкогольное поражение печени [2].
Основными причинами смерти пациентов с циррозом печени являются различные осложнения, среди которых значимую долю составляет печеночная энцефалопатия. Развитие печеночной энцефалопатии связано с тяжестью сопутствующей печеночной недостаточности и наличием портосистемного шунта. Согласно последним клиническим рекомендациям, выделены явная печеночная энцефалопатия (2–4 стадии по критериям West — Haven) и скрытая печеночная энцефалопатия. Она в свою очередь подразделяется на минимальную печеночную энцефалопатию, которая характеризуется отсутствием неврологической симптоматики и выявляется с помощью психометрических тестов, и энцефалопатию 1 степени. У пациентов с циррозом печени явная печеночная энцефалопатия является индикатором декомпенсации заболевания. Распространенность явной печеночной энцефалопатии на момент постановки диагноза цирроза печени в целом составляет 10–14%, среди пациентов с декомпенсированным циррозом печени она встречается у 16–21% и в группе пациентов с трансъюгулярным внутрипеченочным портосистемным шунтом (TIPS) может выявляться у 10–50% пациентов [1]. В целом, по данным литературы, известно, что явная печеночная энцефалопатия определяется у 30–40% пациентов с циррозом печени на том или ином этапе лечения [1]. В свою очередь, минимальная печеночная энцефалопатия встречается от 20 до 80% пациентов с циррозом печени [1].
Печеночная энцефалопатия серьезно сказывается на качестве жизни пациентов и их близких. При отсутствии адекватной терапии основного заболевания печеночная энцефалопатия сопряжена со значительным риском рецидива и высокой смертностью. Обращает на себя внимание, что даже минимальная печеночная энцефалопатия ухудшает качество жизни пациента и является фактором риска развития тяжелой печеночной энцефалопатии [3].
Неврологические проявления печеночной энцефалопатии неспецифичны, так как аналогичная симптоматика может проявляться и при других патологиях, таких как нарушения функции почек, гипонатриемия, сахарный диабет, сепсис и дефицит тиамина (энцефалопатия Вернике), внутричерепные кровотечения (хронические субдуральные гематомы и паренхиматозные кровотечения) [3]. Исходя из выше сказанного, особое значение придается определению уровня аммония капиллярной крови как одному из лабораторных тестов, патогномоничных для печеночной этиологии имеющейся у пациента энцефалопатии.
У подавляющего количества пациентов с печеночной энцефалопатией определяется повышенный уровень аммония крови. Однако его нормальный уровень не исключает наличие печеночной энцефалопатии, поскольку аммиак и его метаболиты могут в большом количестве поступать из крови в ткани и органы [4].
Также следует отметить, что определение стадии печеночной энцефалопатии входит в оценку тяжести цирроза и прогноза по классификации Чайлд — Пью. Необходимо помнить, что выживаемость пациентов после выявления явной печеночной энцефалопатии в течение 1 года составляет 42%, а в течение 3 лет — всего 23% [5].
Цель исследования — оценить наличие и степень тяжести печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени различной этиологии, а также выявить взаимосвязь между печеночной энцефалопатией и уровнем аммония у этих пациентов.
Материал и методы
Проспективно в исследование было включено 35 пациентов с заболеваниями печени, госпитализированных в отделение гастроэнтерологии Республиканской клинической больницы МЗ РТ. Среди всех пациентов цирроз печени был диагностирован у 28 (80%), острый гепатит был выявлен у 5 (14,3%) пациентов, а также наблюдались двое (5,7%) пациентов после трансплантации печени. Распределение по полу выявило преобладание женщин — 27 (77,15%), тогда как мужчин было 8 (22,85%). Средний возраст пациентов составил 53 [38,5; 64,5] года.
Проводилась оценка наличия печеночной энцефалопатии с использованием теста связи чисел (рис. 1). С помощью этого теста оценивается способность к совершению когнитивных движений. На чистом листе бумаги вразброс написаны цифры от 1 до 25, которые предлагают больному соединить последовательно. По времени, которое пациент затрачивает на выполнение задания, можно судить о стадии печеночной энцефалопатии.
Рисунок 1. Тест связи чисел и интерпретация результатов [6]
Figure 1. Connect-the-Numbers test and interpretation of results [6]
Стадии печеночной энцефалопатии определялись согласно критериям West — Haven (табл. 1).
Таблица 1. Критерии West — Haven
Table 1. West — Haven criteria
Стадия | Состояние сознания | Интеллектуальный статус, поведение | Неврологический статус |
Минимальная (латентная) | Не изменено | Не изменены | Изменения выявляются при проведении психометрических тестов |
Стадия 1 (легкая) | Сонливость, нарушение ритма сна | Снижение, внимания, трудность концентрации, забывчивость | Мелкоразмашистый тремор, изменение почерка |
Стадия 2 (средняя) | Летаргия или апатия | Дезориентация, неадекватное поведение | Астериксис, атаксия |
Стадия 3 (тяжелая) | Сомноленция, дезориентация | Дезориентация, агрессия, глубокая амнезия | Астериксис, повышение рефлексов, спастичность |
Стадия 4 (Кома) | Отсутствие сознания и реакции на боль | Отсутствует | Арефлексия, потеря тонуса |
В изучаемой группе пациентов наиболее распространенными клиническими проявлениями были общая слабость, апатия, нарушение сна, сонливость, раздражительность, изменения почерка.
Уровень аммония капиллярной крови определялся с помощью портативного экспресс анализатора количественного определения аммония PocketChem BA PA-4140, который был зарегистрирован в России в 2018 г. Метод определения — фотометрический, основанный на микродиффузии. Время определения концентрации аммиака составляет около 200 сек. Для определения забирается капиллярная кровь из пальца, используются только свежие образцы крови. Нормальный уровень аммония — до 60 мкмоль/л, легкая степень гипераммониемии — до 100 мкмоль/л, средняя — до 200 мкмоль/л, тяжелая — более 200 мкмоль/л [6]. Забор капиллярной крови у пациентов проводился строго натощак в утренние часы у постели больного.
Результаты
По результатам теста связывания чисел печеночная энцефалопатия была выявлена у 34 (97,1%) пациентов с заболеваниями печени, из них 5 (14,71%) — с острыми гепатитами, 27 (79,41%) — с циррозами печени, 2 (5,88%) пациента после трансплантации печени. Следует отметить, что у 1 (2,9%) пациента с циррозом печени класса А по Чайлд — Пью с минимальной активностью печеночная энцефалопатия выявлена не была. Минимальная печеночная энцефалопатия была диагностирована у 6 (17,6%), I стадия — у 10 (29,4%), II стадия — у 6 (17,6%), III — у 5 (14,7%), IV — у 7 (20,7%) пациентов (рис. 2). Среднее время выполнения теста составило 97 сек.
Рисунок 2. Результаты теста связи чисел
Figure 2. Results of Connect-the-Numbers test
Также проводилась оценка печеночной энцефалопатии в группе пациентов с циррозами печени. Среди них минимальная печеночная энцефалопатия была диагностирована у 4 (14,29%), I стадия — у 7 (25%), II стадия — у 6 (21,43%), III — у 3 (10,71%), IV — у 7 (25%) пациентов (рис. 3). Анализ пациентов с другими нозологиями не проводился в связи с малой выборкой.
Рисунок 3. Результаты теста связи чисел по нозологиям
Figure 3. Results of Connect-the-Numbers test by nosology
Согласно критериям West — Haven, были получены следующие результаты: минимальная печеночная энцефалопатия была диагностирована у 15 (42,86%), I стадия — у 13 (37,14%), II стадия — у 5 (14,28%), III — у 1 (2,86%) (рис/ 4). В группе пациентов с циррозами печени минимальная печеночная энцефалопатия была диагностирована у 9 (32,14%), I стадия — у 13 (46,43%), II стадия — у 4 (14,29%), III — у 1 (3,57%) (рис. 5).
Рисунок 4. Распределение пациентов согласно критериям West — Haven
Figure 4. Distribution of patients by West — Haven criteria
Рисунок 5. Распределение пациентов согласно критериям West — Haven по нозологиям
Figure 5. Distribution of patients by West — Haven criteria by nosology
Гипераммониемия встречалась у большинства пациентов (80%). Легкая степень гипераммониемии выявлена у 19 (54,29%), из них 2 (10,53%) — с острым гепатитом, 16 (84,21%) — с циррозом печени и 1 (5,26%) пациент после трансплантации печени. Средняя степень гипераммониемии наблюдалась у 8 (22,86%) пациентов, из них 7 (87,5%) — с циррозом печени и 1 (12,5%) пациент после трансплантации печени. Тяжелая степень была выявлена у 1 (2,86%) пациента в дебюте аутоиммунного гепатита. Нормальные значения уровня аммония были выявлены у 7 (20%) пациентов, из них 2 (28,57%) — с диагнозом острый гепатит и 5 (71,43%) — с циррозом печени (рис. 6, 7).
Рисунок 6. Степени гипераммониемии у пациентов с заболеваниями печени
Figure 6. Degrees of hyperammonemia in patients with liver diseases
Рисунок 7. Уровень аммония крови в зависимости от нозологии
Figure 7. Level of ammonium in blood depending on nosology
Показалось интересным оценить уровень аммония в зависимости от стадии печеночной энцефалопатии. Из 18 пациентов с легкой гипераммониемией признаки печеночной энцефалопатии были у 17 (94,44%), из них минимальная — у 5 (29,41%), I стадия — у 4 (23,53%), III — у 4 (23,53%), IV стадия — у 4 (23,53%). Среди 8 пациентов со средней степенью гипераммониемии печеночная энцефалопатия была диагностирована у всех, из них I стадия выявлена у 1 (11,11%) пациента, II — у 5 (55,56%), III стадия — у 1 (11,11%), IV — у 2 (22,22%) пациентов. У единственного пациента с тяжелой гипераммониемией была выявлена I стадия печеночной энцефалопатии. Среди 7 пациентов с нормальным уровнем аммония крови минимальная энцефалопатия была выявлена у 1 (14,29%), I стадия — у 3 (42,85%) пациентов, II — у 2 (28,57%), IV — у 1 (14,29%) (рис. 8).
Рисунок 8. Уровень аммония крови в зависимости от стадии печеночной энцефалопатии
Figure 8. Level of ammonium in blood depending on the stage of liver encephalopathy
Обсуждение
Печеночная энцефалопатия является частым и серьезным осложнением заболеваний печени. Данное осложнение было выявлено у 97% наблюдаемых нами пациентов, что согласуется с литературными данными, указывающими на высокую (до 80%) распространенность печеночной энцефалопатии [1]. Своевременное выявление печеночной энцефалопатии является важной диагностической целью, которая влияет на прогноз течения заболевания. На сегодняшний день Российские клинические рекомендации предлагают использовать для оценки стадии печеночной энцефалопатии критерии West — Haven, с применением теста связи чисел. Европейская Ассоциация по изучению заболеваний печени предлагает также использовать и другие психометрические тесты, включающие исследование критической частоты слияния мельканий, продолжительное измерение времени реакции (CRT), тест ингибиторного контроля (ICT), тест Струпа, а также тест SCAN [3]. Минимальная печеночная энцефалопатия, диагностированная с помощью теста связи чисел, была выявлена у 18% пациентов, тогда как по критериям West — Haven минимальную энцефалопатию имели 43% пациентов. Таким образом, до четверти всех пациентов с печеночной энцефалопатией не имели клинических проявлений. Следует отметить, что, согласно литературным данным, тест связи чисел не обладает специфичностью и может быть изменен в следствие влияния различных факторов [7–9].
Исследование аммония крови может стать хорошим подспорьем для дифференциальной диагностики печеночной энцефалопатии, поскольку позволяет патогенетически объяснить наличие энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени, особенно в случае минимальной энцефалопатии.
В изучаемой группе пациентов повышенный уровень аммония был выявлен у 80%, среди которых чаще встречалась легкая степень гипераммониемии (54%). В группе пациентов со скрытой печеночной энцефалопатией в основном преобладала легкая гипераммониемия, тогда как у пациентов со второй стадией печеночной энцефалопатии чаще встречалась средняя степень гипераммониемии. Таким образом, прослеживается некоторая взаимосвязь между стадией печеночной энцефалопатией и уровнем аммония крови (рис. 9).
Рисунок 9. Корреляция между уровнем аммония крови и результатом теста связи чисел
Figure 9. Correlation between the level of ammonium in blood and the result of Connect-the-Numbers test
Литературные данные подтверждают высокую распространенность гипераммониемии у пациентов с заболеваниями печени, однако чувствительность и специфичность метода не изучались. Определение уровня аммония для оценки выраженности печеночной энцефалопатии у пациентов с заболевания печени требует дальнейшего изучения.
Мухаметова Д.Д.
https://orcid.org/0000-0003-2102-0142
Бодрягина Е.С.
https://orcid.org/0000-0002-9120-3588
Горн А.В.
https://orcid.org/0000-0003-0673-1448
Хусаинова А.Д.
https://orcid.org/0000-0002-0734-6886
Абдулганиева Д.И.
https://orcid.org/0000-0001-7069-2725
Одинцова А.Х.
https://orcid.org/0000-0003-1270-5457
Садыкова Л.Р.
https://orcid.org/0000-0002-7514-9577
Черемина Н.А.
https://orcid.org/0000-0002-5856-5050
Литература
- Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Жаркова М.С. и др. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению фиброза и цирроза печени и их осложнений // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2021. — № 31 (6). — С. 56–102.
- Paolo Angeli, Mauro Bernardi, CAndid Villanueva et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis // J Hepatol. — 2018. — Vol. 69 (2). — Р. 406–460.
- Хендрик Вильструп, Пьеро Амодио, Ясмохан Бахаж и др. Печеночная энцефалопатия при хронических заболеваниях печени: практические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени и Американской ассоциации по изучению болезней печени // J Hepatol. — 2014. — № 61 (3). — С. 642–659.
- Моисеева Е.О. Современные клинические и инструментальные методы диагностики печеночной энцефалопатии // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. — 2010. — № — С. 78–82.
- Максимова Е.В., Кляритская И.Л. Печеночная энцефалопатия, диагностика, дифференциальная диагностика и терапия при помощи орнитина // Consilium Medicum. — 2018. — № 20 (12). — С. 110–116.
- Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Алексеенко С.А. и др. Российский консенсус «Гипераммониемии у взрослых» (Версия 2021) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2021. — № 187 (3). — С. 97–118.
- Raúl Adrover, Malena Barrio, María Malca Albuquerque et al. Validation of the number connection test for identifying patients with minimal hepatic encephalopathy // Acta Gastroenterol Latinoam. — 2012 Jun. — Vol. 42 (2). — Р. 105–111.
- Zhong B., Chen M., Wang J. et al. The value of number connection test in the diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. — 2001 Jan. — № 40 (1). — Р. 13–15.
- Weissenborn K., Rückert N., Hecker H. et al. The number connection tests A and B: interindividual variability and use for the assessment of early hepatic encephalopathy // J Hepatol. — 1998. — Vol. 28 (4). — P. 646–653.
REFERENCES
- Ivashkin V.T., Maevskaya M.V., Zharkova M.S. et al. Clinical recommendations of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association for the diagnosis and treatment of fibrosis and cirrhosis of the liver and their complications. Rossiyskiy zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii, 2021, no. 31 (6), pp. 56–102 (in Russ.).
- Paolo Angeli, Mauro Bernardi, CAndid Villanueva et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol, 2018, vol. 69 (2), rr. 406–460.
- Khendrik Vil’strup, P’ero Amodio, Yasmokhan Bakhazh et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: guidelines from the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of the Liver. J Hepatol, 2014, no. 61 (3), pp. 642–659 (in Russ.).
- Moiseeva E.O. Modern clinical and instrumental methods for diagnosing hepatic encephalopathy. Vestnik Smolenskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii, 2010, no. 1, pp. 78–82 (in Russ.).
- Maksimova E.V., Klyaritskaya I.L. Hepatic encephalopathy, diagnosis, differential diagnosis and therapy with ornithine. Consilium Medicum, 2018, no. 20 (12), pp. 110–116 (in Russ.).
- Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Alekseenko S.A. et al. Russian Consensus «Hyperammonemia in Adults» (Version 2021). Eksperimental’naya i klinicheskaya gastroenterologiya, 2021, no. 187 (3), pp. 97–118 (in Russ.).
- Raúl Adrover, Malena Barrio, María Malca Albuquerque et al. Validation of the number connection test for identifying patients with minimal hepatic encephalopathy. Acta Gastroenterol Latinoam, 2012, Jun., vol. 42 (2), rr. 105–111.
- Zhong B., Chen M., Wang J. et al. The value of number connection test in the diagnosis of subclinical hepatic encephalopathy. Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2001, Jan, no. 40 (1), rr. 13–15.
- Weissenborn K., Rückert N., Hecker H. et al. The number connection tests A and B: interindividual variability and use for the assessment of early hepatic encephalopathy. J Hepatol, 1998, vol. 28 (4), pp. 646–653.